1
Sp. zn. sukls
SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

Tenofovir disoproxil Accordpharma 245 mg potahované tablety

2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Jedna potahovaná tableta obsahuje tenofovirum disoproxilum 245 mg (jako tenofoviri disoproxilium
fumaras).

Pomocná látka se známým účinkem: jedna tableta obsahuje 159,196 mg monohydrát laktosy.

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3. LÉKOVÁ FORMA

Potahovaná tableta.

Bílé potahované tablety tvaru mandle, o rozměrech 16,9 mm dlouhé a 10,4 mm široké, s vyraženým
„H“ na jedné straně a „123“ na straně druhé.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikace

HIV-1 infekce

Přípravek Tenofovir disoproxil Accordpharma je indikován v kombinaci s dalšími antiretrovirovými
léčivými přípravky k léčbě dospělých infikovaných HIV-1.

U dospělých je důkaz přínosu přípravku Tenofovir disoproxil Accordpharma u infekce HIV-1 založen na
výsledcích jedné studie s dosud neléčenými pacienty, včetně pacientů s velkou virovou náloží (> 000 kopií/ml) a studiích, kdy byl přípravek Tenofovir disoproxil Accordpharma přidáván k stabilní
původní terapii (především trojkombinaci) u pacientů již léčených antiretrovirotiky, u kterých došlo k
časnému virologickému selhání (< 10 000 kopií/ml, s většinou pacientů, kteří měli < 5 000 kopií/ml).

Tenofovir disoproxil Accordpharma je také indikován k léčbě dospívajících infikovaných HIV-1 s
rezistencí k NRTI nebo toxicitami, které zabraňují použití látek první volby, ve věku 12 až <18 let.

Rozhodnutí o použití přípravku Tenofovir disoproxil Accordpharma u k léčbě pacientů s HIV-1 infekcí
již léčených antiretrovirotiky je nutné založit na testování individuální virové rezistence a/nebo
anamnéze léčby jednotlivých pacientů.

Hepatitida B

Tenofovir disoproxil Accordpharma je indikován k léčbě chronické hepatitidy B u dospělých:
• s kompenzovaným onemocněním jater, s prokázanou aktivní virovou replikací, trvale zvýšenými
hladinami sérové - alaninaminotransferázy (ALT) a s histologicky prokázaným aktivním zánětem
a/nebo fibrózou (viz bod 5.1).
• s prokázanou přítomností viru hepatitidy B rezistentního na lamivudin (viz body 4.8 a 5.1).
• s dekompenzovaným onemocněním jater (viz body 4.4, 4.8 a 5.1).

2
Tenofovir disoproxil Accordpharma jsou indikovány k léčbě chronické hepatitidy B u dospívajících ve
věku 12 až <18 let:

• s kompenzovaným onemocněním jater a prokázaným aktivním onemocněním imunitního systému,
tj. aktivní virovou replikací a trvale zvýšenými sérovými hladinami ALT nebo s histologickým
průkazem středně těžkého až těžkého zánětu a/nebo fibrózy. Co se týče rozhodnutí o zahájení léčby
u pediatrických pacientů, viz body 4.4, 4.8 a 5.1.
4.2 Dávkování a způsob podání

Terapii má zahájit lékař, který má zkušenosti s léčbou HIV infekce a/nebo s léčbou chronické hepatitidy
B.

Dávkování

HIV-1 a chronická hepatitida B
Dospělí a dospívající ve věku 12 až 18 let s tělesnou hmotnpostí ≥ 35 kg

Doporučená dávka Tenofovir disoproxil Accordpharma k léčbě HIV nebo k léčbě chronické hepatitidy B
je 245 mg (jedna tableta) jednou denně, užívaná perorálně spolu s jídlem.
K léčbě infekce HIV-1 a chronické hepatitidy B u dospělých a dospívajících pacientů, u kterých není
vhodné podávání pevné lékové formy, je dostupný tenofovir-disoproxil jako granule 33 mg/ml od jiných
držitelů rozhodnutí o registraci.

Rozhodnutí o léčbě musí u pediatrických pacientů (dospívajících) vycházet z pečlivého zvážení potřeb
jednotlivých pacientů s odkazem na současná doporučení týkající se pediatrické léčby včetně hodnoty
histologických údajů ve výchozím stavu. Přínos dlouhodobé virologické suprese při pokračující léčbě
je nutno zvážit oproti riziku dlouhodobé léčby, včetně vzniku mutací viru hepatitidy B a nejistot
týkajících se dlouhodobého dopadu kostní a renální toxicity (viz bod 4.4).

Před léčbou pediatrických pacientů s kompenzovaným onemocněním jater má být hladina ALT v séru
trvale zvýšená v důsledku HBeAg pozitivní chronické hepatitidy B po dobu alespoň 6 měsíců; a u
pacientů s HBeAg negativním onemocněním po dobu alespoň 12 měsíců.

Trvání léčby dospělých a dospívajících pacientů s chronickou hepatitidou B

Optimální trvání léčby není známé. O přerušení léčby se může uvažovat v následujících případech:

U HBeAg pozitivních pacientů bez cirhózy se má v léčbě pokračovat po dobu nejméně 12 měsíců po
potvrzení sérokonverze HBe (ztráta HBeAg a HBV DNA s detekcí protilátek proti HBe) ve dvou po sobě
odebraných vzorcích séra s odstupem alespoň 3-6 měsíců), nebo do sérokonverze HBs, nebo do ztráty
účinnosti (viz bod 4.4). Po přerušení léčby se mají sledovat sérové hladiny ALT a HBV DNA, aby se
zjistila jakákoliv pozdější virologický relaps.

U HBeAg negativních pacientů bez cirhózy se má v léčbě pokračovat alespoň do sérokonverze HBs, nebo
do evidentní ztráty účinnosti. Ukončení léčby lze rovněž zvážit po dosažení stabilní virologické suprese
(tj. po době alespoň 3 let) za předpokladu, že se po přerušení léčby pravidelně kontrolují sérové hladiny
ALT a HBV DNA, aby se zjistil jakýkoliv pozdější virologický relaps. V případě prodloužené léčby po
dobu více než 2 let se doporučuje pravidelné přehodnocování, aby se potvrdilo, že pokračování ve zvolené
léčbě je pro pacienta ještě vhodné.

U dospělých pacientů s dekompenzovaným onemocněním jater nebo s cirhózou se ukončení léčby
nedoporučuje.

Pediatrická populace

3
Tenofovirdisoproxil je rovněž dostupný ve formě granulí k léčbě infekce HIV-1 a chronické hepatitidy B
u pediatrických pacientů ve věku 2 až < 12 let, a jako tablety se slabší silou k léčbě infekce HIV-1 a
chronické hepatitidy B u pediatrických pacientů ve věku 6 < 12 let (viz bod 5.1). Další informace naleznete
v souhrnu údajů o přípravku pro tenofovir-disoproxil 33 mg/g granule, 123mg, 163mg a 204mg potahované
tablety dostupných od jiných držitelů rozhodnutí o registraci.

Bezpečnost a účinnost tenofovir-disoproxilu u dětí infikovaných HIV-1 nebo u dětí s chronickou
hepatitidou B mladších než 2 roky nebyly dosud stanoveny. Nejsou k dispozici žádné údaje.

Vynechaná dávka

Jestliže pacient vynechá dávku přípravku Tenofovir disoproxil Accordpharma a uplynulo méně než hodin od doby, kdy je přípravek obvykle užíván, měl by co nejdříve užít přípravek Tenofovir disoproxil
Accordpharma s jídlem a vrátit se k normálnímu režimu dávkování. Jestliže pacient vynechá dávku
přípravku Tenofovir disoproxil Accordpharma a uplynulo více než 12 hodin od doby, kdy je přípravek
obvykle užíván, a je téměř čas pro užití další dávky, pacient nemá užít vynechanou dávku, ale jednoduše
se vrátit k obvyklému režimu dávkování.

Jestliže pacient zvrací do 1 hodiny po užití přípravku Tenofovir disoproxil Accordpharma, má užít další
tabletu. Jestliže pacient zvrací po více než 1 hodině po užití přípravku Tenofovir disoproxil
Accordpharma, nemusí užít další dávku.

Zvláštní skupiny pacientů

Starší pacienti

Nejsou dostupné žádné údaje, na základě kterých by bylo možné doporučit dávkování u pacientů
starších 65 let (viz bod 4.4).

Porucha funkce ledvin

Tenofovir je eliminován renální exkrecí a expozice tenofoviru je vyšší u pacientů s poruchou funkce
ledvin.

Dospělí

O bezpečnosti a účinnosti tenofovir-disoproxilu u dospělých pacientů se středně těžkou a těžkou poruchou
funkce ledvin (clearance kreatininu < 50 ml/min) jsou k dispozici jen omezené údaje, přičemž údaje o
dlouhodobé bezpečnosti u pacientů s lehkou poruchou funkce ledvin (clearance kreatininu 50 až ml/min) nebyly dosud hodnoceny. Tenofovir-disoproxil se proto má používat u dospělých pacientů s
poruchou funkce ledvin pouze v případě, že potenciální přínos léčby převáží její možné riziko. U
dospělých pacientů s clearance kreatininu < 50 ml/min, včetně hemodialyzovaných pacientů, se
doporučuje podávat sníženou denní dávku. Tenofovir disoproxil Accordpharma je k dispozici pouze jako
245mg potahované tablety. Další vhodné formulace přípravku mohou být k dipozici.

Lehká porucha funkce ledvin (clearance kreatininu 50-80 ml/min)

Omezené množství údajů z klinických studií podporuje podávání dávky 245 mg tenofovir-disoproxilu
jednou denně u pacientů s lehkou poruchou funkce ledvin.

Středně těžká porucha funkce ledvin (clearance kreatininu 30-49 ml/min)

Není-li podání nižší dávky možné, lze použít prodloužené dávkové intervaly s použitím 245mg
potahovaných tablet. Podávání 245 mg tenofovir-disoproxilu každých 48 hodin může být použito na
základě modelování farmakokinetických údajů s jednorázovou dávkou u HIV negativních jedinců
4
neinfikovaných HBV s různým stupněm poruchy funkce ledvin, včetně renálního onemocnění v
terminálním stadiu vyžadujícího hemodialýzu, ale nebylo potvrzeno v klinických studiích. Proto je nutné
u takových pacientů pozorně sledovat klinickou odpověď na léčbu a funkci ledvin (viz body 4.4 a 5.2).

Těžká porucha funkce ledvin (clearance kreatininu <30 ml / min) a hemodialyzovaných pacientů
Odpovídající úpravy dávky nelze aplikovat kvůli nedostatku alternativních sil ve formě tablet, proto se
nepoužívá u této skupiny pacientů. Není-li k dispozici žádná alternativní léčba, mohou být prodloužené
intervaly dávek s použitím 245mg potahovaných tablet užívány následovně:

Těžká porucha funkce ledvin: 245 mg tenofovir-disoproxilu se může podávat každých 72 - 96 hodin
(dávkování dvakrát týdně).

Hemodialyzovaní pacienti: 245 mg tenofovir-disoproxilu se může podávat každých 7 dní po ukončení
hemodialýzy*.

Tyto úpravy intervalů mezi dávkami nebyly potvrzeny v klinických studiích. Simulace naznačují, že
prodloužený interval mezi dávkami při použití přípravku Tenofovir disoproxil Accordpharma není
optimální a může mít za následek zvýšenou toxicitu a možnou nedostatečnou odpověď. Proto je třeba
pozorně sledovat klinickou odpověď na léčbu a funkci ledvin (viz body 4.4 a 5.2).

* Obecně se předpokládá dávkování jednou týdně při třech hemodialýzách týdně, každá v trvání přibližně
čtyři hodiny nebo kumulativní hemodialýze po 12 hodinách.

Není možné doporučit dávkování pro nehemodialyzované pacienty s clearance kreatininu < 10 ml/min.

Pediatrická populace

Používání tenofovir-disoproxilu u pediatrických pacientů s poruchou funkce ledvin se nedoporučuje (viz
bod 4.4).

Poruchy funkce jater

U pacientů s poruchou funkce jater není nutná úprava dávkování (viz body 4.4 a 5.2).

Jestliže se přeruší léčba přípravkem Tenofovir disoproxil Accorpharma u pacientů s chronickou
hepatitidou B současně infikovaných nebo neinfikovaných HIV, je třeba u těchto pacientů pozorně
sledovat příznaky exacerbace hepatitidy (viz bod 4.4).

Způsob podání

Tablety přípravku Tenofovir disoproxil Accordpharma se mají užívat jednou denně, perorálně, s jídlem.

Ve výjimečných případech u pacientů s polykacími obtížemi může být tablet přípravku Tenofovir
disoproxil Accordpharmarozdrceny a poté rozpuštěny v nejméně 100 ml vody, pomerančového džusu
nebo hroznové šťávy a okamžitě vypity.

4.3 Kontraindikace

Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1.

4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Všeobecně

Před zahájením léčby tenofovir-disoproxilem je třeba všem pacientům infikovaným HBV nabídnout
testování HIV protilátek (viz níže Současná infekce HIV-1 a virem hepatitidy B).
5

HIV-Přestože se prokázalo, že efektivní virová suprese antiretrovirovou léčbou významně snižuje riziko
sexuálního přenosu, nelze vyloučit reziduální riziko. Je nutno dodržet opatření k zabránění přenosu v
souladu s národními doporučeními.
Hepatitida B
Pacienti musí být informováni o skutečnosti, že nebylo prokázáno, že by tenofovir-disoproxil zabraňoval
riziku přenosu HBV na jiné osoby pohlavním stykem nebo krví. I nadále musí být dodržována příslušná
opatření.

Současné podávání s jinými léčivými přípravky

Tenofovir disoproxil Accorpharma se nemá podávat současně s jinými léčivými přípravky obsahujícími
tenofovir nebo disoproxil-alafenamid.

Tenofovir disoproxil Accorpharma se nemá podávat současně s adefovir-dipivoxilem.
Současné podávání tenofovir-disoproxilu a didanosinu se nedoporučuje (viz bod 4.5).

Terapie trojkombinací nukleosidů/nukleotidů

Existují údaje o vysoké míře virologického selhání a o vzniku rezistence, obojí v časném stádiu u pacientů
infikovaných HIV, když byl tenofovir-disoproxil podáván současně s lamivudinem a abakavirem, stejně
jako s lamivudinem a didanosinem v dávkovacím režimu jednou denně.

Účinky na ledviny a kosti u dospělé populace

Účinky na ledviny

Tenofovir je eliminován především ledvinami. V klinické praxi bylo v souvislosti s používáním
tenofovir-disoproxilu hlášeno selhání ledvin, poruchy funkce ledvin, zvýšení hladiny kreatininu,
hypofosfatemie a proximální tubulopatie (včetně Fanconiho syndromu), (viz bod 4.8).

Sledování funkce ledvin

Před začátkem léčby tenofovir-disoproxilem se doporučuje provést výpočet clearance kreatinin2 až týdnech léčby, po 3 měsících léčby a každé 3-6 měsíců poté u pacientů bez renálních rizikových faktorů.
U pacientů s rizikem poruchy funkce ledvin je nutné častější sledování funkce ledvin.

Postup při poruše funkce ledvin

Jsou-li u dospělých pacientů užívajících tenofovir-disoproxil sérové hladiny fosfátů < 1,5 mg/dl (0,mmol/l) nebo je-li clearance kreatininu snížena na < 50 ml/min, má se do jednoho týdne znovu vyhodnotit
funkce ledvin, včetně stanovení koncentrace glukosy a draslíku v krvi a koncentrace glukosy v moči
(viz bod 4.8, proximální tubulopatie). U dospělých pacientů, u kterých clearance kreatininu klesla pod ml/min nebo hla di na sérových fosfátů klesly pod 1,0 mg/dl (0,32 mmol/l), se má také zvážit přerušení
léčby tenofovir-disoproxilem. Přerušení léčby tenofovir-disoproxilem se má také zvážit v případě
progresivního poklesu funkce ledvin, když nebyla identifikována žádná jiná příčina.

Současné podávání a riziko renální toxicity

Tenofovir-disoproxil se nemá užívat současně nebo bezprostředně po užívání nefrotoxických léčivých
přípravků (např. aminoglykosidů, amfotericinu B, foskarnetu, gancikloviru, pentamidinu, vankomycinu,
cidofoviru nebo interleukinu-2). Je-li současné užívání tenofovir-disoproxilu a nefrotoxických látek
nezbytné, je třeba sledovat funkci ledvin každý týden.

6
U pacientů s rizikovými faktory pro renální dysfunkci užívajících tenofovir-disoproxil byly po zahájení
léčby vysokými dávkami nesteroidních protizánětlivých léčiv (NSAIDs) nebo kombinací více NSAIDs
pozorovány případy akutního renálního selhání. Pokud je tenofovir-disoproxil podáván s NSAIDs, je
potřeba zvýšeně sledovat renální funkce.

U pacientů léčených tenofovir-disoproxilem v kombinaci s inhibitorem proteázy potencovaným
ritonavirem nebo kobicistatem bylo hlášeno vyšší riziko poruchy funkce ledvin. U těchto pacientů je
nutné pečlivé monitorování funkce ledvin (viz bod 4.5). U pacientů s renálními rizikovými faktory má
být souběžné podávání tenofovir-disoproxilu s potencovaným inhibitorem proteázy pečlivě
vyhodnoceno.

Tenofovir-disoproxil nebyl klinicky hodnocen u pacientů léčených přípravky, které jsou eliminovány
stejnou renální cestou, včetně transportních proteinů - lidských organických aniontových transportérů
(human organic anion transporter, hOAT) 1 a 3 nebo MRP 4 (např. cidofovir, známý nefrotoxický
léčivý přípravek). Tyto renální transportní proteiny mohou být odpovědné za tubulární sekreci a
částečně za renální eliminaci tenofoviru a cidofoviru. V důsledku toho se může změnit farmakokinetika
těchto léčivých přípravků, které jsou eliminovány stejnou renální cestou, včetně transportních proteinů
hOAT 1 a 3 nebo MRP 4, jsou-li podávány současně. Pokud to není zcela nezbytné, současné užívání
těchto léčivých přípravků, které jsou eliminovány stejnou renální cestou, se nedoporučuje, ale pokud je
to nevyhnutelné, je třeba kontrolovat funkci ledvin každý týden (viz bod 4.5).

Porucha funkce ledvin

Bezpečnost užívání tenofovir-disoproxilu z hlediska funkce ledvin byla u dospělých pacientů s poruchou
funkce ledvin (clearance kreatininu < 80 ml/min) studována jenom ve velmi omezené míře.

Dospělí pacienti s clearance kreatininu < 50 ml/min, včetně hemodialyzovaných pacientů

O bezpečnosti a účinnosti tenofovir-disoproxilu u pacientů s poruchou funkce ledvin jsou k dispozici jen
omezené údaje. Tenofovir-disoproxil se má proto užívat pouze v případě, že potenciální přínos léčby
převažuje její možné riziko. U pacientů se těžkou poruchou funkce ledvin (clearance kreatininu < ml/min) a u pacientů, kteří vyžadují hemodialýzu, se použití tenofovir-disoproxilu nedoporučuje. Pokud
není k dispozici alternativní léčba, musí se upravit interval mezi dávkami a je třeba často kontrolovat
funkci ledvin (viz body 4.2 a 5.2).
Účinky na kosti
Kostní abnormality, jako je osteomalacie, které se mohou projevit jako přetrvávající nebo zhoršující se
bolest kostí a které mohou občas přispívat ke vzniku zlomenin, mohou souviset s proximální renální
tubulopatií vyvolanou tenofovir-disoproxilem (viz bod 4.8).

Tenofovir-disoproxil může také způsobit snížení kostní hustoty (bone mineral density, BMD).
U pacientů infikovaných HIV v kontrolované klinické studii trvající 144 týdnů, která srovnávala
tenofovir-disoproxil se stavudinem v kombinaci s lamivudinem a efavirenzem u dospělých pacientů
dosud neléčených antiretrovirotiky, byl pozorován malý pokles BMD v celkovém proximálním femuru
a v páteři u obou léčených skupin. Pokles BMD v páteři a změny kostních biomarkerů ve srovnání s
výchozími hodnotami byly významně vyšší ve skupině léčené tenofovir-disoproxilem ve 144. týdnu.
Pokles BMD v celkovém proximálním femuru byly významně vyšší v této skupině až do 96. týdne.
Nicméně zvýšené riziko vzniku zlomenin nebo příznaky vzniku klinicky významných kostních
abnormalit se v průběhu 144 týdnů v této studii neprojevily.

V jiných studiích (prospektivní a průřezové) bylo nejvýraznější snížení BMD pozorováno u pacientů
léčených tenofovir-disoproxilem v rámci léčebného režimu obsahujícího posílený inhibitor proteázy.
Celkově s ohledem na kostní abnormality spojené s tenofovir-disoproxilem a omezení dlouhodobých údajů
o dopadu tenofovir-disoproxilu na zdraví kostí a riziko vzniku zlomenin mají být u pacientů s
osteoporózou, kteří mají vyšší riziko zlomenin, zváženy alternativní terapeutické režimy.

7
Existuje-li podezření na kostní abnormality nebo byly-li zjištěny kostní abnormality, má být zajištěna
příslušná konzultace.

Účinky na ledviny a kosti u pediatrické populace

Dlouhodobé účinky kostní a renální toxicity jsou spojeny s nejasnostmi. Kromě toho není možné plně
zjistit reverzibilitu renální toxicity. Proto je doporučen multidisciplinární přístup pro adekvátní zvážení
rovnováhy přínosu/rizika léčby v každém individuálním případě, rozhodnutí se pro vhodné sledování
během léčby (včetně rozhodnutí ukončit léčbu) a zvážení potřeby suplementace.
Účinky na ledviny

V klinické studii GS-US-104-0352 byly hlášeny nežádoucí účinky na ledviny odpovídající proximální
renální tubulopatii u pediatrických pacientů infikovaných HIV-1 ve věku 2 až < 12 let (viz body 4.8 a
5.1).

Sledování funkce ledvin

Funkce ledvin (clearance kreatininu a hladiny sérových fosfátů) mají být vyhodnoceny před léčbou a
sledovány během léčby stejně jako u dospělých (viz výše).

Postup při poruše funkce ledvin

Jsou-li u pediatrických pacientů užívajících tenofovir-disoproxil potvrzeny hladiny sérových fosfátů < 3,mg/dl (0,96 mmol/l), má se do jednoho týdne znovu vyhodnotit funkce ledvin, včetně stanovení
koncentrace glukosy a draslíku v krvi a koncentrace glukosy v moči (viz bod 4.8, proximální
tubulopatie). Existuje-li podezření na renální abnormality nebo byly-li zjištěny renální abnormality,
má být zajištěna konzultace s nefrologem pro zvážení přerušení léčby tenofovir- disoproxilem. Přerušení
léčby tenofovir-disoproxilem se má také zvážit v případě progresivního poklesu funkce ledvin, když
nebyla identifikována žádná jiná příčina.

Současné podávání s jinými přípravky a riziko renální toxicity

Platí stejná doporučení jako u dospělých (viz výše).

Porucha funkce ledvin

Používání tenofovir-disoproxilu u pediatrických pacientů s poruchou funkce ledvin se nedoporučuje (viz
bod 4.2). Léčba tenofovir-disoproxilem se nemá zahajovat u pediatrických pacientů s poruchou funkce
ledvin a má být přerušena u pediatrických pacientů, u kterých se objeví porucha funkce ledvin během
léčby tenofovir-disoproxilem.

Účinky na kosti

Přípravek Tenofovir disoproxil Accordpharma může způsobit snížení BMD. Účinky změn BMD
souvisejících s podáváním tenofovir-disoproxilu na dlouhodobý stav kostí a riziko vzniku zlomenin v
budoucnosti jsou nejisté (viz bod 5.1).

Pokud byly u pediatrických pacientů zjištěny kostní abnormality nebo existuje-li podezření na kostní
abnormality, má být zajištěna konzultace s endokrinologem a/nebo nefrologem.

Onemocnění jater

Údaje o bezpečnosti a účinnosti u pacientů po transplantaci jater jsou velmi omezené.

Údaje o bezpečnosti a účinnosti tenofovir-disoproxilu u pacientů infikovaných HBV s jaterní
8
dekompenzací a skóre podle Child-Pugh-Turcottovy (CPT) klasifikace > 9 jsou omezené. U těchto
pacientů může být riziko vzniku závažných nežádoucích účinků na játra a ledviny vyšší. Proto je u této
populace pacientů třeba pozorně sledovat hepatobiliární a renální parametry.

Exacerbace hepatitidy

Exacerbace během léčby: Spontánní exacerbace chronické hepatitidy B jsou relativně časté a vyznačují
se přechodným zvýšením sérové h l a d i n y ALT. Po zahájení antivirové terapie může u některých
pacientů vzrůst sérová hladina ALT (viz bod 4.8). U pacientů s kompenzovaným onemocněním jater
zpravidla nejsou tato zvýšení sérové h l a d i n y ALT spojeny se zvýšením koncentrací sérového
bilirubinu nebo dekompenzací jater. Pacienti s cirhózou mohou být ohroženi vyšším rizikem
dekompenzace jater po exacerbaci hepatitidy, a proto mají být během léčby pečlivě sledováni.

Exacerbace po přerušení léčby: Akutní exacerbace hepatitidy byla také hlášena u pacientů, kteří přerušili
léčbu hepatitidy B. Exacerbace po léčbě jsou obvykle spojovány s rostoucí HBV DNA a zdá se, že
většina z nich spontánně zmizí. Nicméně byly hlášeny závažné exacerbace, včetně fatálních případů.
Jaterní funkce je třeba opakovaně klinicky i laboratorně sledovat po dobu nejméně 6 měsíců od přerušení
léčby hepatitidy B. V případě potřeby je možné obnovit léčbu hepatitidy B. U pacientů s pokročilým
onemocněním jater nebo cirhózou se přerušení léčby nedoporučuje, protože exacerbace hepatitidy po
léčbě může vést k dekompenzaci jater.

Exacerbace jaterních onemocnění jsou mimořádně závažná a někdy i fatální u pacientů s
dekompenzovaným onemocněním jater.

Současná infekce virem hepatitidy C nebo D: O účinnosti tenofoviru u pacientů současně infikovaných
virem hepatitidy C nebo D nejsou k dispozici žádné údaje.

Současná infekce HIV-1 a virem hepatitidy B: Kvůli riziku vzniku rezistence HIV se má u pacientů
současně infikovaných HIV/HBV používat tenofovir-disoproxil pouze jako součást vhodného
kombinovaného antiretrovirového režimu. U pacientů s preexistující dysfunkcí jater, včetně chronické
aktivní hepatitidy, se při kombinované antiretrovirové terapii (combination antiretroviral therapy,
CART) projevuje zvýšená četnost výskytu abnormální funkce jater a tyto pacienty je třeba sledovat
obvyklým způsobem. Prokáže-li se u těchto pacientů zhoršení jaterního onemocnění, musí být zváženo
přerušení nebo vysazení léčby. Nicméně je třeba poznamenat, že zvýšení hladiny ALT může být součástí
clearance HBV během terapie tenofovirem, viz výše Exacerbace hepatitidy.

Použití s některými antivirotiky k léčbě hepatitidy C

Bylo prokázáno, že současné podávání tenofovir-disoproxilu a ledipasviru/sofosbuviru,
sofosbuviru/velpatasviru nebo sofosbuviru/velpatasviru/voxilapreviru má za následek zvýšení
plazmatických koncentrací tenofoviru, zejména pokud se používá současně režim léčby HIV obsahující
tenofovir-disoproxil a přípravek optimalizující farmakokinetiku (ritonavir nebo kobicistat). Bezpečnost
tenofovir-disoproxilu v použití s ledipasvirem/sofosbuvirem, sofosbuvirem/velpatasvirem nebo
sofosbuvirem/velpatasvirem/voxilaprevirem a přípravkem optimalizujícím farmakokinetiku nebyla
stanovena. Je třeba zvážit možné přínosy a rizika související se současným podáváním
ledipasviru/sofosbuviru, sofosbuviru/velpatasviru nebo sofosbuviru/velpatasviru/voxilapreviru s
tenofovir-disoproxilem v kombinaci s potencovaným inhibitorem HIV proteázy (např. atazanavirem
nebo darunavirem), zejména u pacientů se zvýšeným rizikem poruch ledvin. Pacienti užívající
ledipasvir/sofosbuvir, sofosbuvir/velpatasvir nebo sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprevir současně s
tenofovir-disoproxilem v kombinaci s posíleným inhibitorem HIV proteázy mají být sledováni ohledně
nežádoucích účinků souvisejících s tenofovir-disoproxilem.

Tělesná hmotnost a metabolické parametry

V průběhu antiretrovirové léčby se může vyskytnout zvýšení tělesné hmotnosti a hladin lipidů a
glukózy v krvi. Tyto změny mohou být částečně spojeny s kontrolou onemocnění a životním stylem. U
9
lipidů existuje v některých případech důkaz účinku léčby, zatímco u přírůstku tělesné hmotnosti není
významný průkaz spojení s touto léčbou. Při monitorování lipidů a glukózy v krvi je třeba sledovat
zavedené pokyny pro léčbu HIV. Poruchy lipidů je třeba léčit podle klinické potřeby.

Mitochondriální dysfunkce po expozici in utero

Nukleosidová a nukleotidová analoga mohou různým způsobem ovlivnit mitochondriální funkci, což je
nejvýraznější u stavudinu, didanosinu a zidovudiunu. Existují údaje o mitochondriální dysfunkci u HIV
negativních dětí, které byly vystaveny in utero a/nebo postnatálně působení analogů nukleosidů; ty se
hlavně týkaly léčby s režimy zahrnujícími zidovudin. Nejdůležitějšími udávanými nežádoucími účinky
jsou hematologické poruchy (anémie, neutropenie) a metabolické poruchy (hyperlaktátemie,
hyperlipazemie). Tyto účinky byly často pouze přechodné. Vzácně byly hlášeny i některé neurologické
poruchy s pozdním nástupem (hypertonie, křeče, neobvyklé chování). V současné době není známo,
zda jsou neurologické poruchy přechodné nebo stálé. Tato zjištění mají být zvážena u každého dítěte,
které bylo in utero vystaveno působení analogů nukleosidů a nukleotidů, a které má závažné klinické
nálezy neznámé etiologie, zvláště neurologické. Tyto nálezy nemají vliv na současná národní
doporučení užívat antiretrovirovou léčbu u těhotných žen, aby se zamezilo vertikálnímu přenosu HIV.

Syndrom imunitní reaktivace

Při zahájení CART se u pacientů infikovaných HIV s těžkou imunodeficiencí může vyskytnout zánětlivá
reakce na asymptomatické nebo reziduální oportunní patogeny, která může způsobit klinicky závažné stavy
nebo zhoršení příznaků onemocnění. Takové reakce byly nejčastěji pozorovány během několika prvních
týdnů či měsíců po zahájení CART. Jedná se například o cytomegalovirovou retinitidu, generalizované
a/nebo fokální mykobakteriální infekce a pneumonii způsobenou Pneumocystis jirovecii. Jakékoli
příznaky zánětu je třeba vyhodnotit a v případě potřeby zahájit příslušnou léčbu.

Při imunitní reaktivaci byl také hlášen výskyt autoimunitních onemocnění (jako je Gravesova choroba a
autoimunitní hepatitida), avšak hlášená doba do jejich nástupu byla velmi různá. Tyto stavy se mohou
objevit mnoho měsíců po zahájení léčby.

Osteonekróza

Ačkoli je etiologie považována za multifaktoriální (zahrnující používání kortikosteroidů, konzumaci
alkoholu, těžkou imunosupresi a vyšší index tělesné hmotnosti), byly případy osteonekrózy hlášeny
především u pacientů s pokročilým onemocněním HIV a/nebo při dlouhodobé expozici CART. Pacienty
je třeba poučit, aby vyhledali lékařskou pomoc, pokud zaznamenají bolesti kloubů, ztuhlost kloubů nebo
pokud mají pohybové potíže.

Starší pacienti

Tenofovir-disoproxil nebyl zkoumán u pacientů starších 65 let. Snížená funkce ledvin je u starších
pacientů pravděpodobnější, proto je nutná zvýšená opatrnost při léčbě starších pacientů tenofovir-
disoproxilem.

Pomocné látky
Potahované tablety Tenofovir disoproxil Accordpharma obsahuje monohydrát laktosy. Pacienti se
vzácnými dědičnými problémy s intolerancí galaktosy, úplným nedostatkem laktázy nebo malabsorpcí
glukosy a galaktosy nemají tento přípravek užívat.

Tento léčivý přípravek obsahuje méně než 1 mmol (23 mg) sodíku v jedné tabletě, to znamená, že je
v podstatě „bez sodíku“.

4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Studie interakcí byly provedeny pouze u dospělých. Na základě výsledků pokusů in vitro a známé cesty
10
eliminace tenofoviru jsou interakce tenofoviru s jinými léčivými přípravky zprostředkované CYPmálo pravděpodobné.

Současné používání se nedoporučuje

Přípravek Tenofovir disoproxil Accordpharma se nemá podávat současně s jinými léčivými přípravky
obsahujícími tenofovir-disoproxil nebo tenofovir-alafenamid.

Přípravek Tenofovir disoproxil Accordpharma se nemá podávat současně s adefovir-dipivoxilem.

Didanosin

Současné podávání tenofovir-disoproxilu a didanosinu se nedoporučuje (viz bod 4.4 a tabulka 1).

Léčivé přípravky eliminované ledvinami

Tenofovir je primárně eliminován ledvinami. Současné podávání tenofovir-disoproxilu s léčivými
přípravky, které snižují funkci ledvin nebo u kterých dochází ke kompetici o aktivní tubulární sekreci
prostřednictvím transportních proteinů hOAT 1, hOAT 3 nebo MRP 4 (např. cidofovir), může proto
zvyšovat sérové koncentrace tenofoviru a/nebo současně podávaných léčivých přípravků.

Tenofovir-disoproxil se nemá užívat současně nebo bezprostředně po užívání nefrotoxických léčivých
přípravků. Některé příklady zahrnují aminoglykosidy, amfotericin B, foskarnet, ganciklovir, pentamidin,
vankomycin, cidofovir nebo interleukin-2, nejsou však omezeny jen na tyto léčivé přípravky (viz bod
4.4).

Vzhledem k tomu, že takrolimus může ovlivňovat funkci ledvin, doporučuje se pečlivé sledování při
jeho současném podávání s tenofovir-disoproxilem.

Další interakce

Interakce mezi tenofovir-disoproxilem a jinými léčivými přípravky, jsou uvedeny v tabulce 1 níže
(nárůst je označen “↑”, pokles “↓”, beze změny “↔”, dvakrát denně “b.i.d.” a jednou denně “q.d.”).

Tabulka 1: Interakce mezi tenofovir-disoproxilem a dalšími léčivými přípravky

Léčivý přípravek podle
terapeutické oblasti (dávka v
mg)
Vliv na hladiny léčiva
Průměrná procentuální
hodnota změny AUC,
Cmax, Cmin
Doporučení týkající se současného
podávání s 245 mg tenofovir-
disoproxilu
ANTIINFEKTIVA
Antiretrovirotika
Inhibitory proteáz
Atazanavir/ritonavir(300 q.d./q.d.)
Atazanavir:
AUC: ↓ 25%
Cmax: ↓ 28%
Cmin: ↓ 26%

Tenofovir:
AUC: ↑ 37%
Cmax: ↑ 34%
Cmin: ↑ 29%
Není doporučena úprava dávkování.
Zvýšená expozice tenofoviru by
mohla potencovat nežádoucí účinky
spojené s tenofovirem, včetně
renálních poruch. Funkce ledvin má
být pečlivě sledována (viz bod 4.4).
Lopinavir/ritonavir
(400 b.i.d./100 b.i.d.)
Lopinavir/ritonavir:
Žádné významné účinky na
farmakokinetické
Není doporučena úprava dávkování.
Zvýšená expozice tenofoviru by
mohla potencovat nežádoucí účinky
11
parametry
lopinaviru/ritonaviru

Tenofovir:
AUC: ↑ 32%
Cmax: ↔
Cmin: ↑ 51%
spojené s tenofovirem, včetně
renálních poruch. Funkce ledvin má
být pečlivě sledována (viz bod 4.4).
Darunavir/ritonavir
(300/100 b.i.d.)
Darunavir:
Žádné významné účinky na
farmakokinetické
parametry
darunaviru/ritonaviru

Tenofovir:
AUC: ↑ 22%
Cmin: ↑ 37%
Není doporučena úprava dávkování.
Zvýšená expozice tenofoviru by
mohla potencovat nežádoucí účinky
spojené s tenofovirem, včetně
renálních poruch. Funkce ledvin má
být pečlivě sledována (viz bod 4.4).
NRTI
Didanosin Současné podávání
tenofovir-disoproxilu a
didanosinu vede ke
zvýšení systémové
expozice didanosinu o 60 %.
Současné podávání tenofovir-
disoproxilu a didanosinu se
nedoporučuje (viz bod 4.4).

Zvýšená systémová expozice
didanosinu může zvýšit riziko
nežádoucích účinků spojených s
užíváním didanosinu. Vzácně byly
zaznamenány případy pankreatitidy a
laktátové acidózy, někdy fatální.
Současné podávání tenofovir-
disoproxilu a didanosinu v denní
dávce 400 mg bylo spojováno s
výrazným snížením počtu buněk
CD4, pravděpodobně z důvodu
intracelulární interakce zvyšující
hladinu fosforylovaného (tj.
aktivního) didanosinu. Snížení dávky
didanosinu na 250 mg současně
podávané s tenofovir-disoproxilem
mělo za následek vysoký výskyt
virologického selhání v rámci
několika testovaných kombinací
léčby infekce HIV-1.

Adefovir-dipivoxil AUC: ↔
Cmax: ↔
Tenofovir-disoproxil nemá být
podáván souběžně s adefovir-
dipivoxilem (viz bod 4.4).
Entekavir AUC:↔
Cmax:↔
Žádné klinicky významné
farmakokinetické interakce, pokud
byl tenofovir-disoproxil podáván
společně s entekavirem.
Antivirotika k léčbě hepatitidy C
12
Ledipasvir/sofosbuvir
(90 mg/400 mg q.d.) +
atazanavir/ritonavir
(300 mg q.d./100 mg q.d.) +
emtricitabin/tenofovir-
disoproxil
(200 mg/245 mg q.d.)
Ledipasvir:
AUC:↑ 96%
Cmax:↑68%
Cmin:↑118%

Sofosbuvir:
AUC:↔
Cmax:↔

GS-3310072:
AUC:↔
Cmax:↔
Cmin:↑42%

Atazanavir:
AUC:↔
Cmax:↔
Cmin:↑63%

Ritonavir:
AUC:↔
Cmax:↔
Cmin:↑45%

Emtricitabin:
AUC:↔
Cmax:↔
Cmin:↔

Tenofovir:
AUC:↔
Cmax:↑47%
Cmin:↑47%
Zvýšené koncentrace tenofoviru v
plazmě vyplývající ze současného
podávání tenofovir-disoproxilu,
ledipasviru/sofosbuviru a
atazanaviru/ritonaviru mohou
potencovatnežádoucí účinky
související s tenofovir-disoproxilem
včetně poruch ledvin. Bezpečnost
tenofovir-disoproxilu při užívání s
ledipasvirem/sofosbuvirem a
přípravkem optimalizujícím
farmakokinetiku (např. ritonavirem
nebo kobicistatem) nebyla
stanovena.

Kombinace má být používána s
opatrností s častým sledováním
funkce ledvin, pokud nejsou k
dispozici jiné alternativy (viz bod
4).
Ledipasvir/sofosbuvir
(90 mg/400 mg q.d.) +
darunavir/ritonavir
(800 mg q.d./100 mg q.d.) +
emtricitabin/tenofovir-disoproxil
(200 mg/245 mg q.d.)Ledipasvir:
AUC:↔
Cmax:↔
Cmin:↔

Sofosbuvir:
AUC:↓ 27%
Cmax:↓37%

GS-3310072:
AUC:↔
Cmax:↔
Cmin:↔

Darunavir:
AUC:↔
Cmax:↔
Cmin:↔

Ritonavir:
AUC:↔
Cmax:↔
Zvýšené koncentrace tenofoviru v
plazmě vyplývající ze současného
podávání tenofovir-disoproxilu,
ledipasviru / sofosbuviru a
darunaviru / ritonaviru mohou
potencovat nežádoucí účinky
související s tenofovir-
disoproxilem, včetně poruch
renálních funkcí. Bezpečnost
tenofovir-disoproxilu při použití s
ledipasvirem/sofosbuvirem a
přípravkem optimalizujícím
farmakokinetiku (např. ritonavirem
nebo kobicistatem) nebyla
stanovena.

Kombinace má být používána s
opatrností s častým sledováním
funkce ledvin, pokud nejsou k
dispozici jiné alternativy (viz bod
4.4).
13
Cmin:↑48%

Emtricitabin:
AUC:↔
Cmax:↔
Cmin:↔

Tenofovir:
AUC:↑ 50%
Cmax:↑64%
Cmin:↑59%
Ledipasvir/sofosbuvir
(90 mg/400 mg q.d.) +
efavirenz/emtricitabin/
tenofovir-disoproxil
(600 mg/200 mg/245 mg q.d.)
Ledipasvir:
AUC:↓ 34%
Cmax:↓34%
Cmin:↓34%

Sofosbuvir:
AUC:↔
Cmax:↔

GS-3310072:
AUC:↔
Cmax:↔
Cmin:↔

Efavirenz:
AUC:↔
Cmax:↔
Cmin:↔

Emtricitabin:
AUC:↔
Cmax:↔
Cmin:↔

Tenofovir:
AUC:↑ 98%
Cmax:↑79%
Cmin:↑163%
Není doporučena úprava dávkování.
Zvýšená expozice tenofoviru by
mohla potencovat nežádoucí účinky
spojené s léčbou tenofovir-
disoproxilem, včetně poruch
renálních funkcí. Funkce ledvin má
být pečlivě sledována (viz bod 4.4).
Ledipasvir/sofosbuvir
(90 mg/400 mg q.d.) +
emtricitabin/rilpivirin/
tenofovir-disoproxil
(200 mg/25 mg/245 mg q.d.)
Ledipasvir:
AUC:↔
Cmax:↔
Cmin:↔

Sofosbuvir:
AUC:↔
Cmax:↔

GS-3310072:
AUC:↔
Cmax:↔
Cmin:↔

Emtricitabin:
AUC:↔
Není doporučena úprava dávkování.
Zvýšená expozice tenofoviru by
mohla potencovat nežádoucí účinky
spojené s léčbou tenofovir-
disoproxilem, včetně poruch
renálních funkcí. Funkce ledvin má
být pečlivě sledována (viz bod 4.4).
14
Cmax:↔
Cmin:↔

Rilpivirine:
AUC:↔
Cmax:↔
Cmin:↔

Tenofovir:
AUC:↑ 40%
Cmax:↔
Cmin:↑91%
Ledipasvir/sofosbuvir
(90 mg/400 mg q.d.) +
dolutegravir
(50 mg q.d.) +
emtricitabin/tenofovir-disoproxil
(200 mg/245 mg q.d.)

Sofosbuvir:
AUC: ↔
Cmax: ↔

GS-AUC: ↔
Cmax: ↔
Cmin: ↔

Ledipasvir:
AUC: ↔
Cmax: ↔
Cmin: ↔

Dolutegravir
AUC: ↔
Cmax: ↔
Cmin: ↔

Emtricitabin:
AUC: ↔
Cmax: ↔
Cmin: ↔

Tenofovir:
AUC: ↑ 65%
Cmax: ↑ 61%
Cmin: ↑ 115%

Není doporučena úprava dávkování.
Zvýšená expozice tenofoviru by
mohla potencovat nežádoucí účinky
spojené s léčbou tenofovir-
disoproxilem, včetně poruch
renálních funkcí. Funkce ledvin má
být pečlivě sledována (viz bod 4.4).
Sofosbuvir/velpatasvir
(400 mg/100 mg q.d.) +
atazanavir/ritonavir
(300 mg q.d./100 mg q.d.) +
emtricitabin/tenofovir-disoproxil
(200 mg/245 mg q.d.)

Sofosbuvir:
AUC: ↔
Cmax: ↔

GS-3310072:
AUC: ↔
Cmax: ↔
Cmin: ↑ 42%

Velpatasvir:
AUC: ↑ 142%
Cmax: ↑ 55%
Cmin: ↑ 301%

Atazanavir:
Zvýšené koncentrace tenofoviru v
plazmě vyplývající ze současného
podávání tenofovir-disoproxilu,
sofosbuviru/velpatasviru a
atazanaviru/ritonaviru mohou zvýšit
nežádoucí účinky související s
tenofovir-disoproxilem, včetně
poruch renálních funkcí. Bezpečnost
tenofovir-disoproxilu při užívání
sofosbuviru/velpatasviru a přípravku
optimalizujícího farmakikinetiku
(např. ritonaviru nebo kobicistatu)
nebyla stanovena.
Kombinace má být používána s
15
AUC: ↔
Cmax: ↔
Cmin: ↑ 39%

Ritonavir:
AUC: ↔
Cmax: ↔
Cmin: ↑ 29%

Emtricitabin:
AUC: ↔
Cmax: ↔
Cmin: ↔

Tenofovir:
AUC: ↔
Cmax: ↑ 55%
Cmin: ↑ 39%
opatrností s častým sledováním
funkce ledvin (viz bod 4.4)
Sofosbuvir/velpatasvir
(400 mg/100 mg q.d.) +
darunavir/ritonavir
(800 mg q.d./100 mg q.d.) +
emtricitabin/tenofovir-disoproxil
(200 mg/245 mg q.d.)

Sofosbuvir:
AUC: ↓28%
Cmax: ↓ 38%

GS-3310072:
AUC: ↔
Cmax: ↔
Cmin: ↔

Velpatasvir:
AUC: ↔
Cmax: ↓ 24%
Cmin: ↔

Darunavir:
AUC: ↔
Cmax: ↔
Cmin: ↔

Ritonavir:
AUC: ↔
Cmax: ↔
Cmin: ↔

Emtricitabin:
AUC: ↔
Cmax: ↔
Cmin: ↔

Tenofovir:
AUC: ↑ 39%
Cmax: ↑ 55%
Cmin: ↑ 52%
Zvýšené koncentrace tenofoviru v
plazmě vyplývající ze současného
podávání tenofovir-disoproxilu,
sofosbuviru/velpatasviru a
darunaviru/ritonaviru mohou
zvyšovat nežádoucí účinky
související s tenofovirem
disoproxilem, včetně poruch
renálních funkcí. Bezpečnost
tenofovir-disoproxilu při užívání
sofosbuviru/velpatasviru a přípravku
optimalizujícího farmakikinetiku
(např. ritonaviru nebo kobicistatu)
nebyla stanovena.

Kombinace má být používána s
opatrností při častém sledování
funkce ledvin (viz bod 4.4).
Sofosbuvir/velpatasvir
(400 mg/100 mg q.d.) +
lopinavir/ritonavir
(800 mg/200 mg q.d.) +
Sofosbuvir:
AUC: ↓ 29%
Cmax: ↓ 41%

GS-3310072:
Zvýšené koncentrace tenofoviru v
plazmě vyplývající ze současného
podávání tenofovir-disoproxilu,
sofosbuviru/velpatasviru a
lopinaviru/ritonaviru mohou
16
emtricitabin/tenofovir-disoproxil
(200 mg/245 mg q.d.)

AUC: ↔
Cmax: ↔
Cmin: ↔

Velpatasvir:
AUC: ↔
Cmax: ↓ 30%
Cmin: ↑ 63%

Lopinavir:
AUC: ↔
Cmax: ↔
Cmin: ↔

Ritonavir:
AUC: ↔
Cmax: ↔
Cmin: ↔

Emtricitabin:
AUC: ↔
Cmax: ↔
Cmin: ↔

Tenofovir:
AUC: ↔
Cmax: ↑ 42%
Cmin: ↔
zvyšovat nežádoucí účinky
související s tenofovir-disoproxilem,
včetně poruch renálních funkcí.
Bezpečnost tenofovir-disoproxilu při
užívání sofosbuviru/velpatasviru a
přípravku optimalizujícího
farmakikinetiku (např. ritonaviru
nebo kobicistatu) nebyla stanovena.

Kombinace má být používána s
opatrností při častém sledování
funkce ledvin (viz bod 4.4).
Sofosbuvir/velpatasvir
(400 mg/100 mg q.d.) +
raltegravir (400 mg b.i.d) +
emtricitabin/tenofovir-disoproxil
(200 mg/245 mg q.d.)

Sofosbuvir:
AUC: ↔
Cmax: ↔

GS-3310072:
AUC: ↔
Cmax: ↔
Cmin: ↔

Velpatasvir:
AUC: ↔
Cmax: ↔
Cmin: ↔

Raltegravir:
AUC: ↔
Cmax: ↔
Cmin: ↓ 21%

Emtricitabin:
AUC: ↔
Cmax: ↔
Cmin: ↔

Tenofovir:
AUC: ↑ 40%
Cmax: ↑ 46%
Cmin: ↑ 70%
Není doporučena úprava dávkování.
Zvýšená expozice tenofoviru by
mohla potencovat nežádoucí účinky
spojené s léčbou tenofovir-
disoproxilem, včetně poruch
renálních funkcí. Funkce ledvin má
být pečlivě sledována (viz bod 4.4).
17
Sofosbuvir/velpatasvir
(400 mg/100 mg q.d.) +
efavirenz/emtricitabin/
tenofovir-disoproxil
(600 mg/200 mg/245 mg q.d.)

Sofosbuvir:
AUC: ↔
Cmax: ↑ 38%

GS-3310072:
AUC: ↔
Cmax: ↔
Cmin: ↔

Velpatasvir:
AUC: ↓ 53%
Cmax: ↓ 47%
Cmin: ↓ 57%

Efavirenz:
AUC: ↔
Cmax: ↔
Cmin: ↔

Emtricitabin:
AUC: ↔
Cmax: ↔
Cmin: ↔

Tenofovir:
AUC: ↑ 81%
Cmax: ↑ 77%
Cmin: ↑ 121%
Očekává se, že současné podávání
sofosbuviru/velpatasviru a efavirenzu
by mělo snížit plazmatické
koncentrace velpatasviru. Současné
podávání sofosbuviru/velpatasviru s
režimy obsahujícími efavirenz se
nedoporučuje.
Sofosbuvir/velpatasvir
(400 mg/100 mg q.d.) +
emtricitabin/rilpivirine/
tenofovir-disoproxil
(200 mg/25 mg/245 mg q.d.)

Sofosbuvir:
AUC: ↔
Cmax: ↔

GS-3310072:
AUC: ↔
Cmax: ↔
Cmin: ↔

Velpatasvir:
AUC: ↔
Cmax: ↔
Cmin: ↔

Emtricitabin:
AUC: ↔
Cmax: ↔
Cmin: ↔

Rilpivirine:
AUC: ↔
Cmax: ↔
Cmin: ↔

Tenofovir:
AUC: ↑ 40%
Cmax: ↑ 44%
Cmin: ↑ 84%
Není doporučena úprava dávkování.
Zvýšená expozice tenofoviru by
mohla potencovat nežádoucí účinky
spojené s léčbou tenofovir-
disoproxilem, včetně poruch
renálních funkcí. Funkce ledvin má
být pečlivě sledována (viz bod 4.4).
18

Sofosbuvir/velpatasvir/
voxilaprevir
(400 mg/100 mg/100 mg+100 mg
q.d.)3 +
darunavir (800 mg q.d.) +
ritonavir (100 mg q.d.) +
emtricitabin/tenofovir-disoproxil
(200 mg/245 mg q.d.)
Sofosbuvir:
AUC: ↔
Cmax: ↓ 30%
Cmin: N/A

GS-3310072:
AUC: ↔
Cmax:↔
Cmin: N/A

Velpatasvir:
AUC: ↔
Cmax: ↔
Cmin: ↔

Voxilaprevir:
AUC: ↑ 143%
Cmax:↑ 72%
Cmin: ↑ 300%

Darunavir:
AUC: ↔
Cmax: ↔
Cmin: ↓ 34%

Ritonavir:
AUC: ↑ 45%
Cmax: ↑ 60%
Cmin: ↔

Emtricitabin:
AUC: ↔
Cmax: ↔
Cmin: ↔

Tenofovir:
AUC: ↑ 39%
Cmax: ↑ 48%
Cmin: ↑ 47%
Zvýšené koncentrace tenofoviru v
plazmě
vyplývající ze souběžného podávání
tenofovir- disoproxilu,
sofosbuviru / velpatasviru
/voxilapreviru a darunaviru/
ritonaviru mohou zvýšit nežádoucí
účinky související s tenofovir-
disoproxilem, včetně poruch
renálních funkcí.
Bezpečnost tenofovir-disoproxilu při
použití s sofosbuvirem/
velpatasvirem/voxilaprevirem a
přípravkem optimalizujícím
farmakokinetiku (např. ritonavirem
nebo kobicistatem) nebyla stanovena.

Kombinace má být používána s
opatrností
častým sledováním funkce ledvin
(viz bod 4.4).
Sofosbuvir
(400 mg q.d.) +
efavirenz/emtricitabin/
tenofovir-isoproxil
(600 mg/200 mg/245 mg q.d.)n
Sofosbuvir:
AUC:↔
Cmax:↓19%

GS-3310072:
AUC:↔
Cmax:↓23%

Efavirenz:
AUC:↔
Cmax:↔
Cmin:↔

Emtricitabin:
AUC:↔
Cmax:↔
Není třeba upravovat dávku.
19
Cmin:↔

Tenofovir:
AUC:↔
Cmax:↑25%
Cmin:↔
Údaje získané při současném podávání s ledipasvirem/sofosbuvirem. Střídavé podávání (s 12hodinovým
odstupem) dalo podobné výsledky.
Hlavní metabolit cirkulujícícho sofosbuviru.
Studie provedená s dodatečným voxilaprevirem v dávce 100 mg k dosažení expozice vexilapreviru
očekávané u pacientů infikovaných HCV.

Studie provedené s jinými léčivými přípravky

Při současném podávání tenofovir-disoproxilu s emtricitabinm, lamivudinem, indinavirem, efavirenzem,
nelfinavirem, sachinavirem (potencovaným ritonavirem), methadonem, ribavirinem, rifampicinem,
takrolimem nebo hormonální antikoncepcí norgestimátem/ethinylestradiolem nedošlo k žádným klinicky
významným farmakokinetickým interakcím.

Tenofovir-disoproxil se musí užívat spolu s jídlem, protože jídlo zvyšuje biologickou dostupnost
tenofoviru (viz bod 5.2).

4.6 Fertilita, těhotenství a kojení

Těhotenství
Údaje získané z velkého souboru těhotných žen (více než 1 000 ukončených těhotenství) nenaznačují
žádné malformační účinky nebo fetální/neonatální toxicitu spojené s tenofovir- disoproxilem. Studie na
zvířatech neprokazují reprodukční toxicitu (viz bod 5.3). Podávání tenofovir- disoproxilu v těhotenství
lze zvážit, pokud je to nezbytně nutné.

V literatuře bylo popsáno, že expozice tenofovir-disoproxilu ve třetím trimestru těhotenství snižuje riziko
přenosu HBV z matky na dítě v případě, že se tenofovir-disoproxil podává matkám, v kombinaci s
imunoglobulinem proti hepatitidě B a vakcínou proti hepatitidě B u dětí.
Ve třech kontrolovaných klinických hodnoceních byl celkem 327 těhotným ženám s chronickou infekcí
HBV podáván tenofovir-disoproxil (245 mg) jednou denně ve 28. až 32. týdnu těhotenství a 1. až 2. měsíc
po porodu; ženy a jejich děti byly sledovány po dobu až 12 měsíců po porodu. Ze získaných údajů
nevyplynuly žádné signály týkající se bezpečnosti.

Kojení
Obecně platí, že pokud je novorozenec při narození adekvátně ošetřen pro prevenci hepatitidy B, může
matka s hepatitidou B kojit své dítě.

Tenofovir se vylučuje do lidského mateřského mléka ve velmi nízkých hladinách a expozice kojenců
mateřským mlékem je považována za zanedbatelnou. Ačkoli jsou dlouhodobé údaje omezené, nebyly u
kojených dětí hlášeny žádné nežádoucí účinky a matky infikované HBV užívající tenofovir-disoproxil
mohou kojit.

Jako obecné pravidlo se doporučuje, aby matky infikované HIV nekojily své děti, aby nedošlo k přenosu
HIV na kojence.

Fertilita
Klinické údaje ohledně účinku tenofovir-disoproxilu na fertilitu jsou omezené. Studie na zvířatech
nenaznačují škodlivé účinky tenofovir-disoproxilu na fertilitu.

4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje
20

Studie hodnotící účinky na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje nebyly provedeny. Pacienti by však
měli být informováni o tom, že při léčbě tenofovir-disoproxilem byly hlášeny stavy závratí.

4.8 Nežádoucí účinky

Souhrn bezpečnostního profilu

HIV-1 a hepatitida B: U pacientů užívajících tenofovir-disoproxil byly hlášeny vzácné případy poruch
funkce ledvin, selhání ledvin a méně časté případy proximální renální tubulopatie (včetně
Fanconiho syndromu), které někdy vedly ke kostním abnormalitám (občas přispívajícím ke
zlomeninám). U pacientů užívajících přípravek Tenofovir disoproxil Accordpharma se doporučuje
sledování funkce ledvin (viz bod 4.4).

HIV-1: U přibližně jedné třetiny pacientů lze očekávat po léčení tenofovir-disoproxilem v kombinaci s
jinými antiretrovirovými látkami nežádoucí účinky. Tyto účinky jsou obvykle mírné nebo středně
těžké gastrointestinální potíže. Přibližně 1% dospělých pacientů léčených tenofovir-disoproxilem
přerušilo léčbu z důvodu gastrointestinálních potíží.

Hepatitida B: U přibližně jedné čtvrtiny pacientů lze očekávat po léčení tenofovir-disoproxilem
nežádoucí účinky, z nichž většina bývá mírná. V klinických studiích prováděných u pacientů
infikovaných HBV byla nejčastěji se vyskytujícím nežádoucím účinkem tenofovir-disoproxilu nauzea
(5,4 %).

Akutní exacerbace hepatitidy byla hlášena jak u léčených pacientů, tak i u pacientů, kteří přerušili
léčbu hepatitidy B (viz bod 4.4).

Tabulkový přehled nežádoucích účinků

Hodnocení nežádoucích účinků tenofovir-disoproxilu je založeno na údajích o bezpečnosti z klinických
studií a postmarketingových zkušeností. Všechny nežádoucí účinky jsou uvedenyv tabulce 2.

Klinické studie zaměřené na HIV-1: Hodnocení nežádoucích účinků podle údajů z klinických studií
zaměřených na virus HIV-1 je založeno na zkušenostech ze dvou studií s 653 již léčenými pacienty,
kteří užívali tenofovir-disoproxil (n = 443) nebo placebo (n = 210) v kombinaci s dalšími
antiretrovirovými léčivými přípravky po 24 týdnů, a také na zkušenostech z dvojitě zaslepené
komparativní kontrolované studie, ve které 600 dosud neléčených pacientů dostávalo tenofovir-
disoproxil 245 mg (n = 299) nebo stavudin (n = 301) v kombinaci s lamivudinem a efavirenzem po týdnů.

Klinické studie zaměřené na hepatitidu B: Hodnocení nežádoucích účinků podle údajů z klinických
studií zaměřených na HBV je primárně založeno na zkušenostech ze dvou dvojitě zaslepených
komparativních kontrolovaných studií, ve kterých bylo po dobu 48 týdnů léčeno 641 dospělých pacientů
s chronickou hepatitidou B a kompenzovaným onemocněním jater tenofovir-disoproxilem 245 mg
denně (n = 426) nebo adefovir-dipivoxilem 10 mg denně (n = 215). Nežádoucí účinky pozorované
při pokračování léčby po dobu 384 týdnů byly v souladu s bezpečnostním profilem tenofovir-
disoproxilu. Po úvodním poklesu přibližně o -4,9 ml/min (podle Cockcroftovy-Gaultovy rovnice) nebo
-3,9 ml/min/1,73 m2 (podle rovnice stanovené na základě vlivu diety u onemocnění ledvin
[modification of diet in renal disease, MDRD]) po prvních 4 týdnech léčby byl každoroční pokles
funkcí ledvin oproti výchozí hodnotě, uváděný pro pacienty léčené tenofovir-disoproxilem, - 1,ml/min za rok (podle Cockcroftovy-Gaultovy rovnice) a -0,74 ml/min/1,73 m2 za rok (podle rovnice
MDRD).

Pacienti s dekompenzovaným jaterním onemocněním: Bezpečnostní profil tenofovir-disoproxilu u
pacientů s jaterní dekompenzací byl hodnocen v dvojitě zaslepené, aktivně kontrolované studii (GS-
21
US-174-0108), ve které dostávali dospělí pacienti léčbu tenofovir-disoproxilem (n = 45) nebo
emtricitabinm s tenofovir-disoproxilem (n = 45) nebo entekavirem (n = 22) po dobu 48 týdnů.

Ve skupině léčené tenofovir-disoproxilem přerušilo 7 % pacientů léčbu z důvodu nežádoucího účinku; u
% pacientů se v období do 48. týdne vyskytlo potvrzené zvýšení sérového kreatininu ≥ 0,5 mg/dl nebo
potvrzená hladina sérového fosfátu < 2 mg/dl; mezi kombinovanými skupinami zahrnujícími tenofovir a
skupinou s entekavirem nebyly zaznamenány žádné statisticky významné rozdíly.

Ve 168. týdnu se vyskytlo u 16 % (7/45) pacientů ze skupiny s tenofovir-disoproxilem 4 % (2/45)
pacientů ze skupiny s emtricitabinm podávaným spolu s tenofovir-disoproxildisoproxilem 14 % (3/22)
ze skupiny s entekavirem selhání snášenlivosti. 13 % (6/45) pacientů ze skupiny s tenofovir-
disoproxilem 13 % (6/45) pacientů ze skupiny s emtricitabinm podávaným spolu s tenofovir- disoproxilem
a 9 % (2/22) pacientů ze skupiny s entekavirem mělo potvrzené zvýšení sérového kreatininu ≥ 0,mg/dl nebo potvrzenou hladinu sérového fosfátu < 2 mg/dl.

Ve 168. týdnu byla v této populaci pacientů s jaterní dekompenzací míra úmrtí 13 % (6/45) ve skupině s
tenofovir-disoproxilem 11 % (5/45) ve skupině s emtricitabinm podávaným spolu s tenofovir-
disoproxilem a 14 % (3/22) ve skupině s entekavirem. Míra výskytu hepatocelulárního karcinomu byla
18 % (8/45) ve skupině s tenofovir-disoproxilem 7 % (3/45) ve skupině s emtricitabinm podávaným spolu
s tenofovir-disoproxilem a 9 % (2/22) ve skupině s entekavirem.

Jedinci s vysokou výchozí hodnotou skóre CPT měli vyšší riziko vzniku závažných nežádoucích
účinků (viz bod 4.4).

Pacienti s chronickou hepatitidou B rezistentní na lamivudin: V randomizované, dvojitě zaslepené studii
(GS-US-174-0121), ve které dostávalo 280 pacientů rezistentních na lamivudin léčbu tenofovir-
disoproxilem (n=141) nebo emtricitabinm/tenofovir-disoproxilem (n=139) po dobu 240 týdnů, nebyly
identifikovány žádné nové nežádoucí účinky tenofovir-disoproxilu. Nežádoucí účinky, u kterých vzniklo
podezření (i pouhá možnost), že souvisí s danou léčbou, jsou uvedeny dále v rozdělení podle
orgánových systémů a četnosti. V každé skupině četností jsou nežádoucí účinky seřazeny podle klesající
závažnosti. Četnosti jsou definovány jako velmi časté (≥ 1/10), časté (≥ 1/100 až < 1/10), méně časté
(≥ 1/1 000 až < 1/100) nebo vzácné (≥ 1/10 000 až < 1/1 000).

Tabulka 2: Tabulkový přehled nežádoucích účinků spojovaných s tenofovir-disoproxilem na
základě zkušeností z klinických studií a postmarketingových zkušeností

Frekvence Tenofovir-disoproxil
Poruchy metabolismu a výživy:
Velmi časté: HypofosfatemieMéně časté: HypokalemieVzácné: Laktátová acidóza
Poruchy nervového systému:
Velmi časté: Závratě
Časté: Bolest hlavy
Gastrointestinální poruchy:
Velmi časté: Průjem, zvracení, nauzea
Časté: Bolest břicha, břišní distenze, flatulence
Méně časté: Pankreatitida
Poruchy jater a žlučových cest:
Časté: Zvýšení hladiny aminotransferáz
Vzácné: Jaterní steatóza, hepatitida
Poruchy kůže a podkožní tkáně:
22
Velmi časté: Vyrážka
Vzácné: Angioedém
Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně:
Méně časté: Vyrážka,rhabdomyolýza1, svalová slabostVzácné: Osteomalácie (projevující se jako bolest kostí a
občas přispívající ke zlomeninám)1,2 myopatiePoruchy ledvin a močových cest:
Méně časté: Zvýšená hladina kreatininu, proximální renální
tubulopatie (včetně Fanconiho syndromu),
Vzácné: Akutní selhání ledvin, selhání ledvin, akutní
tubulární nekróza, nefritida (včetně akutní
intersticiální nefritidy)2, nefrogenní diabetes
insipidus
Celkové poruchy a reakce v místě aplikace:
Velmi časté: Astenie
Časté: Únava
Tento nežádoucí účinek může vzniknout jako následek proximální renální tubulopatie. Pokud toto
onemocnění není přítomno, není považován za kauzálně související s podáváním tenofovir-
disoproxilu.
Tento nežádoucí účinek byl identifikován během postmarketingového sledování, avšak v
randomizovaných kontrolovaných klinických studiích nebo rozšířeném programu s přístupem k tenofovir-
disoproxilu pozorován nebyl. Kategorie četnosti byla odhadnuta podle statistického výpočtu založeného
na celkovém počtu pacientů, kteří užívali tenofovir-disoproxil v randomizovaných kontrolovaných
klinických studiích a rozšířeném programu tenofovir-disoproxilu (n = 7 319).

Popis vybraných nežádoucích účinků

HIV-1 a hepatitida B: Porucha funkce ledvin
Protože přípravek tenofovir-disoproxil může způsobit poškození ledvin, doporučuje se sledování
funkce ledvin (viz body 4.4 a 4.8 Souhrn bezpečnostního profilu). Proximální renální tubulopatie se
obecně vyřešila nebo zlepšila po ukončení léčby tenofovir-disoproxilem. U některých pacientů se
však clearance kreatininu úplně nevyřešila i přes přerušení léčby tenofovir-disoproxilem. Pacienti s
rizikem poruchy funkce ledvin (jako jsou pacienti s výchozími renálními rizikovými faktory, pokročilým
onemocněním HIV nebo pacienti léčení současně nefrotoxickými léčivými přípravky) mají zvýšené
riziko neúplného obnovení funkce ledvin i přes ukončení léčby tenofovir-disoproxilem (viz bod 4.4).

Laktátová acidóza
U tenofovir-disoproxilu podávaného samostatně nebo v kombinaci s jinými antiretrovirotiky byly hlášeny
případy laktátové acidózy. U pacientů s predispozičními faktory, jako jsou například pacienti s
dekompenzovaným onemocněním jater nebo pacienti užívající konkomitantní medikaci, u níž je známo,
že způsobuje laktátovou acidózu, existuje vyšší riziko výskytu těžké laktátové acidózy při léčbě tenofovir-
disoproxilem, a to včetně fatálních následků.

HIV-1:

Metabolické parametry
Během antiretrovirové léčby může dojít ke zvýšení tělesné hmotnosti a hladiny lipidů a glukózy v krvi
23
(viz bod 4.4).

Syndrom imunitní reaktivace

Při zahájení CART se u pacientů infikovaných HIV s těžkou imunodeficiencí může vyskytnout zánětlivá
reakce na asymptomatické nebo reziduální oportunní infekce. Byl také hlášen výskyt autoimunitních
onemocnění (jako jsou Gravesova choroba a autoimunitní hepatitida), avšak hlášená doba do jejich
nástupu byla velmi různá. Tyto stavy se mohou objevit mnoho měsíců po zahájení léčby (viz bod 4.4).

Osteonekróza

Byly hlášeny případy osteonekrózy, a to především u pacientů s obecně známými rizikovými faktory, s
pokročilým onemocněním HIV nebo při dlouhodobé expozici CART. Jejich frekvence není známa (viz
bod 4.4).

Hepatitida B:
Exacerbace hepatitidy během léčby

Ve studiích s pacienty dosud neléčenými nukleosidy se vyskytlo během léčby zvýšení ALT o >
10násobek ULN (horní hranice normy, Upper Limit of Normal) a o > 2násobek výchozí hodnoty u 2,% pacientů léčených tenofovir-disoproxilem. Medián doby do začátku zvyšování hl a di ny ALT byl týdnů, což se normalizovalo během léčby. Ve většině případů to bylo spojeno se snížením virové nálože o
≥ 2 log10 kopií/ml, které předcházelo nebo které provázelo zvýšení h l a d i n yALT. Během léčby se
doporučuje pravidelné kontrolování funkce jater (viz bod 4.4).

Exacerbace hepatitidy po přerušení léčby

pacientů infikovaných HBV byla klinicky a laboratorně prokázána exacerbace hepatitidy po přerušení
HBV terapie (viz bod 4.4).

Pediatrická populace

HIV-
Hodnocení nežádoucích účinků je založeno na dvou randomizovaných studiích (studie GS-US-104-
0321 a GS-US-104-0352) se 184 pediatrickými pacienty infikovanými HIV-1 (ve věku 2 až < 18 let),
kteří po dobu 48 týdnů dostávali léčbu tenofovir-disoproxilem (n = 93) nebo placebo/srovnávací
účinný přípravek (n = 91) v kombinaci s jinými antiretrovirovými látkami (viz bod 5.1). Nežádoucí
účinky pozorované u pediatrických pacientů léčených tenofovir-disoproxilem byly shodné s
nežádoucími účinky pozorovanými v klinických studiích s tenofovir-disoproxilem u dospělých (viz
body 4.8 Tabulkový přehled nežádoucích účinků a 5.1).

U pediatrických pacientů bylo hlášeno snížení BMD. U dospívajících infikovaných HIV-1 bylo Z-skóre
BMD pozorované u pacientů léčených tenofovir-disoproxilem nižší než u pacientů dostávajících
placebo. U dětí infikovaných HIV-1 bylo Z-skóre BMD pozorované u pacientů, kteří byli převedeni na
tenofovir-disoproxil, nižší než u pacientů, kteří zůstali na režimu obsahujícím stavudin nebo zidovudin
(viz body 4.4 a 5.1).

Osm z 89 pediatrických pacientů (9,0 %) léčených tenofovir-disoproxilem ve studii GS-US-104-(střední expozice tenofovir-disoproxilu 331 týdnů) ukončilo léčbu hodnoceným přípravkem kvůli
renálním nežádoucím účinkům. Pět pacientů (5,6 %) mělo laboratorní výsledky klinicky odpovídající
proximální renální tubulopatii; 4 z nich léčbu tenofovir-disoproxilem ukončili. Sedm pacientů mělo
odhadovanou rychlost glomerulární filtrace (GFR) mezi 70 a 90 ml/min/1,73 m2. Tři z těchto pacientů
měli klinicky významný pokles odhadované GFR, která se zlepšila po ukončení léčby
tenofovirdisoproxilem.
24

Chronická hepatitida B

Hodnocení nežádoucích účinků je založeno na randomizované studii (studie GS-US-174-0115) u dospívajících pacientů (ve věku 12 až < 18 let) s chronickou hepatitidou B, kteří po dobu 72 týdnů
dostávali léčbu tenofovir-disoproxilem 245 mg (n = 52) nebo placebo (n = 54) a na randomizované
studii (studie GS-US-174-0144) u 89 pacientů s chronickou hepatitidou B (ve věku 2 roky až <12 let), kteří
po dobu 48 týdnů užívali tenofovir-disoproxil (n=60) nebo placebo (n=29). Nežádoucí účinky pozorované
u pediatrických pacientů, kteří dostávali léčbu tenofovir-disoproxilem, byly shodné s účinky
pozorovanými v klinických studiích s tenofovir-disoproxilem u dospělých (viz body
4.8 Tabulkový přehled nežádoucích účinků a 5.1).

U pediatrických pacientů ve věku od 2 do 18 let infikovaných HBV bylo pozorováno snížení BMD. Z-
skóre BMD pozorované u pacientů léčených tenofovir-disoproxilem bylo nižší než u pacientů
dostávajících placebo (viz body 4.4 a 5.1).

Další zvláštní skupiny pacientů

Starší pacienti

Tenofovir-disoproxil nebyl zkoumán u pacientů starších 65 let. Snížená funkce ledvin je u starších
pacientů pravděpodobnější, proto je třeba zvýšené opatrnosti při léčbě starších pacientů tenofovir-
disoproxilem (viz bod 4.4).

Porucha funkce ledvin

Protože tenofovir-disoproxil může být nefrotoxický, u dospělých pacientů s poruchou funkce ledvin
léčených přípravkem Tenofovir disoproxil Accordpharma se doporučuje pečlivé sledování funkce
ledvin (viz body 4.2, 4.4 a 5.2). Používání tenofovir-disoproxilu u pediatrických pacientů s poruchou
funkce ledvin se nedoporučuje (viz body 4.2 a 4.4).

Hlášení podezření na nežádoucí účinky

Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to
pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky,
aby hlásili podezření na nežádoucí účinky na adresu:

Státní ústav pro kontrolu léčiv
Šrobárova 100 41 Praha webové stránky: www.sukl.cz/nahlasit-nezadouci-ucinek

4.9 Předávkování

Příznaky

Pokud dojde k předávkování, musí být u pacienta sledovány příznaky toxicity (viz body 4.8 a 5.3) a v
případě potřeby zahájena standardní podpůrná léčba.

Léčba

Tenofovir může být odstraněn hemodialýzou; medián clearance tenofoviru hem o di a l ý áz ou je
134 ml/min. Není známo, zda může být tenofovir odstraněn peritoneální dialýzou.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI
25

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Antivirotika pro systémovou aplikaci; nukleosidové a nukleotidové
inhibitory reverzní transkriptázy, ATC kód: J05AF
Mechanismus účinku a farmakodynamické účinky

Tenofovir-disoproxil-fumarát je fumarátová sůl proléčiva tenofovir-disoproxilu. Tenofovir- disoproxil
je absorbován a konvertován na léčivou látku tenofovir, která je nukleosidovým monofosfátovým
(nukleotidovým) analogem. Tenofovir je následně konvertován na aktivní metabolit, tenofovir-difosfát,
obligátní terminátor řetězce, působením konstitutivně exprimovaných buněčných enzymů. Tenofovir-
difosfát má nitrobuněčný poločas 10 hodin v aktivovaných a 50 hodin v klidových periferních krevních
mononukleárech (peripheral blood mononuclear cells, PBMCs). Tenofovir- difosfát inhibuje reverzní
transkriptázu HIV-1 a polymerázu HBV přímou vazebnou kompeticí s přirozeným
deoxyribonukleotidovým substrátem a po začlenění do DNA ukončením DNA řetězce. Tenofovir-
difosfát je slabý inhibitor buněčné polymerázy α, β a γ. Při pokusech in vitro neprokázal tenofovir při
koncentracích do 300 μmol/l účinek na syntézu mitochondriální DNA nebo na produkci kyseliny mléčné.

Údaje vztahující se k HIV

HIV antivirová aktivita in vitro: Koncentrace tenofoviru potřebná pro 50% inhibici (EC50) divokého
typu laboratorního kmene HIV-1IIIB je 1-6 μmol/l v liniích lymfoidních buněk a 1,1 μmol/l proti
izolátům primárního subtypu B HIV-1 v PBMCs. Tenofovir je také aktivní proti HIV-1 subtypům A, C,
D, E, F, G a O a proti HIVBaL v primárních monocytech/makrofázích. Tenofovir vykazuje aktivitu in
vitro proti HIV-2, s EC50 4,9 μmol/l v buňkách MT-4.

Rezistence: In vitro a u některých pacientů byly selektovány kmeny HIV-1 se sníženou citlivostí na
tenofovir a s mutací K65R v reverzní transkriptáze (viz Klinická účinnost a bezpečnost). Tenofovir-
disoproxil nemají užívat pacienti již léčení antiretrovirotiky s kmeny obsahujícími mutaci K65R (viz
bod 4.4). Navíc byly tenofovirem selektovány kmeny se substitucí K70E v reverzní transkriptáze HIV-1,
což vedlo k nízké hladině snížené citlivosti na tenofovir.


Klinické studie u pacientů již léčených hodnotily anti-HIV aktivitu tenofovir-disoproxilu 245 mg
proti kmenům HIV-1 s rezistencí k nukleosidovým inhibitorům. Výsledky ukazují, že pacienti, jejichž
HIV vykazoval 3 a více mutací spojených s thymidinovými analogy (thymidine-analogue associated
mutations, TAMs), které zahrnovaly buď mutaci reverzní transkriptázy M41L nebo L210W, vykazovali
sníženou citlivost na terapii tenofovir-disoproxilem 245 mg.

Klinická účinnost a bezpečnost

Účinky tenofovir-disoproxilu na již léčené a dosud neléčené pacienty infikované HIV-1 byly prokázány
ve studiích trvajících 48, resp. 144 týdnů.

Ve studii GS-99-907 bylo 550 již léčených dospělých pacientů léčeno placebem nebo tenofovir-
disoproxilem 245 mg po 24 týdnů. Průměrný výchozí počet buněk CD4 byl 427 buněk/mm3, průměrná
výchozí plasmatická HIV-1 RNA byla 3,4 log10 kopií/ml (78 % pacientů mělo virovou nálož < 5 kopií/ml) a průměrné trvání předchozí HIV léčby bylo 5,4 roku. Výchozí genotypová analýza izolátů
HIV od 253 pacientů odhalila, že 94 % pacientů má HIV-1 rezistentní mutace spojené s nukleosidovými
inhibitory reverzní transkriptázy, 58 % má mutace spojené s inhibitory proteázy a 48 % má mutace
spojené s nenukleosidovými inhibitory reverzní transkriptázy.

Ve 24. týdnu byla průměrná časově normovaná změna z výchozí úrovně log10 plasmatické HIV-RNA (DAVG24) -0,03 log10 kopií/ml pro příjemce placeba a -0,61 log10 kopií/ml pro příjemce
tenofovir-disoproxilu 245 mg (p < 0,0001). Statisticky významný rozdíl ve prospěch tenofovir- disoproxilu
26
245 mg byl vidět u průměrné časově normované změny ve 24. týdnu z výchozího (DAVG24) počtu CD(+13 buněk/mm3 u tenofovir-disoproxilu 245 mg oproti -11 buněk/mm3 u placeba, p-hodnota = 0,0008).

Antivirová odpověď na tenofovir-disoproxil byla stálá během 48 týdnů (DAVG48 byl -0,57 logkopií/ml, poměr pacientů s HIV-1 RNA pod 400 nebo 50 kopií/ml byl 41 %, resp. 18 %). Během
prvních 48 týdnů vyvinulo mutaci K65R 8 pacientů (2 %), léčených tenofovir-disoproxilem 245 mg.

Dvojitě zaslepená, aktivně kontrolovaná fáze studie GS-99-903, trvající 144 týdnů, vyhodnocovala
účinnost a bezpečnost tenofovir-disoproxilu 245 mg oproti stavudinu, kombinovanému s lamivudinem a
efavirenzem, u dospělých pacientů infikovaných HIV-1, dosud neléčených antiretrovirovou terapií.
Průměrný výchozí počet buněk CD4 byl 279 buněk/mm3, průměrná výchozí plasmatická HIV-1 RNA
byla 4,91 log10 kopií/ml, 19 % pacientů mělo symptomatickou HIV-1 infekci a 18 % mělo AIDS.
Pacienti byli rozděleni podle výchozí HIV-1 RNA a počtu CD4. 43 % pacientů mělo výchozí virovou
nálož > 100 000 kopií/ml a 39 % mělo počet buněk CD4 < 200 buněk/ml.

U intent to treat analýzy (chybějící údaje a změna antiretrovirové terapie (ART) jsou považovány za
selhání) byl poměr pacientů s HIV-1 RNA pod 400 kopií/ml a 50 kopií/ml ve 48. týdnu léčby 80%,
resp. 76% ve skupině tenofovir-disoproxilu 245 mg ve srovnání s 84 %, resp. 80 % ve skupině
stavudinu. Ve 144. týdnu byl poměr pacientů s HIV-1 RNA pod 400 kopií/ml a 50 kopií/ml 71 %,
resp. 68 % ve skupině tenofovir-disoproxilu 245 mg ve srovnání s 64 %, resp. 63 % ve skupině
stavudinu.

Průměrná změna od výchozího stavu u HIV-1 RNA a počtu CD4 ve 48. týdnu léčby byla podobná u
obou léčených skupin (-3,09 a -3,09 log10 kopií/ml; +169 a 167 buněk/mm3 ve skupině tenofovir-
disoproxilu 245 mg, resp. skupině stavudinu). Ve 144. týdnu léčby zůstala průměrná změna od
výchozího stavu podobná u obou léčených skupin (-3,07 a -3,03 log10 kopií/ml; +263 a +283 buněk/mmve skupině tenofovir-disoproxilu 245 mg, resp. skupině stavudinu). Byla pozorována konzistentní
odpověď na léčbu tenofovir-disoproxilem 245 mg bez ohledu na výchozí HIV-1 RNA a počet CD4.

Mutace K65R se objevila v trochu vyšším procentu pacientů ve skupině tenofovir-disoproxilu než v
aktivní kontrolní skupině (2,7 % oproti 0,7 %). Ve všech případech rezistence k efavirenzu nebo
lamivudinu buď předcházela, nebo nastala současně s rozvojem K65R. Ve skupině tenofovir-
disoproxilu 245 mg mělo osm pacientů HIV, který vykazoval K65R, u 7 z nich se objevil v průběhu
prvních 48 týdnů léčby a poslední v 96. týdnu. Až do 144. týdne nebyl pozorován žádný další rozvoj
K65R. U jednoho pacienta v rameni tenofovir-disoproxilu se ve viru vyvinula substituce K70E. Podle
genotypové ani fenotypové analýzy nebyl žádný projev jiných cest k rezistenci k tenofoviru.

Údaje vztahující se k HBV

HBV antivirová aktivita in vitro: Antivirová aktivita tenofoviru proti HBV byla hodnocena in vitro na
buněčné linii HepG2 2.2.15. Hodnoty EC50 pro tenofovir se pohybovaly v rozsahu 0,14 až 1,5 μmol/l s
hodnotami CC50 (50 % cytotoxické koncentrace) > 100 μmol/l.

Rezistence: Nebyly identifikovány žádné mutace HBV spojené s rezistencí na tenofovir-disoproxil (viz
Klinická účinnost a bezpečnost). Při pokusech na buněčných liniích kmeny HBV obsahující mutace
rtV173L, rtL180M a rtM204I/V spojené s rezistencí nai lamivudin a telbivudin vykazovaly citlivost na
tenofovir v rozsahu 0,7 až 3,4násobku citlivosti divokého typu viru. Kmeny HBV obsahující mutace
rtL180M, rtT184G, rtS202G/I, rtM204V a rtM250V spojené s rezistencí na entekavir vykazovaly
citlivost na tenofovir v rozsahu 0,6 až 6,9násobku citlivosti divokého typu viru. Kmeny HBV obsahující
mutace rtA181V a rtN236T spojené s rezistencí na adefovir vykazovaly citlivost natenofovir v rozsahu
2,9 až 10násobku citlivosti divokého typu viru. Viry obsahující mutaci rtA181T zůstaly citlivé na
tenofoviru s hodnotami EC50 rovnými 1,5násobku citlivosti divokého typu viru.

Klinická účinnost a bezpečnost
Důkaz přínosu tenofovir-disoproxilu u kompenzovaného a dekompenzovaného onemocnění je založen
na virologických, biochemických a sérologických odpovědích u dospělých pacientů s HBeAg pozitivní
27
a HBeAg negativní chronickou hepatitidou B. Léčení pacienti zahrnovali dosud neléčené pacienty,
pacienty již léčené lamivudinem, pacienty již léčené adefovir-dipivoxilem a pacienty s výchozí
mutací spojenou s rezistencí na lamivudin a/nebo adefovir-dipivoxil. Přínos byl také prokázán na
základě histologických odpovědí u pacientů s kompenzovaným onemocněním.

Zkušenosti u pacientů s kompenzovaným onemocněním jater ve 48. týdnu (studie GS-US-174-0102 a GS-
US-174-0103)

Výsledky ze 48 týdnů ze dvou randomizovaných dvojitě zaslepených studií 3. fáze, srovnávajících
tenofovir-disoproxil s adefovir-dipivoxilem u dospělých pacientů s kompenzovaným onemocněním jater
jsou uvedeny v tabulce 3 níže. Studie G-US-174-0103 byla provedena u 266 (randomizovaných a
léčených) HBeAg pozitivních pacientů, zatímco studie GS-US-174-0102 byla provedena u (randomizovaných a léčených) HBeAg negativních a HBeAb pozitivních pacientů.

V obou těchto studiích byl tenofovir-disoproxil významně účinnější než adefovir-dipivoxil v případě
primárního cílového parametru účinnosti kompletní odpovědi (definované jako hladiny HBV DNA <
400 kopií/ml a zlepšení Knodellova nekrozánětového skóre nejméně o 2 body bez zhoršení Knodellova
skóre fibrózy). Léčba tenofovir-disoproxilem 245 mg byla také spojena s významně většími podíly
pacientů s HBV DNA < 400 kopií/ml při porovnání s léčbou adefovir-dipivoxilem 10 mg. Obě léčby
přinesly ve 48. týdnu podobné výsledky týkající se histologické odpovědi (definované jako zlepšení
Knodellova nekrozánětového skóre o nejméně 2 body bez zhoršení Knodellova skóre fibrózy), (viz
tabulka 3 níže).

Ve 48. týdnu studie GS-US-174-0103 byl ve skupině s tenofovir-disoproxilem významně větší podíl
pacientů s normalizovanou ALT a pacientů, kteří dosáhli ztrátu HBsAg, než ve skupině s adefovir-
dipivoxilem (viz tabulka 3 níže).

Tabulka 3: Parametry účinnosti u kompenzovaných HBeAg negativních a HBeAg pozitivních
pacientů ve 48. týdnu

Studie 174-102)
(pacienti HBeAg negativní)
Studie 174-0103)
(pacienti HBeAg pozitivní)
Parametr Tenofovir-
disoproxil 245 mg
n = Adefovir-
dipivoxil 10 mg
n = Tenofovir-
disoproxil 245 mg
n = Adefovir-
dipivoxil 10 mg
n = Kompletní
odpověď (%)a
71* 49 67* Histologie
Histologická
odpověď (%)b
72 69 74 Medián snížení
HBV DNA
oproti výchozí
hodnotěc (logkopií/ml)
-4,7* -4,0 -6,4* -3,HBV DNA (%)
< 400 kopií/ml
93* 63 76* (< 69 IU/ml)
28

* p-hodnota oproti adefovir-dipivoxilu < 0,05.
a Kompletní odpověď definována jako hladiny HBV DNA < 400 kopií/ml a zlepšení Knodellova
nekrozánětového skóre nejméně 2 body bez zhoršení Knodellova skóre fibrózy.
b Zlepšení Knodellova nekrozánětového skóre nejméně 2 body bez zhoršení Knodellova skóre fibrózy.
c Střední změna HBV DNA oproti výchozí hodnotě odráží jenom rozdíl mezi výchozí hodnotou HBV
DNA a mezí detekce (limit of detection, LOD) zkoušky.
d Populace použitá pro analýzu normalizace ALT zahrnovala pouze pacienty s ALT nad ULN ve
výchozím stavu.

Tenofovir-disoproxil byl spojován s významně většími podíly pacientů s nedetekovatelnou HBV
DNA (< 169 kopií/ml [< 29 IU/ml]; mez kvantifikace zkoušky HBV Roche Cobas Taqman) ve
srovnání s adefovir-dipivoxilem (studie GS-US-174-0102; 91 % pro tenofovir-disoproxil, 56 % pro
adefovir-dipivoxil a studie GS-US-174-01103; 69 % pro tenofovir-disoproxil, 9 % pro adefovir-
dipivoxil).

Odpověď na léčbu tenofovir-disoproxilem byla srovnatelná u pacientů již léčených nukleosidy (n =
51) a pacientů dosud neléčených nukleosidy (n = 375) a u pacientů s normální ALT (n = 21) a
abnormální ALT (n = 405) ve výchozím stavu při kombinaci studií GS-US-174-0102 a GS-US-174-
0103. 49 z 51 pacientů již léčených nukleosidy bylo dříve léčeno lamivudinem. 73 % pacientů již
léčených nukleosidy a 69 % pacientů dosud neléčených nukleosidy dosáhlo kompletní odpovědi na
léčbu; 90 % pacientů již léčených nukleosidy a 88 % pacientů dosud neléčených nukleosidy dosáhlo
suprese HBV DNA < 400 kopií/ml. Všichni pacienti s normální ALT ve výchozím stavu a 88 %
pacientů s abnormální ALT ve výchozím stavu dosáhli suprese HBV DNA < 400 kopií/ml.

Zkušenosti s léčbou trvající déle než 48 týdnů ve studiích GS-US-174-0102 a GS-US-174-
Ve studiích GS-US-174-0102 a GS-US-174-0103 po dvojitě zaslepené léčbě trvající 48 týdnů (buď
tenofovir-disoproxilem 245 mg nebo adefovir-dipivoxilem 10 mg) přešli pacienti bez přerušení léčby na
otevřenou léčbu tenofovir-disoproxilem. Ve studiích GS-US-174-0102 a GS-US-174-0103 pokračovalo
do 384. týdne 77 %, resp. 61 % pacientů. V 96., 144., 192., 240., 288. a 384 týdnu virová suprese,
biochemické a sérologické odpovědi při pokračující léčbě tenofovir-disoproxilem (viz tabulky 4 a 5 níže)
přetrvávaly.
ALT (%)
Normalizované
ALTd
76 77 68* Sérologie (%)
HBeAg
Ztráta/sérokonver
ze

HBsAg
Ztráta/sérokonve
ze

Neuplatňuje se




Neuplatňuje se







3*/



29


Tabulka 4: Parametry účinnosti u kompenzovaných HBeAg negativních pacientů v 96., 144.,
192., 240., 288. a 384 týdnu otevřené faze léčby

Studie 174-0102 (pacienti HBeAg negativní)
Parametra Tenofovir disoproxil 245 mg
n = Přechod z adefovir-dipivoxilu 10 mg na
tenofovir disoproxil 245 mg
n = Týden 96b 114e 192g 240i 288l 384o 96c 114f 192h 240j 288m 384p
HBV DNA
(%)
(<69IU/ml)
90 87 84 83 80 74 89 88 87 84 84 ALT (%)
Normalizova
né ALTd
72 73 67 70 68 64 68 70 77 76 74 Sérologie (%)

ztráta/séro
konverze
HBsAg


neu
ňuj
e se





neu
ňuj
e se





neu
ňuj
e se





neu
ňuj
e se





neu
ňuj
e se





neu
ňuj
e se



1/1n


neu
ňuj
e se





neu
ňuj
e se





neu
ňuj
e se





neu
ňuj
e se



0/0k


neu
ňuj
e se



1/1n


neu
ňuj
e se



1/1n

a Založeno na algoritmu dlouhodobého hodnocení (analýza LTE – Long Term Evaluation) - Pacienti, kteří
přerušili studii před 384. týdnem z důvodu cílového parametru definovaného protokolem, jakož i pacienti,
kteří dokončili 384. týdnů léčby, jsou zahrnuti do jmenovatele.
b 48 týdnů dvojitě zaslepené léčby tenofovir-disoproxilem, po které následovalo 48 týdnů otevřené léčby.
c 48 týdnů dvojitě zaslepené léčby adefovir-dipivoxilem, po které následovalo 48 týdnů otevřené léčby
tenofovir- disoproxilem.
d Populace použitá pro analýzu normalizace ALT zahrnovala pouze pacienty s ALT nad ULN ve výchozím
stavu.
e 48 týdnů dvojitě zaslepené léčby tenofovir-disoproxilem, po které následovalo 96 týdnů otevřené léčby.
f 48 týdnů dvojitě zaslepené léčby adefovir-dipivoxilem, po které následovalo 96 týdnů otevřené léčby
tenofovir- disoproxilem.
g 48 týdnů dvojitě zaslepené léčby tenofovir-disoproxilem, po které následovalo 144 týdnů otevřené léčby.
h 48 týdnů dvojitě zaslepené léčby adefovir-dipivoxilem, po které následovalo 144 týdnů otevřené léčby
tenofovir-disoproxilem.
i 48 týdnů dvojitě zaslepené léčby tenofovir-disoproxilem, po které následovalo 192 týdnů otevřené léčby.
j 48 týdnů dvojitě zaslepené léčby adefovir-dipivoxilem, po které následovalo 192 týdnů otevřené léčby
tenofovir-disoproxilem.
k Jeden pacient v této skupině se stal HBsAg negativní poprvé při návštěvě ve 240. týdnu a pokračoval ve
studii v čase jejího uzavření. Nicméně ztráta HBsAg byla u něho potvrzena při následující návštěvě.
30
l 48 týdnů dvojitě zaslepené léčby tenofovir-disoproxilem, po které následovalo 240 týdnů otevřené léčby.
m 48 týdnů dvojitě zaslepené léčby adefovir-dipivoxilem, po které následovalo 240 týdnů otevřené léčby
tenofovir-disoproxilem.
n Uvedená čísla jsou kumulativní procenta stanovená pomocí Kaplan-Meierovy analýzy s vyloučením údajů
shromážděných po přidání emtricitabinu do otevřené léčby tenofovir-disoproxilem (KM-TDF).
o 48 týdnů dvojitě zaslepené léčby tenofovir-disoproxilem, po které následovalo 336 týdnů otevřené léčby.
p 48 týdnů dvojitě zaslepené léčby adefovir-dipivoxilem, po které následovalo 336 týdnů otevřené léčby
tenofovir- disoproxilem.
31


Tabulka 5: Parametry účinnosti u kompenzovaných HBeAg pozitivních pacientů v
96., 144., 192., 240., 288. a 384. týdnu otevřené fáze léčby

Studie 174-0103 (HBeAg pozitivní pacienti)
Parametra Tenofovir -disoproxil 245 mg Přechod z adefovir-dipivoxilu
10 mg na tenofovir disoproxil
245 mg
n = 176 n = Týden b
e
h
j
m
o
c
f
i
k
n
p
HBV DNA (%)
<400 kopií/ml
(<69 IU/ml)
76 72 68 64 61 56 74 71 72 66 65 ALT (%)
Normalizované
ALTd
60 55 56 46 47 47 65 61 59 56 57 Sérologie
Ztráta/sérokonverz
e HBeAg
/
29/
34/
38/
37/
30/
/
33/
36/
38/
40/
35/
5/
8/
6g
11/
8g
11/
8l
12/
8l
15/
12l
6/
8/
7g
8/
7g
10/
10l
11/
10l
13/
11l

a Založeno na algoritmu dlouhodobého hodnocení (analýza LTE – Long Term Evaluation) - Pacienti,
kteří přerušili studii před 384. týdnem z důvodu cílového parametru definovaného protokolem, jakož i
pacienti, kteří dokončili 384 týdnů léčby, jsou zahrnuti do jmenovatele.
b 48 týdnů dvojitě zaslepené léčby tenofovir-disoproxilem, po které následovalo 48 týdnů otevřené
léčby.
c 48 týdnů dvojitě zaslepené léčby adefovir-dipivoxilem, po které následovalo 48 týdnů otevřené léčby
tenofovir- disoproxilem.
d Populace použitá pro analýzu normalizace ALT zahrnovala pouze pacienty s ALT nad ULN ve
výchozím stavu.
e 48 týdnů dvojitě zaslepené léčby tenofovir-disoproxilem, po které následovalo 96 týdnů otevřené
léčby.
f 48 týdnů dvojitě zaslepené léčby adefovir-dipivoxilem, po které následovalo 96 týdnů otevřené léčby
tenofovir- disoproxilem.
g Uvedená čísla jsou kumulativní procenta stanovená pomocí Kaplan-Meierovy analýzy včetně údajů
shromážděných po přidání emtricitabinu do otevřené léčby tenofovir-disoproxilem (KM-ITT).
h 48 týdnů dvojitě zaslepené léčby tenofovir-disoproxilem, po které následovalo 144 týdnů otevřené
léčby.
i 48 týdnů dvojitě zaslepené léčby adefovir-dipivoxilem, po které následovalo 144 týdnů otevřené léčby
tenofovir- disoproxilem.
j 48 týdnů dvojitě zaslepené léčby tenofovir-disoproxilem, po které následovalo 192 týdnů otevřené
léčby.
k 48 týdnů dvojitě zaslepené léčby adefovir-dipivoxilem, po které následovalo 192 týdnů otevřené
léčby tenofovir- disoproxilem.
l Uvedená čísla jsou kumulativní procenta stanovená pomocí Kaplan-Meierovy analýzy s vyloučením
údajů shromážděných
po přidání emtricitabinu do otevřené léčby tenofovir-disoproxilem (KM-TDF).
m 48 týdnů dvojitě zaslepené léčby tenofovir-disoproxilem, po které následovalo 240 týdnů otevřené
léčby.
n 48 týdnů dvojitě zaslepené léčby adefovir-dipivoxilem, po které následovalo 240 týdnů otevřené
léčby tenofovir- disoproxilem.
o 48 týdnů dvojitě zaslepené léčby tenofovir-disoproxilem, po které následovalo 336 týdnů otevřené
léčby.
p 48 týdnů dvojitě zaslepené léčby adefovir-dipivoxilem, po které následovalo 336 týdnů otevřené
32
léčby tenofovir-disoproxilem.

Pro 331 z 489 pacientů, kteří pokračovali ve studiích GS-US-174-0102 a GS-US-174-0103, byly k
dispozici párované údaje z biopsie jater ve výchozím stavu a ve 240. týdnu (viz tabulka 6 níže). 95 %
(225/237) pacientů bez cirhózy ve výchozím stavu a 99 % (93/94) pacientů s cirhózou ve výchozím
stavu nezaznamenalo změnu nebo se u nich prokázalo zlepšení fibrózy (Ishakovo skóre fibrózy). Z pacientů s cirhózou ve výchozím stavu (Ishakovo skóre fibrózy 5-6) nezaznamenalo 26 % (24) žádnou
změnu Ishakova skóre fibrózy a 72 % (68) zaznamenalo regresi cirhózy do 240. týdne se snížením
Ishakova skóre fibrózy nejméně o 2 body.

Tabulka 6: Histologická odpověď (%) u kompenzovaných HBeAg negativních a HBeAg
pozitivních pacientů ve 240. týdnu v porovnání s výchozím stavem

Studie 174-(pacienti HBeAg nenegativní)
Studie 174-(pacienti HBeAg pozitivní )
Tenofovir-
disoproxil
245 mg

n = 250c
Přechod z adefovir-
dipivoxilu 10 mg na
tenofovir disoproxil
245 mg
n = 125d
Tenofovir-
disoproxil
245 mg

n = 176c
Přechod z adefovir-
dipivoxilu 10 mg na
tenofovir disoproxil
245 mg
n = 90d
Histologická
odpověďa,b (%)
[130/148]
[63/74]
[63/70]
[36/39]
a Populace použitá pro analýzu histologie zahrnovala pouze pacienty, u kterých byly k dispozici údaje
z biopsie jater (chybějící údaje = pacienti vyloučeni z analýzy) do 240. týdne. Odpověď po přidání
emtricitabinu byla vyloučena (celkem 17 jedinců v obou studiích).
b Zlepšení Knodellova nekrozánětového skóre nejméně 2 body bez zhoršení Knodellova skóre fibrózy.
c 48 týdnů dvojitě zaslepené léčby tenofovir-disoproxilem, po které následovalo až 192 týdnů otevřené
léčby.
d 48 týdnů dvojitě zaslepené léčby adefovir-dipivoxilem, po které následovalo až 192 týdnů otevřené
léčby tenofovir-disoproxilem.

Zkušenosti u pacientů současně infikovaných HIV, kteří dříve užívali lamivudin

randomizované, 48 týdenní, dvojitě zaslepené, kontrolované studii tenofovir-disoproxilu 245 mg u
dospělých pacientů současně infikovaných HIV-1 a s chronickou hepatitidou B, kteří již byli léčeni
lamivudinem (studie ACTG 5127), byly průměrné hladiny sérové HBV DNA ve výchozím stavu
u pacientů randomizovaných do skupiny s tenofovirem 9,45 log10 kopií/ml (n = 27). Léčba
tenofovir- disoproxilem 245 mg byla spojena s průměrnou změnou sérové HBV DNA -5,74 logkopií/ml (n = 18) oproti výchozímu stavu u pacientů, pro něž byly dostupné 48 týdenní údaje.
Navíc mělo 61 % pacientů normální ALT ve 48.týdnu.

Zkušenosti u pacientů s trvalou virovou replikací (studie GS-US-174-0106)

Účinnost a bezpečnost tenofovir-disoproxilu 245 mg nebo tenofovir-disoproxilu 245 mg s 200 mg
emtricitabinu byla hodnocena v randomizované, dvojitě zaslepené studii (studie GS-US-174-0106)
u HBeAg pozitivních a HBeAg negativních dospělých pacientů s trvalou viremií (HBV DNA ≥ 000 kopií/ml), když užívali adefovir-dipivoxil 10 mg po déle než 24 týdnů. Ve výchozím stavu bylo
57 % pacientů randomizovaných do léčebné skupiny tenofovir-disoproxilu oproti 60 % pacientů
randomizovaných do léčebné skupiny emtricitabinu s tenofovir-disoproxilem dříve léčeno
lamivudinem. Celkově vedla léčba tenofovir-disoproxilem ve 24. týdnu u 66 % (35/53) pacientů k
poklesu HBV DNA na < 400 kopií/ml (< 69 IU/ml) oproti 69 % (36/52) pacientů léčených
emtricitabinm a tenofovir-disoproxilem (p = 0,672). Navíc mělo 55 % (29/53) pacientů léčených
tenofovir-disoproxilem nedetekovatelnou HBV DNA (< 169 kopií/ml [< 29 IU/ml]; mez kvantifikace
33
zkoušky HBV Roche Cobas Taqman) oproti 60 % (31/52) pacientů léčených emtricitabinm a
tenofovir-disoproxilem (p = 0,504). Porovnání mezi léčebnými skupinami s léčbou trvající déle než
24 týdnů je obtížné interpretovat, protože zkoušející měli možnost zintenzívnit léčbu na otevřenou
léčbu emtricitabinm a tenofovir-disoproxilem. Dlouhodobé studie hodnotící přínos/riziko dvojité
terapie emtricitabinm a tenofovir-disoproxilem u pacientů infikovaných jenom HBV právě probíhají.

Zkušenosti u pacientů s jaterní dekompenzací po 48 týdnech (studie GS-US-174-0108)

Studie GS-US-174-0108 je randomizovaná, dvojitě zaslepená, aktivně kontrolovaná studie hodnotící
bezpečnost a účinnost tenofovir-disoproxilu (n = 45), emtricitabinu s tenofovir-disoproxilem (n = 45)
a entekaviru (n = 22) u pacientů s jaterní dekompenzací. Ve skupině pacientů léčených tenofovir-
disoproxilem měli pacienti ve výchozím stavu průměrnou hodnotu skóre CPT 7,2, průměrný počet
HBV DNA 5,8 log10 kopií/ml a průměrné sérové hladiny ALT 61 U/l. 42 % (19/45) pacientů bylo již
dříve léčeno lamivudinem po dobu nejméně 6 měsíců, 20 % (9/45) pacientů bylo již dříve léčeno
adefovir-dipivoxilem a 9 ze 45 pacientů (20 %) mělo ve výchozím stavu mutace spojené s rezistencí
na lamivudin a/nebo adefovir-dipivoxil. Společné primární cílové parametry bezpečnosti byly
přerušení léčby z důvodu nežádoucího účinku a potvrzené zvýšení sérového kreatininu ≥ 0,5 mg/dl
nebo potvrzená hladina sérového fosfátu < 2 mg/dl.

U pacientů se skóre CPT ≤ 9 dosáhlo 74 % (29/39) pacientů z léčené skupiny s tenofovir-
disoproxilem a 94 % (33/35) s emtricitabinm podávaným spolu s tenofovir-disoproxilem hodnotu
HBV DNA < 400 kopií/ml po 48 týdnech léčby.

Obecně však jsou údaje odvozené z této studie velmi omezené, než aby bylo možné vyvodit definitivní
závěry ohledně srovnání emtricitabinu podávaného spolu s tenofovir-disoproxilem se samotným
tenofovir-disoproxilem (viz tabulka 7 níže).

Tabulka 7: Parametry bezpečnosti a účinnosti u pacientů s jaterní dekompenzací ve 48. týdnu

Studie 174-0108
Parametr Tenofovir-
disoproxil 245 mg
(n = 45)
Emtricitabin mg/tenofovir-
disoproxil 245 mg
(n = 45)
Entekavir
(0,5 mg nebo 1 mg)
n = Selhání snášenlivosti
(trvalé přerušení
léčby z důvodu
nežádoucího účinku,
který se objevil
během léčby)
n (%)a
(7%) 2 (4%) 2 (9%)
Potvrzené zvýšení
sérového kreatininu
≥ 0,5 mg/dl oproti
výchozímu stavu
nebo potvrzená
hladina sérového
fosfátu < 2 mg/dl n
(%)b
(9%) 3 (7%) 1 (5%)
HBV DNA n (%)
< 400 kopií/ml
n (%)
31/44 (70 %) 36/41 (88 %) 16/22 (73 %)
34
ALT n (%)
Normální hladina ALT
25/44 (57 %) 31/41 (76 %) 12/22 (55 %)
≥ 2bodové
snížení v skóre
CPT oproti
výchozímu stavu
n (%)
7/27 (26 %) 12/25 (48 %) 5/12 (42 %)
Průměrná změna
V skóre CPT oproti
výchozímu stavu
-0,8 -0,9 -1,Průměrná změna ve
skóre MELD (Model
for End-Stage Liver
Disease, Model pro
terminální stadium
onemocnění jater)
oproti výchozímu
stavu
-1,8 -2,3 -2,
a p-hodnota porovnávající skupiny kombinované léčby zahrnující tenofovir se skupinou s entekavirem
= 0,622.
b p-hodnota porovnávající skupiny kombinované léčby zahrnující tenofovir se skupinou s entekavirem
= 1,000.

Zkušenosti s léčbou trvající déle než 48 týdnů ve studii GS-US-174-
Na základě analýzy, při které nedokončení/změna léčby = selhání, dosáhlo 50 % (21/42) pacientů
léčených tenofovir-disoproxilem, 76 % (28/37) pacientů léčených emtricitabinm podávaným spolu s
tenofovir-disoproxilem a 52 % (11/21) pacientů léčených entekavirem hladiny HBV DNA < kopií/ml ve 168. týdnu.
Zkušenosti u pacientů s HBV rezistentní na lamivudin v 240. týdnu (studie GS-US-174-0121)

Účinnost a bezpečnost tenofovir-disoproxilu 245 mg byla hodnocena v randomizované, dvojitě
zaslepené studii (GS-US-174-0121) u HBeAg pozitivních a HBeAg negativních pacientů (n = 280)
s kompenzovaným onemocněním jater, viremií (HBV DNA ≥ 1 000 IU/ml) a genotypovými důkazy
rezistence na lamivudin (rtM204I/V +/- rtL180M). Pouze pět pacientů mělo ve výchozím stavu
mutace spojené s rezistencí na adefovir. 141 dospělých pacientů bylo randomizováno do léčebné
skupiny s tenofovir-disoproxilem a 139 pacientů do léčebné skupiny s emtricitabinm a tenofovir-
disoproxilem. Výchozí demografické parametry byly podobné mezi oběma léčebnými skupinami:
ve výchozím stavu bylo 52,5 % pacientů HBeAg negativních, 47,5 % bylo HBeAg pozitivních,
průměrná hladina HBV DNA byla 6,5 log10 kopií/ml a průměrná hodnota ALT byla 79 U/l.

Po 240 týdnech léčby mělo 117 ze 141 pacientů (83 %) randomizovaných do skupiny s tenofovir-
disoproxilem hladiny HBV DNA < 400 kopií/ml a 51 ze 79 pacientů (65 %) mělo normalizované
hodnoty ALT. Po 240 týdnech léčby emtricitabinm s tenofovir-disoproxilem mělo 115 ze pacientů (83 %) hladiny HBV DNA < 400 kopií/ml a 59 z 83 pacientů (71 %) mělo normalizované
hodnoty ALT. Mezi HBeAg pozitivními pacienty randomizovanými do skupiny s tenofovir-
disoproxilem došlo u 16 z 65 pacientů (25%) ke ztrátě HBeAg a u 8 ze 65 pacientů (12 %) došlo k
sérokonverzi anti-HBe do 240. týdne. Z pacientů HBeAg pozitivních andomizovaných do skupiny s
emtricitabinm a tenofovir-disoproxilem došlo u 13 z 68 pacientů (19 %) ke ztrátě HbeAg a u 7 z
68 pacientů (10 %) došlo k sérokonverzi anti-HBe do 240. týdne. U dvou pacientů
randomizovanéhých do skupiny s tenofovir-disoproxilem došlo ke ztrátě HBsAg do 240. týdne,
35
avšak ne k sérokonverzi anti-HBs. U pěti pacientů randomizovaných do skupiny s emtricitabinm a
tenofovir-disoproxilem došlo ke ztrátě HBsAg, přičemž u 2 z těchto 5 pacientů došlo k sérokonverzi
anti-HBs.
Klinická rezistence

426 HBeAg negativních (GS-US-174-0102, n = 250) a HBeAg pozitivních (GS-US-174-0103, n =
176) pacientů, zpočátku randomizovaných do skupiny s dvojitě zaslepenou léčbou tenofovir-
disoproxilem, kteří byli poté převedeni na otevřenou léčbu tenofovir-disoproxilem, bylo testováno na
genotypové změny v polymeráze HBV na výchozímu stavu. Genotypové testování bylo provedeno u
všech pacientů s HBV DNA > 400 kopií/ml ve 48. (n = 39), v 96. (n = 24), ve 144. (n
= 6), ve 192. (n = 5), 240. (n = 4), 288. (n=6) a 384. (n=2) týdnu monoterapie tenofovir-
disoproxilem neprokázalo vývoj žádných mutací spojených s rezistencí na tenofovir-disoproxil.
215 HBeAg negativních (GS-US-174-0102, n = 125) a HBeAg pozitivních (GS-US-1740103, n =
90) pacientů, zpočátku randomizovaných do skupiny s dvojitě zaslepenou léčbou adefovir-
dipivoxilem, kteří byli poté převedeni na otevřenou léčbu tenofovir-disoproxilem, bylo testováno na
genotypové změny v polymeráze HBV na výchozímu stavu. Genotypové testování, provedené u všech
pacientů s HBV DNA > 400 kopií/ml ve 48. (n = 16), 96. (n = 5), 144. (n = 1), 192. (n = 2),
240. (n = 1), 288. (n = 1) a 384. (n = 2) týdnu monoterapie tenofovir-disoproxilem, neprokázalo
vývoj žádných mutací spojených s rezistencí na tenofovir-disoproxil. Ve studii GS-US-174-dostávalo 45 pacientů (zahrnujících 9 pacientů s mutacemi spojenými s rezistencí na lamivudinu
a/nebo adefovir-dipivoxilu ve výchozím stavu) tenofovir-disoproxil po dobu až 168 týdnů.
Genotypové údaje izolátů HBV ve výchozím stavu a během léčby byly k dispozici pro 6 z pacientů s hodnotou HBV DNA > 400 kopií/ml ve 48. týdnu. U těchto izolátů nebyla zjištěna žádná
substituce aminokyselin související s rezistencí na tenofovir-disoproxilu. Po
48. týdnu byla pro 5 pacientů ve skupině s tenofovir-disoproxilem provedena genotypová analýza. U
žádného pacienta nebyla zjištěna substituce aminokyselin související s rezistencí na tenofovir-
disoproxilu.

Ve studii GS-US-174-0121 dostávalo 141 pacientů se substitucí spojenou s rezistencí na lamivudinu
ve výchozím stavu tenofovir-disoproxil po dobu až 240 týdnů. Celkem u 4 pacientů došlo k
viremické epizodě (HBV DNA > 400 kopií/ml) v posledním časovém bodě jejich léčby tenofovir-
disoproxilem. Z toho byly k dispozici údaje o sekvenci párovaných izolátů HBV ve výchozím
stavu a během léčby byly k dispozici pro 2 z 4 pacientů U těchto izolátů nebyla zjištěna žádná
substituce aminokyselin související s rezistencí na tenofovir-disoproxilu.

V pediatrické studii (GS-US-174-0115) nejprve dostávalo 52 pacientů (zahrnujících 6 pacientů s
mutacemi spojenými s rezistencí na lamivudin na začátku studie) zaslepenou léčbu tenofovir-
disoproxilem po dobu až 72 týdnů, a poté přešlo 51/52 pacientů na otevřenou léčbu tenofovir-
disoproxilem (skupina TDF-TDF). Genotypové hodnocení bylo provedeno u všech pacientů v této
skupině s HBV DNA > 400 kopií/ml ve 48. týdnu (n = 6), v 72. týdnu (n = 5), v 96. týdnu (n = 4), ve
144. týdnu (n = 2) a ve 192. týdnu (n = 3). Padesát čtyři pacientů (včetně 2 pacientů s mutacemi
spojenými s rezistencí na lamivudin na začátku studie) dostávalo nejprve léčbu zaslepeným placebem
po 72 týdnů a 52/54 pacientů poté pokračovalo léčbou tenofovir-disoproxilem (skupina PLB-TDF).
Genotypové hodnocení bylo provedeno u všech pacientů v této skupině s HBV DNA > 400 kopií/ml v
96. týdnu (n = 17), ve 144. týdnu (n = 7) a ve 192. týdnu (n = 8). U těchto izolátů nebyla zjištěna žádná
substituce aminokyselin související s rezistencí na tenofovir-disoproxil.

V pediatrické studii (GS-US-174-0144) byly k dispozici genotypové údaje ze spárovaných izolátů
HBV od pacientů, kteří dostávali zaslepenou léčbu tenofovir-disoproxilem, u 9 z 10 pacientů v týdnu
48, kteří měli plazmatickou HBV DNA > 400 kopií/ml. Genotypové údaje z párových výchozích
hodnot a z léčby izoláty HBV od pacientů, kteří přešli na otevřenou léčbu tenofovir-disoproxilem ze
zaslepeného tenofovir-disoproxilu (skupina TDF-TDF) nebo z placeba (skupina PLB-TDF) po
nejméně 48 týdnech zaslepené léčby byly k dispozici pro 12 ze 16 pacientů v týdnu 96, pro 4 z 36
pacientů v týdnu 144 a pro 4 ze 4 pacientů v týdnu 192, kteří měli v plazmě HBV DNA >kopií/ml. U těchto izolátů nebyla zjištěna do 48. týdne žádná substituce aminokyselin
související s rezistencí k tenofovir-disoproxilu.

Pediatrická populace
HIV-1: V rámci studie GS-US-104-0321 dostávalo 87 již léčených pacientů infikovaných HIV-1 ve
věku 12 až < 18 let tenofovir-disoproxil (n = 45) nebo placebo (n = 42) v kombinaci s optimalizovaným
základním režimem (optimised background regimen, OBR) po dobu 48 týdnů. V důsledku omezení
studie nebyl na základě plasmatických hladin HIV-1 RNA ve 24. týdnu prokázán přínos tenofovir-
disoproxil oproti placebu. Přínos se však očekává u dospívající populace na základě extrapolace údajů
u dospělých a srovnávacích farmakokinetických údajů (viz bod 5.2).

U pacientů, kteří dostávali léčbu tenofovir-disoproxilem nebo placebo, bylo průměrné výchozí Z-skóre
BMD bederní páteře -1,004 a -0,809 a průměrné výchozí Z-skóre BMD celého těla -0,866 a -0,584.
Průměrné změny ve 48. týdnu (konec dvojitě zaslepené fáze) byly -0,215 a -0,165 pro Z-skóre BMD
bederní páteře a -0,254 a -0,179 pro Z-skóre BMD celého těla ve skupině užívající tenofovir-
disoproxil a ve skupině užívající placebo. Průměrná rychlost nárůstu BMD byla nižší ve skupině
užívající tenofovir-disoproxil v porovnání se skupinou užívající placebo. Ve 48. týdnu vykazovalo šest
dospívajících ve skupině užívající tenofovir-disoproxil a jeden dospívající pacient ve skupině užívající
placebo významný úbytek BMD bederní páteře (definovaný jako > 4% úbytek). Z 28 pacientů, kteří
dostávali po dobu 96 týdnů léčbu tenofovir-disoproxil pokleslo Z-skóre BMD bederní páteře o -0,a Z-skóre BMD celého těla o -0,458.

Ve studii GS-US-104-0352 bylo 97 již léčených pacientů ve věku 2 až < 12 let se stabilní virologickou
supresí při léčbě režimem obsahujícím stavudin nebo zidovudin randomizováno buď na náhradu
stavudinu nebo zidovudinu tenofovir-disoproxilem (n = 48) nebo na pokračování původního režimu
(n = 49) po dobu 48 týdnů. Ve 48. týdnu byla u 83% pacientů ve skupině užívající tenofovir- disoproxil
a u 92% pacientů ve skupině užívající stavudin nebo zidovudin koncentrace HIV-1 RNA < kopií/ml. Rozdíl mezi podílem pacientů, kteří si udrželi koncentraci < 400 kopií/ml ve 48. týdnu, byl
ovlivněn hlavně vyšším počtem ukončení léčby ve skupině užívající tenofovir-disoproxil. Po vyloučení
chybějících údajů byla ve 48. týdnu u 91% pacientů ve skupině užívající tenofovir- disoproxil a u 94%
pacientů ve skupině užívající stavudin nebo zidovudin koncentrace HIV-1 RNA < 400 kopií/ml.

U pediatrických pacientů bylo hlášeno snížení BMD. U pacientů, kteří dostávali léčbu tenofovir-
disoproxilem nebo stavudinem nebo zidovudinem, bylo průměrné výchozí Z-skóre BMD bederní
páteře -1,034 a -0,498 a průměrné výchozí Z-skóre BMD celého těla -0,471 a -0,386. Průměrné změny
ve 48. týdnu (na konci randomizované fáze) byli 0,032 a 0,087 pro Z-skóre BMD bederní páteře a -
0,184 a -0,027 pro Z-skóre BMD celého těla ve skupině užívající tenofovir-disoproxil a ve skupině
užívající stavudin nebo zidovudin. Průměrná rychlost nárůstu kostní hmoty bederní páteře ve 48. týdnu
byla podobná ve skupině užívající tenofovir-disoproxil i ve skupině užívající stavudin nebo zidovudin.
Nárůst kostní hmoty celého těla byl ve skupině užívající tenofovir-disoproxil oproti skupině užívající
stavudin nebo zidovudin nižší. Významný úbytek (> 4%) BMD bederní páteře byl ve 48. týdnu
pozorován u jednoho pacienta léčeného tenofovir-disoproxilem a nebyl pozorován u žádného z
pacientů léčených stavudinem nebo zidovudinem. Z-skóre BMD pokleslo o -0,012 pro bederní páteř a
o -0,338 pro celé tělo u 64 pacientů léčených tenofovir-disoproxilem po dobu 96 týdnů. Hodnoty Z-
skóre BMD nebyly upraveny podle výšky a tělesné hmotnosti.

Z 89 pediatrických pacientů léčených tenofovir-disoproxilem ve studii GS-US-104-0352 ukončilo
pacientů (9,0 %) léčbu hodnoceným přípravkem kvůli renálním nežádoucím účinkům. Pět pacientů
(5,6 %) mělo laboratorní výsledky klinicky odpovídající proximální renální tubulopatii; 4 z nich
léčbu tenofovir-disoproxilem ukončili (střední expozice tenofovir-disoproxilu 331 týdnů).
Chronická hepatitida B: ve studii GS-US-174-0115 dostávalo po dobu 72 týdnů 106 HBeAg
negativních a HBeAg pozitivních pacientů ve věku 12 až < 18 let s chronickou infekcí HBV [HBV
DNA ≥105 kopií/ml, zvýšenými sérovými hladinami ALT (≥ 2 x ULN) nebo anamnézou zvýšených
37
sérových hladin ALT v období uplynulých 24 měsíců] léčbu tenofovir-disoproxilem 245 mg (n = 52)
nebo placebo (n = 54). Pacienti nesměli být dosud léčeni tenofovir-disoproxilem, ale mohli být již
léčeni režimy založenými na interferonu (> 6 měsíců před screeningem) nebo jakoukoli jinou perorální
anti-HBV nukleosidovou/nukleotidovou léčbou neobsahující tenofovir-disoproxil (> 16 týdnů před
screeningem). V 72. týdnu mělo v léčebné skupině pacientů léčených tenofovir- disoproxilem celkem
88 % (46/52) pacientů a 0 % (0/54) pacientů ve skupině užívající placebo HBV DNA < 400 kopií/ml.
74 % pacientů (26/35) ve skupině léčené tenofovir-disoproxilem mělo v 72. týdnu normalizovanou
hladinu ALT v porovnání s 31 % (13/42) ve skupině užívající placebo.
Odpověď na léčbu tenofovir-disoproxilem byla srovnatelná u pacientů dosud neléčených nukleos(t)idy
(n = 20) a u pacientů již léčených nukleos(t)idy (n = 32), včetně pacientů rezistentních na lamivudin
(n = 6). 95 % pacientů dosud neléčených nukleos(t)idy, 84 % pacientů již léčených nukleos(t)idy a % pacientů rezistentních na lamivudin dosáhlo v 72. týdnu HBV DNA < 400 kopií/ml. 31 z 32 pacientů
již léčených nukleos(t)idy bylo již dříve léčeno lamivudinem. V 72. týdnu mělo 96 % (27/28)
imunologicky aktivních pacientů (HBV DNA ≥105 kopií/ml, sérová hladina ALT > 1,5 x ULN) ve
skupině léčené tenofovir-disoproxilem a 0 % (0/32) pacientů ve skupině užívající placebo HBV DNA
< 400 kopií/ml. 75 % (21/28) z imunologicky aktivních pacientů ve skupině léčené tenofovir-
disoproxilem mělo v 72. týdnu normální hladinu ALT v porovnání s 34 % (11/32) pacientů ve skupině
užívající placebo.

Po 72 týdnech zaslepené randomizované léčby mohl každý pacient přejít na otevřenou léčbu tenofovir-
disoproxilem trvající až do 192. týdne. Po 72. týdnu zůstávala virologická suprese u pacientů, kteří
dostávali dvojitě zaslepenou léčbu tenofovir-disoproxilem a následně otevřenou léčbu tenofovir-
disoproxilem (skupina TDF-TDF): 86,5% (45/52) pacientů ve skupině TDF-TDF mělo ve
192. týdnu HBV DNA < 400 kopií/ml. Mezi pacienty, kteří dostávali po dobu dvojitě zaslepené léčby
placebo, poměr pacientů pacientů s HBV DNA < 400 kopií/ml prudce vzrostl poté, co zahájili
otevřenou léčbu TDF (skupina PLB-TDF): 74,1% (40/54) pacientů ve skupině PLB-TDF mělo ve
192. týdnu HBV DNA < 400 kopií/ml. Poměr pacientů s normalizací ALT ve 192. týdnu ve skupině
TDF-TDF byl 75,8 % (25/33) mezi těmi, kteří byli HBeAg pozitivní na začátku studie, a 100,0 % (ze 2 pacientů) mezi těmi, kteří byli na začátku studie HBeAg negativní. Podobné zastoupení pacientů
ve skupinách TDF-TDF a PLB-TDF (37,5 %, resp. 41,7%) zaznamenalo do 192. týdne sérokonverzi k
anti-HBs.

Tabulka 8: Údaje o kostní minerální hustotě (BMD) ze studie GS-US-174-0115 v týdnu 72 a 192:

Začátek studie 72.týden 192.týden
TDF-TDF PLB-TDF TDF-
TDF
PLB-
TDF
TDF-TDF PLB-TDF
Průměrné Z-skóre −0.42 -0.26 -0.49 -0.23 -0.37 -0.BMD bederní páteře (0,762) (0,806) (0,852) (0,893) (0,946) (0,920)
(SD)a
Průměrná změna
n/a

n/a

-0.(0,320)

0.(0,378)

0.(0,548)

-0.(0,543)
oproti Z-skóre BMD
bederní páteře (SD)
na začátku studiea
Průměrné Z-skóre −0.19 −0.23 −0.36 −0.12 −0.38 −0.BMD celého těla (1,110) (0,859) (1,077) (0,916) (0,934) (0,942)
(SD)
Průměrná změna

n/a


n/a

−0.
0.
-0.
-0.19 oproti Z-skóre BMD
celého těla (SD) na (0,355) (0,349) (0,521) (0,504)
začátku studiea
38
Alespoň 6% pokles
BMD bederní
páteřeb

n/a

n/a
1,9%
(1 pacient)

0%
3,8%
(2 pacienti)
3,7%
(2 pacienti)
Alespoň 6% pokles
BMD celého tělab

n/a

n/a 0% 0% 0%
1,9%
(1 pacient)
Průměrný nárůst
BMD bederní páteře
v %

n/a

n/a

5,14%

8,08%

10,05%

11,21%
n/a = neuplatňuje se.
a Z-skóre BMD neupravené podle výšky a tělesné hmotnosti
b Primární cílové parametry bezpečnosti do 72. týdne

Ve studii GS-US-174-0144 bylo 89 HBeAg negativních a pozitivních pacientů ve věku 2 až <12 let s
chronickou hepatitidou B léčeno tenofovir-disoproxilem 6,5 mg/kg až do maximální dávky 245 mg
(n=60) nebo dostávali placebo (n=29) jednou denně po dobu 48 týdnů. Pacienti nesměli být dosud
léčeni tenofovir-disoproxilem a museli mít ve screeningu HBV DNA >105 kopií/ml (~ 4,2 logIU/ml) a ALT >1,5násobek horní hranice normy (ULN, Upper Limit of Normal). V 48. týdnu mělo v
léčebné skupině pacientů léčených tenofovir-disoproxilem 77 % (46 ze 60) pacientů a 7 % (2 z 29)
pacientů ve skupině užívající placebo HBV DNA <400 kopií/ml (69 IU/ml). 66 % pacientů (38 z 58)
ve skupině léčené tenofovir-disoproxilem mělo v 48. týdnu normalizovanou hladinu ALT v porovnání
s 15 % (4 z 27) ve skupině užívající placebo. 25 % (14 z 56) pacientů ve skupině léčené
tenofovirdisoproxilem a 24 % (7 z 29) pacientů ve skupině užívající placebo dosáhlo ve 48. týdnu
sérokonverze HBeAg.

Odpověď na léčbu tenofovir-disoproxilem byla srovnatelná u pacientů dosud neléčených a již
léčených, a to u 76 % (38/50) dosud neléčených pacientů a 80 % (8/10) již léčených pacientů, kteří
dosáhli v týdnu 48 hodnoty HBV DNA <400 kopií/ml (69 IU/ml). Odpověď na léčbu tenofovir-
disoproxilem byla rovněž podobná u pacientů, kteří byli ve výchozím stavu HBeAg negativní, v
porovnání s pacienty, kteří byli HBeAg pozitivní, a to u 77 % (43/56) HBeAg pozitivních a u 75,0 %
(3/4) HBeAg negativních pacientů, kteří dosáhli ve 48. týdnu hladiny HBV DNA <400 kopií/ml (IU/ml). Distribuce genotypů HBV byla ve výchozím stavu ve skupině s tenofovir-disoproxilem a ve
skupině s placebem podobná. Většina pacientů měla genotyp C (43,8 %) nebo genotyp D (41,6 %) s
nižším a podobným výskytem genotypu A a B (obojí 6,7 %). Pouze 1 pacient randomizovaný do
skupiny s tenofovir-disoproxilem měl ve výchozím stavu genotyp E. Obecně byla odpověď na léčbu
tenofovir-disoproxilem u genotypů A, B, C a E podobná [75–100 %] pacientů dosáhlo ve 48. týdnu
HBV DNA <400 kopií/ml (69 IU/ml)] s nižší četností odpovědi u pacientů s infekcí genotypem D (%).
Po alespoň 48 týdnech zaslepené randomizované léčby mohl každý subjekt přejít na odslepenou léčbu
tenofovir-disoproxilem až do týdne 192. Po 48. týdnu byla virologická suprese udržována u těch, kteří
dostávali dvojitě zaslepený tenofovir-disoproxil, po němž následoval otevřený tenofovir-disoproxil (
Skupina TDF-TDF): 83,3 % (50/60) subjektů ve skupině TDF-TDF mělo HBV DNA < 400 kopií/ml
(69 IU/ml) v týdnu 192. Mezi subjekty, které dostávaly placebo během dvojitě zaslepeného období se
podíl subjektů s HBV DNA < 400 kopií/ml prudce zvýšil po léčbě otevřeným TDF (skupina PLB-
TDF): 62,1 % (18/29) subjektů ve skupině PLB-TDF mělo HBV DNA< 400 kopií/ml v týdnu 192.
Podíl subjektů s normalizací ALT v týdnu 192 ve skupinách TDF-TDF a PLB-TDF byl 79,3 % a 59,% (na základě kritérií stanovených centrální laboratoří). Podobné procento subjektů ve skupinách
TDF-TDF a PLB-TDF (33,9 % a 34,5 %, v tomto pořadí) vykazovalo sérokonverzi HBeAg do týdne
192. Žádné subjekty v žádné z léčebných skupin nevykazovaly v týdnu 192 k sérokonverzi HBsAg.

Míra léčebné odpovědi na tenofovir-disoproxil ve 192. týdnu byly zachovány pro všechny genotypy
A, B a C (80-100 %) ve skupině TDF-TDF. V týdnu 192 je stále pozorována nižší míra odpovědi u
subjektů s infekcí genotypu D (77 %), ale se zlepšením ve srovnání s výsledky po 48. týdnu (55 %).

Údaje o kostní hustotě (BMD) ze studie GS-US-174-0144 uvádí tabulka 9:
39

Tabulka 9: Hodnocení kostní hustoty na začátku studie v 48. týdnu a 192. týdnu

a Žádné další subjekty neměly pokles > 4 % BMD po 48.týdnu

Evropská agentura pro léčivé přípravky udělila odklad povinnosti předložit výsledky studií s tenofovir-
disoproxilem u jedné nebo více podskupin pediatrické populace s HIV a chronickou hepatitidou B
(informace o použití u pediatrické populace viz bod 4.2).
5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Tenofovir-disoproxil je ve vodě rozpustný ester proléčiva, který se in vivo rychle konvertuje na
tenofovir a formaldehyd.
Tenofovir se nitrobuněčně konvertuje na tenofovir-monofosfát a na aktivní látku tenofovir-difosfát.

Absorpce
Po perorálním podání tenofovir-disoproxilu pacientům infikovaným HIV se tenofovir-disoproxil
rychle absorbuje a konvertuje na tenofovir. Po podání vícenásobných dávek tenofovir-disoproxilu s
Začátek studie 48.týden 192. týden
TDF PLB TDF-TDF PLB-TDF TDF-TDF PLB-TDF
Průměrné Z-skóre BMD
bederní páteře
(SD) a
0,(1,044)
-0,(1,200)
-0,(1,056)
-0,(1,213)
-0,(1,032)
-0,(1,344)
Změna oproti
průměrnému Z-skóre
BMD bederní páteře a
(SD) na začátku
studiea

Neuplatň
uje se

Neuplatňu
je se
-0,(0,464)
0,(0,409)
-0,(0,661)
0,(0,812)
Průměrné Z-skóre BMD
celého těla (SD)a
-0,(1,113)
−0,(1,468)
-0,(0,978)
0,(1,360)
-0,(1,082)
-0,(1,418)
Změna oproti
průměrnému Z-skóre
BMD celého těla (SD)a
na začátku studiea

Neuplatň
uje se

Neuplatňu
je se
−0,(0,514)
0,(0,516)
-0,(1,020)
0,(0,934)
Kumulativní
incidence ≥ 4%
snížení BMD
bederní páteře
oproti výchozí
hodnotěb
Neuplatň
uje se
Neuplatňu
je se
18,3%

6,9%

18,3% 6,9%
Kumulativní
incidence ≥ 4%
snížení BMD
celého těla oproti
výchozí hodnotěa
Neuplatň
uje se
Neuplatňu
je se
6.7%

0% 6,7% 0%
Průměrný nárůst BMD
bederní páteře v
%
Neuplatň
uje se
Neuplatňu
je se
3,9% 7,6% 19,2% 26,1%
Průměrný nárůst BMD
celého těla v % Neuplatňuje se Neuplatňuje se 4,6% 8,7% 23,7% 27.7%
40
jídlem pacientům infikovaným HIV byly průměrné (koeficient odchylky v %) výsledné hodnoty
Cmax, AUC a Cmin tenofoviru 326 (36,6 %) ng/ml, 3 324 (41,2 %) ng·h/ml, resp. 64,4 (39,4 %)
ng/ml. Maximální koncentrace tenofoviru jsou pozorovány v séru během jedné hodiny po podání
nalačno a během dvou hodin, je-li užit spolu s jídlem. Perorální biologická dostupnost tenofoviru z
tenofovir-disoproxilu u pacientů nalačno byla přibližně 25%. Podávání tenofovir-disoproxilu spolu s
velmi tučným jídlem zvýšilo perorální biologickou dostupnost, kdy AUC tenofoviru vzrostlo o
přibližně 40 % a Cmax přibližně o 14 %. Po první dávce tenofovir-disoproxilu pacientům po jídle se
střední Cmax v séru pohybovala v rozmezí od 213 do 375 ng/ml. Nicméně podávání tenofovir-
disoproxilu spolu s lehkým jídlem nemělo významný účinek na farmakokinetiku tenofoviru.

Distribuce
Distribuční objem tenofoviru v ustáleném stavu po intravenózním podání se odhaduje na přibližně
800 ml/kg. Po perorálním podání tenofovir-disoproxilu je tenofovir distribuován do většiny tkání;
nejvyšší koncentrace se vyskytují v ledvinách, játrech a obsahu střev (preklinické studie). Vazba
tenofoviru na plazmatické nebo sérové proteiny byla in vitro menší než 0,7, resp. 7,2% v celém
rozmezí koncentrace tenofoviru od 0,01 do 25 μg/ml.

Biotransformace
Studie in vitro prokázaly, že ani tenofovir-disoproxil, ani tenofovir nejsou substráty pro enzymy
CYP450. Navíc při znatelně vyšších koncentracích (přibližně 300násobných), než byly ty, které
byly pozorovány in vivo, tenofovir in vitro neinhiboval metabolismus léku zprostředkovaný
jakýmikoliv hlavními lidskými CYP450 izoformami, účastnícími se biotransformace léku (CYP3A4,
CYP2D6, CYP2C9, CYP2E1 nebo CYP1A1/2). Tenofovir-disoproxil v koncentraci 100 μmol/l neměl
žádný účinek na jakékoli izoformy CYP450, s výjimkou CYP1A1/2, kde byla pozorovaná malá (6%),
ale statisticky významná redukce metabolismu substrátu CYP1A1/2. Podle těchto údajů není
pravděpodobné, že by se objevily klinicky významné interakce tenofovir- disoproxilu a léčivých
přípravků metabolizovaných CYP450.

Eliminace
Tenofovir je primárně eliminován ledvinami jak filtrací, tak také aktivním tubulárním transportním
systémem. Po intravenózním podání se močí eliminuje přibližně 70-80 % dávky v nezměněném
stavu. Celková clearance byla odhadnuta přibližně na 230 ml/h/kg (přibližně 300 ml/min). Renální
clearance byla odhadnuta přibližně na 160 ml/h/kg (přibližně 210 ml/min), což překračuje míru
glomerulární filtrace. To naznačuje, že aktivní tubulární sekrece je důležitou součástí eliminace
tenofoviru. Po perorálním podání je terminální poločas tenofoviru přibližně 12 až 18 hodin.

Studie odhalily dráhu aktivní tubulární sekrece tenofoviru, kdy přítok do buňky proximálního tubulu
zajišťují lidské organické aniontové transportéry (hOAT) 1 a 3 a odtok do moči zajišťuje
multirezistentní protein 4 (Multidrug Resistant Protein 4, MRP 4).

Linearita/nelinearita
V rozmezí dávky od 75 do 600 mg byla farmakokinetika tenofoviru nezávislá na dávce tenofovir-
disoproxilu a nebyla ovlivněna ani opakovaným podáním při jakékoliv velikosti dávky.

Věk
Farmakokinetické studie nebyly prováděny u starších lidí (ve věku nad 65 let). Pohlaví
Omezené údaje o farmakokinetice tenofoviru u žen neindikují žádný větší vliv pohlaví. Etnikum
Farmakokinetika nebyla specificky studována u různých etnických skupin. Pediatrická populace
HIV-1: Farmakokinetika tenofoviru v ustáleném stavu byla vyhodnocena u 8 dospívajících pacientů
(ve věku 12 až < 18 let) infikovaných HIV-1 s tělesnou hmotností ≥ 35 kg. Průměrné hodnoty (±
SD) Cmax a AUCtau jsou 0,38 ± 0,13 μg/ml a 3,39 ± 1,22 μg·h/ml. Expozice tenofoviru u
dospívajících pacientů užívajících denně perorální dávku tenofovir-disoproxilu 245 mg byla
podobná expozicím u dospělých užívajících dávky tenofovir-disoproxilu 245 mg jednou denně.

Chronická hepatitida B: Expozice tenofoviru v ustáleném stavu u dospívajících pacientů (ve věku
41
12 až < 18 let) infikovaných HBV užívajících denně perorální dávku tenofovir-disoproxilu 245 mg
byla podobná expozicím u dospělých užívajících dávky tenofovir-disoproxilu 245 mg jednou denně.

Expozice tenofoviru u pediatrických pacientů ve věku 2 roky až <12 let infikovaných HBV a
léčených perorálně tenofovir-disoproxilem v denní dávce 6,5 mg/kg tělesné hmotnosti (v tabletách
nebo granulích) až do maximální dávky 245 mg byla podobná expozicím dosaženým u pediatrických
pacientů ve věku 2 roky až <12 let infikovaných HIV-1 léčených tenofovir-disoproxilem v dávce
6,5 mg/kg jednou denně až do maximální dávky tenofovir-disoproxilu 245 mg.

Farmakokinetické studie s tabletami tenofovir-disoproxilu 245 mg nebyly prováděny u dětí mladších
12 let nebo u dětí s poruchami funkce ledvin.

Poruchy funkce ledvin
Farmakokinetické parametry tenofoviru byly stanoveny po podání jednorázové dávky tenofovir-
disoproxilu 245 mg 40 dospělým pacientům neinfikovaným HIV ani HBV s různým stupněm
poruch funkce ledvin definovaných podle výchozí clearance kreatininu (CrCl), (normální funkce
ledvin je při CrCl > 80 ml/min; lehká porucha funkce je při CrCl = 50-79 ml/min; středně těžká při
CrCl = 30-49 ml/min a těžká při CrCl = 10-29 ml/min). V porovnání s pacienty s normální funkcí
ledvin je střední hodnota (koeficient odchylky v %) expozice tenofoviru zvýšená z 2 185 (12 %)
ng·h/ml u jedinců s CrCl > 80 ml/min na 3 064 (30 %) ng·h/ml, 6 009 (42 %) ng·h/ml, resp. 15 (45 %) ng·h/ml u pacientů s lehkou, středně těžkou a těžkou poruchou funkce ledvin. Doporučená
dávkování u pacientů s poruchou funkce ledvin, s prodlouženým intervalem mezi dávkami, má vést
k vyšší vrcholové koncentraci plazmy a nižší hodnoty Cmin u pacientů s poruchou funkce ledvin
ve srovnání s pacienty s normální funkcí ledvin. Klinické důsledky tohoto jevu nejsou známy.

U hemodialyzovaných pacientů v terminálním stádiu onemocnění ledvin (end-stage renal disease,
ESRD), (CrCl < 10 ml/min) podstatně stoupla koncentrace tenofoviru mezi dialýzami, kdy po hodinách dosáhla střední hodnoty Cmax 1 032 ng/ml a střední hodnoty AUC0-48h 42 857 ng·h/ml.

Doporučuje se, aby se interval mezi dávkami tenofovir-disoproxilu 245 mg modifikoval u dospělých
pacientů s clearance kreatininu < 50 ml/min nebo u dialyzovaných pacientů s ESRD (viz bod 4.2).

Farmakokinetika tenofoviru nebyla studována u nehemodialyzovaných pacientů s clearance
kreatininu < 10 ml/min a u pacientů s ESRD s peritoneální dialýzou nebo s jinými formami dialýzy.
Farmakokinetika tenofoviru u pediatrických pacientů s poruchou funkce ledvin nebyla studována.
Nejsou dostupné žádné údaje, na jejichž základě by bylo možné doporučit dávkování (viz body 4.a 4.4).

Poruchy funkce jater
Dospělým pacientům neinfikovaným HIV ani HBV s různým stupněm poruchy funkce jater
hodnocené podle Child-Pugh-Turcottovy (CPT) klasifikace byla podána jednorázová dávka 245 mg
tenofovir-disoproxilu. Farmakokinetika tenofoviru nebyla u jedinců s poruchou funkce jater
podstatněji změněna, což nasvědčuje tomu, že u těchto jedinců není nutná úprava dávkování.
Průměrné (koeficient odchylky v %) hodnoty Cmax a AUC0-∞ tenofoviru u zdravých jedinců byly
223 (34,8 %) ng/ml, resp. 2 050 (50,8 %) ng·h/ml v porovnání s 289 (46,0 %) ng/ml a 2 310 (43,5%)
ng·h/ml u jedinců se středně těžkou poruchou funkce jater a 305 (24,8 %) ng/ml a 2 740 (44,0%)
ng·h/ml u jedinců s těžkou poruchou funkce jater.

Nitrobuněčná farmakokinetika
Bylo zjištěno, že poločas tenofovir-difosfátu v lidských neproliferujících periferních krevních
mononukleárech (PBMC) je přibližně 50 hodin, zatímco poločas v buňkách PBMC stimulovaných
fytohemaglutininem je přibližně 10 hodin.
5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

42
Neklinické farmakologické studie bezpečnosti neodhalily žádné zvláštní riziko pro člověka.
Poznatky ze studií toxicity po opakovaném podávání u potkanů, psů a opic po expozici vyšší nebo
rovné klinické expozici a pravděpodobně důležité pro klinické použití zahrnují renální a kostní
toxicitu a pokles koncentrace fosfátů v séru. Kostní toxicita byla diagnostikována jako osteomalácie
(opice) a snížená hustota kostních minerálů (BMD), (potkani a psi). Kostní toxicita u mladých
dospělých potkanů a psů se vyskytovala při ≥ 5násobných expozicích u pediatrických nebo dospělých
pacientů. Kostní toxicita se vyskytovala u mladých infikovaných opic při velmi vysokých expozicích
po subkutánním podání (≥ 40násobná expozice u pacientů). Poznatky ze studií s potkany a opicemi
naznačily, že v závislosti na podávané látce dochází k poklesu intestinální absorpce fosfátu s
možnou sekundární redukcí BMD.
Studie genotoxicity vykázaly pozitivní výsledky v in vitro testu u myšího lymfomu, neprůkazné
výsledky v jednom z kmenů použitých v Amesově testu a slabě pozitivní výsledky v testu
neplánované syntézy DNA (unscheduled DNA synthesis, UDS) s primárními potkaními hepatocyty.
Výsledky však byly negativní v in vivo mikronukleárním testu v kostní dření myši.

Studie kancerogenity po perorálním podání u potkanů a myší ukázaly jen nízký výskyt
duodenálních tumorů v případě extrémně vysokých dávek u myší. Není pravděpodobné, že by tyto
tumory byly významné pro člověka.

Studie reprodukční toxicity s potkany a králíky neprokázaly vliv na páření, fertilitu, graviditu nebo
na parametry plodu. Ve studiích perinatální a postnatální toxicity však tenofovir-disoproxil snížil
index životaschopnosti a tělesnou hmotnost mláďat při dávkách toxických pro matku.

Hodnocení rizika pro životní prostředí (ERA)
Léčivá látka tenofovir-disoproxil a hlavní produkty její přeměny přetrvávají dlouhodobě v životním
prostředí.

6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE
6.1 Seznam pomocných látek

Jádro tablety
Mikrokrystalická celulosa ( E 4 60)
Monohydrát laktosy
Předbobtnalý kukuřičný škrob
Sodná sůl kroskarmelosy (E 468)
Magnesium-stearát (E470b)

Potahová vrstva tablety
Hypromelosa (E 464)
Monohydrát laktosy
Oxid titaničitý (E 171)
Triacetin (E 1518)
6.2 Inkompatibility
Neuplatňuje se.
6.3 Doba použitelnosti

roky.

6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání

Uchovávejte při teplotě do 30 °C.

43
6.5 Druh obalu a velikost balení

Al//PVC/Al/OPA jednodávkový blistr obsahuje 30x1 potahovanou tabletu
6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku

Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky.

7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Accord Healthcare Polska Sp. z o.o.,
ul. Taśmowa 02-677 Varšava
Polsko

8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO(A)

42/291/17-C

9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE
Datum první registrace: 30. 1.
10. DATUM REVIZE TEXTU
22. 2.