Trabectedin ever pharma

Trabectedin EVER Pharma musí být podáván pod dohledem lékaře, který má zkušenosti s používáním
chemoterapie. Jeho podávání má být omezeno na kvalifikované onkology nebo jiné lékaře
specializované na podávání cytotoxických přípravků.

Dávkování
Při léčběsarkomu měkkých tkání je doporučená dávka 1,5 mg/m2 plochy povrchu těla, podává se jako
intravenózní infuze po dobu 24 hodin s třítýdenním intervalem mezi cykly.

Trabectedin EVER Pharma se při léčbě ovariálního karcinomu podává každé tři týdny jako 3hodinová
infuze v dávce 1,1 mg/m2 bezprostředně po PLD v dávce 30 mg/m2. Pro minimalizaci rizika reakcí na
infuzi PLD se úvodní dávka podává rychlostí nejvýše 1 mg/min. Pokud nebude pozorována žádná
reakce na infuzi, následné infuze PLD mohou být podávány po dobu 1 hodiny (jako jednohodinové

infuze) (viz také souhrn údajů o přípravku PLD [SmPC], kde jsou specifické pokyny ohledně
podávání).

Všem pacientům musí být 30 minut před podáním PLD (v případě kombinované léčby) nebo
přípravku Trabectedin EVER Pharma (podávaného v monoterapii) podány kortikosteroidy, např.
20 mg dexamethasonu intravenózně, nejen jako antiemetická profylaxe, ale zdá se, že jeho podání má
i hepatoprotektivní účinky. Další antiemetika lze podávat podle potřeby.

Pro povolení léčby přípravkem Trabectedin EVER Pharma se vyžadují následující kritéria:

- Absolutní počet neutrofilů (ANC)  1.500/mm- Počet trombocytů  100 000/mm- Bilirubin  horní mez normálu (ULN)
- Alkalická fosfatáza  2,5 x ULN (jestliže by zvýšení mohlo mít kostní původ, zvažte jaterní
izoenzymy 5-nukleotidázu nebo gamaglutamyltransferázu, GGT)
- Albumin  25 g/l
- Alaninaminotransferáza (ALT) a aspartátaminotransferáza (AST)  2,5 x ULN
- Clearance kreatininu  30 ml/min (monoterapie), sérový kreatinin ≤ 1,5 mg/dl
(≤ 132,6 μmol/l)
nebo clearance kreatininu ≥ 60 ml/min (kombinovaná terapie)
- Kreatinfosfokináza (CPK)  2,5 x ULN
- Hemoglobin  9 g/dl

Stejná, shora uvedená, kritéria musí být splněna před opakovanou léčbou. Jinak se musí léčba odložit
až o 3 týdny, dokud kritéria nebudou splněna.

Během prvních dvou cyklů léčby mají být každý týden prováděna monitorování hematologických
parametrů bilirubinu, alkalické fosfatázy, aminotransferáz a CPK, a stejná monitorování mají být
provedena alespoň jednou mezi léčbami v následujících cyklech.

Stejná dávka se má podávat ve všech cyklech, pokud nebudou pozorovány žádné toxicity stupně 3-4
a pacienti splní kritéria pro opakovanou léčbu.

Úpravy dávky během léčby

Před opakovanou léčbou musí pacient splnit výchozí kritéria uvedená výše. Jestliže dojde k jakékoliv z
následujících příhod kdykoliv mezi cykly, dávka se musí v následujících cyklech snížit o jednu úroveň
podle tabulky 1 níže:

- Neutropenie < 500/mm3 trvající po více než 5 dnů nebo spojená s horečkou či infekcí
- Trombocytopenie < 25 000 /mm- Zvýšený bilirubin > ULN a/nebo alkalická fosfatáza > 2,5 x ULN
- Zvýšení aminotransferáz (AST nebo ALT) > 2,5 x ULN (monoterapie) nebo > 5 x ULN
(kombinovaná terapie), které se neupraví do 21 dnů
- Jakékoliv nežádoucí účinky stupně 3 nebo 4 (například nauzea, zvracení, únava)

Jakmile byla dávka kvůli toxicitě snížena, eskalace dávky se v následných cyklech nedoporučuje.
Jestliže se kterákoliv z těchto toxicit objeví znovu v následných cyklech u pacientů vykazujících
klinický prospěch, dávku lze dále snížit (viz níže). Z důvodu hematologické toxicity lze podávat
faktory stimulující kolonie podle místní standardní praxe.







Tabulka 1: Tabulka pro úpravu dávky trabektedinu (jako monoterapie při léčbě sarkomu
měkkých tkání (STS) nebo v kombinaci s PLD při léčbě ovariálního karcinomu)


Sarkom měkkých tkání Ovariální karcinom
trabektedin trabektedin PLD
Úvodní dávka 1,5 mg/m2 1,1 mg/m2 30 mg/mPrvní snížení 1,2 mg/m2 0,9 mg/m2 25 mg/mDruhé snížení 1 mg/m2 0,75 mg/m2 20 mg/m
Podrobnější údaje o úpravách dávek PLD najdete v souhrnu údajů o přípravku (SmPC) PLD.

V případě, že je nezbytné další snížení dávky, je nutné zvážit přerušení léčby.

Délka léčby
V klinických hodnoceních neexistovala žádné předem daná omezení pro počet podaných cyklů. Léčba
pokračovala, pokud byla pozorována klinická prospěšnost. Trabektedin byl podáván 6 nebo více cyklů
u 29,5 % pacientů jako monoterapie a u 52 % pacientů v rámci kombinované léčby v příslušných
dávkách. Režim monoterapie byl podáván až 38 cyklů a režim kombinované léčby až 21 cyklů. U
pacientů léčených více cykly nebyly pozorovány žádné kumulativní toxicity.

Pediatrická populace
Trabectedin EVER Pharma nepodávejte dětem do 18 let se sarkomy pediatrického typu z důvodu
možné nedostatečné účinnosti (výsledky studie těchto sarkomů viz bod 5.1).

Starší pacienti

U starších osob nebyly provedeny žádné specifické studie. Celkem 20 % z 1164 pacientů v analýze
integrované bezpečnosti klinických hodnocení s monoterapií bylo starších 65 let. Z 333 pacientek
s ovariálním karcinomem, kterým byl podáván trabektedin v kombinaci s PLD, bylo 24 % ve věku
65 let nebo starších a 6 % bylo starších 75 let. V bezpečnostním profilu této populace pacientů nebyly
pozorovány žádné relevantní rozdíly. Zdá se, že plazmatická clearance trabektedinu a jeho distribuční
objem nejsou ovlivněny věkem. Proto se úpravy dávky založené výlučně na věkových kritériích
rutinně nedoporučují.

Porucha funkce jater

U pacientů s poruchou funkce jater může být nezbytné postupovat se zvláštní opatrností a dávku
upravovat, protože je zvýšená systémová expozice trabektedinu a může vzrůst i riziko hepatotoxicity.
Pacienti s počátečním zvýšeným bilirubinem v séru nesmí být přípravkem Trabectedin EVER Pharma
léčeni. Během léčby přípravkem Trabectedin EVER Pharma je nutno monitorovat testy jaterních
funkcí, protože může být nutná úprava dávky (viz tabulka 1 a bod 4.4).

Porucha funkce ledvin

Studie u pacientů s renální insuficiencí (clearance kreatininu < 30 ml/min pro monoterapii
a < 60 ml/min pro kombinovaný režim) nebyly prováděny, a proto se u této populace pacientů
Trabectedin EVER Pharma nesmí používat (viz bod 4.4). S ohledem na farmakokinetickou
charakteristiku trabektedinu (viz bod 5.2) nejsou u pacientů s lehkou či středně těžkou poruchou
funkce ledvin žádné důvody k úpravě dávky.

Způsob podání
Důrazně se doporučuje intravenózní podávání centrálním žilním katétrem (viz body 4.4 a 6.6).
Návod k rekonstituci a ředění tohoto léčivého přípravku před jeho podáním je uveden v bodě 6.6.