Tenofovir disoproxil accordpharma

Tenofovir-disoproxil je ve vodě rozpustný ester proléčiva, který se in vivo rychle konvertuje na
tenofovir a formaldehyd.
Tenofovir se nitrobuněčně konvertuje na tenofovir-monofosfát a na aktivní látku tenofovir-difosfát.

Absorpce
Po perorálním podání tenofovir-disoproxilu pacientům infikovaným HIV se tenofovir-disoproxil
rychle absorbuje a konvertuje na tenofovir. Po podání vícenásobných dávek tenofovir-disoproxilu s
Začátek studie 48.týden 192. týden
TDF PLB TDF-TDF PLB-TDF TDF-TDF PLB-TDF
Průměrné Z-skóre BMD
bederní páteře
(SD) a
0,(1,044)
-0,(1,200)
-0,(1,056)
-0,(1,213)
-0,(1,032)
-0,(1,344)
Změna oproti
průměrnému Z-skóre
BMD bederní páteře a
(SD) na začátku
studiea

Neuplatň
uje se

Neuplatňu
je se
-0,(0,464)
0,(0,409)
-0,(0,661)
0,(0,812)
Průměrné Z-skóre BMD
celého těla (SD)a
-0,(1,113)
−0,(1,468)
-0,(0,978)
0,(1,360)
-0,(1,082)
-0,(1,418)
Změna oproti
průměrnému Z-skóre
BMD celého těla (SD)a
na začátku studiea

Neuplatň
uje se

Neuplatňu
je se
−0,(0,514)
0,(0,516)
-0,(1,020)
0,(0,934)
Kumulativní
incidence ≥ 4%
snížení BMD
bederní páteře
oproti výchozí
hodnotěb
Neuplatň
uje se
Neuplatňu
je se
18,3%

6,9%

18,3% 6,9%
Kumulativní
incidence ≥ 4%
snížení BMD
celého těla oproti
výchozí hodnotěa
Neuplatň
uje se
Neuplatňu
je se
6.7%

0% 6,7% 0%
Průměrný nárůst BMD
bederní páteře v
%
Neuplatň
uje se
Neuplatňu
je se
3,9% 7,6% 19,2% 26,1%
Průměrný nárůst BMD
celého těla v % Neuplatňuje se Neuplatňuje se 4,6% 8,7% 23,7% 27.7%
40
jídlem pacientům infikovaným HIV byly průměrné (koeficient odchylky v %) výsledné hodnoty
Cmax, AUC a Cmin tenofoviru 326 (36,6 %) ng/ml, 3 324 (41,2 %) ng·h/ml, resp. 64,4 (39,4 %)
ng/ml. Maximální koncentrace tenofoviru jsou pozorovány v séru během jedné hodiny po podání
nalačno a během dvou hodin, je-li užit spolu s jídlem. Perorální biologická dostupnost tenofoviru z
tenofovir-disoproxilu u pacientů nalačno byla přibližně 25%. Podávání tenofovir-disoproxilu spolu s
velmi tučným jídlem zvýšilo perorální biologickou dostupnost, kdy AUC tenofoviru vzrostlo o
přibližně 40 % a Cmax přibližně o 14 %. Po první dávce tenofovir-disoproxilu pacientům po jídle se
střední Cmax v séru pohybovala v rozmezí od 213 do 375 ng/ml. Nicméně podávání tenofovir-
disoproxilu spolu s lehkým jídlem nemělo významný účinek na farmakokinetiku tenofoviru.

Distribuce
Distribuční objem tenofoviru v ustáleném stavu po intravenózním podání se odhaduje na přibližně
800 ml/kg. Po perorálním podání tenofovir-disoproxilu je tenofovir distribuován do většiny tkání;
nejvyšší koncentrace se vyskytují v ledvinách, játrech a obsahu střev (preklinické studie). Vazba
tenofoviru na plazmatické nebo sérové proteiny byla in vitro menší než 0,7, resp. 7,2% v celém
rozmezí koncentrace tenofoviru od 0,01 do 25 μg/ml.

Biotransformace
Studie in vitro prokázaly, že ani tenofovir-disoproxil, ani tenofovir nejsou substráty pro enzymy
CYP450. Navíc při znatelně vyšších koncentracích (přibližně 300násobných), než byly ty, které
byly pozorovány in vivo, tenofovir in vitro neinhiboval metabolismus léku zprostředkovaný
jakýmikoliv hlavními lidskými CYP450 izoformami, účastnícími se biotransformace léku (CYP3A4,
CYP2D6, CYP2C9, CYP2E1 nebo CYP1A1/2). Tenofovir-disoproxil v koncentraci 100 μmol/l neměl
žádný účinek na jakékoli izoformy CYP450, s výjimkou CYP1A1/2, kde byla pozorovaná malá (6%),
ale statisticky významná redukce metabolismu substrátu CYP1A1/2. Podle těchto údajů není
pravděpodobné, že by se objevily klinicky významné interakce tenofovir- disoproxilu a léčivých
přípravků metabolizovaných CYP450.

Eliminace
Tenofovir je primárně eliminován ledvinami jak filtrací, tak také aktivním tubulárním transportním
systémem. Po intravenózním podání se močí eliminuje přibližně 70-80 % dávky v nezměněném
stavu. Celková clearance byla odhadnuta přibližně na 230 ml/h/kg (přibližně 300 ml/min). Renální
clearance byla odhadnuta přibližně na 160 ml/h/kg (přibližně 210 ml/min), což překračuje míru
glomerulární filtrace. To naznačuje, že aktivní tubulární sekrece je důležitou součástí eliminace
tenofoviru. Po perorálním podání je terminální poločas tenofoviru přibližně 12 až 18 hodin.

Studie odhalily dráhu aktivní tubulární sekrece tenofoviru, kdy přítok do buňky proximálního tubulu
zajišťují lidské organické aniontové transportéry (hOAT) 1 a 3 a odtok do moči zajišťuje
multirezistentní protein 4 (Multidrug Resistant Protein 4, MRP 4).

Linearita/nelinearita
V rozmezí dávky od 75 do 600 mg byla farmakokinetika tenofoviru nezávislá na dávce tenofovir-
disoproxilu a nebyla ovlivněna ani opakovaným podáním při jakékoliv velikosti dávky.

Věk
Farmakokinetické studie nebyly prováděny u starších lidí (ve věku nad 65 let). Pohlaví
Omezené údaje o farmakokinetice tenofoviru u žen neindikují žádný větší vliv pohlaví. Etnikum
Farmakokinetika nebyla specificky studována u různých etnických skupin. Pediatrická populace
HIV-1: Farmakokinetika tenofoviru v ustáleném stavu byla vyhodnocena u 8 dospívajících pacientů
(ve věku 12 až < 18 let) infikovaných HIV-1 s tělesnou hmotností ≥ 35 kg. Průměrné hodnoty (±
SD) Cmax a AUCtau jsou 0,38 ± 0,13 μg/ml a 3,39 ± 1,22 μg·h/ml. Expozice tenofoviru u
dospívajících pacientů užívajících denně perorální dávku tenofovir-disoproxilu 245 mg byla
podobná expozicím u dospělých užívajících dávky tenofovir-disoproxilu 245 mg jednou denně.

Chronická hepatitida B: Expozice tenofoviru v ustáleném stavu u dospívajících pacientů (ve věku
41
12 až < 18 let) infikovaných HBV užívajících denně perorální dávku tenofovir-disoproxilu 245 mg
byla podobná expozicím u dospělých užívajících dávky tenofovir-disoproxilu 245 mg jednou denně.

Expozice tenofoviru u pediatrických pacientů ve věku 2 roky až <12 let infikovaných HBV a
léčených perorálně tenofovir-disoproxilem v denní dávce 6,5 mg/kg tělesné hmotnosti (v tabletách
nebo granulích) až do maximální dávky 245 mg byla podobná expozicím dosaženým u pediatrických
pacientů ve věku 2 roky až <12 let infikovaných HIV-1 léčených tenofovir-disoproxilem v dávce
6,5 mg/kg jednou denně až do maximální dávky tenofovir-disoproxilu 245 mg.

Farmakokinetické studie s tabletami tenofovir-disoproxilu 245 mg nebyly prováděny u dětí mladších
12 let nebo u dětí s poruchami funkce ledvin.

Poruchy funkce ledvin
Farmakokinetické parametry tenofoviru byly stanoveny po podání jednorázové dávky tenofovir-
disoproxilu 245 mg 40 dospělým pacientům neinfikovaným HIV ani HBV s různým stupněm
poruch funkce ledvin definovaných podle výchozí clearance kreatininu (CrCl), (normální funkce
ledvin je při CrCl > 80 ml/min; lehká porucha funkce je při CrCl = 50-79 ml/min; středně těžká při
CrCl = 30-49 ml/min a těžká při CrCl = 10-29 ml/min). V porovnání s pacienty s normální funkcí
ledvin je střední hodnota (koeficient odchylky v %) expozice tenofoviru zvýšená z 2 185 (12 %)
ng·h/ml u jedinců s CrCl > 80 ml/min na 3 064 (30 %) ng·h/ml, 6 009 (42 %) ng·h/ml, resp. 15 (45 %) ng·h/ml u pacientů s lehkou, středně těžkou a těžkou poruchou funkce ledvin. Doporučená
dávkování u pacientů s poruchou funkce ledvin, s prodlouženým intervalem mezi dávkami, má vést
k vyšší vrcholové koncentraci plazmy a nižší hodnoty Cmin u pacientů s poruchou funkce ledvin
ve srovnání s pacienty s normální funkcí ledvin. Klinické důsledky tohoto jevu nejsou známy.

U hemodialyzovaných pacientů v terminálním stádiu onemocnění ledvin (end-stage renal disease,
ESRD), (CrCl < 10 ml/min) podstatně stoupla koncentrace tenofoviru mezi dialýzami, kdy po hodinách dosáhla střední hodnoty Cmax 1 032 ng/ml a střední hodnoty AUC0-48h 42 857 ng·h/ml.

Doporučuje se, aby se interval mezi dávkami tenofovir-disoproxilu 245 mg modifikoval u dospělých
pacientů s clearance kreatininu < 50 ml/min nebo u dialyzovaných pacientů s ESRD (viz bod 4.2).

Farmakokinetika tenofoviru nebyla studována u nehemodialyzovaných pacientů s clearance
kreatininu < 10 ml/min a u pacientů s ESRD s peritoneální dialýzou nebo s jinými formami dialýzy.
Farmakokinetika tenofoviru u pediatrických pacientů s poruchou funkce ledvin nebyla studována.
Nejsou dostupné žádné údaje, na jejichž základě by bylo možné doporučit dávkování (viz body 4.a 4.4).

Poruchy funkce jater
Dospělým pacientům neinfikovaným HIV ani HBV s různým stupněm poruchy funkce jater
hodnocené podle Child-Pugh-Turcottovy (CPT) klasifikace byla podána jednorázová dávka 245 mg
tenofovir-disoproxilu. Farmakokinetika tenofoviru nebyla u jedinců s poruchou funkce jater
podstatněji změněna, což nasvědčuje tomu, že u těchto jedinců není nutná úprava dávkování.
Průměrné (koeficient odchylky v %) hodnoty Cmax a AUC0-∞ tenofoviru u zdravých jedinců byly
223 (34,8 %) ng/ml, resp. 2 050 (50,8 %) ng·h/ml v porovnání s 289 (46,0 %) ng/ml a 2 310 (43,5%)
ng·h/ml u jedinců se středně těžkou poruchou funkce jater a 305 (24,8 %) ng/ml a 2 740 (44,0%)
ng·h/ml u jedinců s těžkou poruchou funkce jater.

Nitrobuněčná farmakokinetika
Bylo zjištěno, že poločas tenofovir-difosfátu v lidských neproliferujících periferních krevních
mononukleárech (PBMC) je přibližně 50 hodin, zatímco poločas v buňkách PBMC stimulovaných
fytohemaglutininem je přibližně 10 hodin.