Tenofovir disoproxil accordpharma

Farmakoterapeutická skupina: Antivirotika pro systémovou aplikaci; nukleosidové a nukleotidové
inhibitory reverzní transkriptázy, ATC kód: J05AF
Mechanismus účinku a farmakodynamické účinky

Tenofovir-disoproxil-fumarát je fumarátová sůl proléčiva tenofovir-disoproxilu. Tenofovir- disoproxil
je absorbován a konvertován na léčivou látku tenofovir, která je nukleosidovým monofosfátovým
(nukleotidovým) analogem. Tenofovir je následně konvertován na aktivní metabolit, tenofovir-difosfát,
obligátní terminátor řetězce, působením konstitutivně exprimovaných buněčných enzymů. Tenofovir-
difosfát má nitrobuněčný poločas 10 hodin v aktivovaných a 50 hodin v klidových periferních krevních
mononukleárech (peripheral blood mononuclear cells, PBMCs). Tenofovir- difosfát inhibuje reverzní
transkriptázu HIV-1 a polymerázu HBV přímou vazebnou kompeticí s přirozeným
deoxyribonukleotidovým substrátem a po začlenění do DNA ukončením DNA řetězce. Tenofovir-
difosfát je slabý inhibitor buněčné polymerázy α, β a γ. Při pokusech in vitro neprokázal tenofovir při
koncentracích do 300 μmol/l účinek na syntézu mitochondriální DNA nebo na produkci kyseliny mléčné.

Údaje vztahující se k HIV

HIV antivirová aktivita in vitro: Koncentrace tenofoviru potřebná pro 50% inhibici (EC50) divokého
typu laboratorního kmene HIV-1IIIB je 1-6 μmol/l v liniích lymfoidních buněk a 1,1 μmol/l proti
izolátům primárního subtypu B HIV-1 v PBMCs. Tenofovir je také aktivní proti HIV-1 subtypům A, C,
D, E, F, G a O a proti HIVBaL v primárních monocytech/makrofázích. Tenofovir vykazuje aktivitu in
vitro proti HIV-2, s EC50 4,9 μmol/l v buňkách MT-4.

Rezistence: In vitro a u některých pacientů byly selektovány kmeny HIV-1 se sníženou citlivostí na
tenofovir a s mutací K65R v reverzní transkriptáze (viz Klinická účinnost a bezpečnost). Tenofovir-
disoproxil nemají užívat pacienti již léčení antiretrovirotiky s kmeny obsahujícími mutaci K65R (viz
bod 4.4). Navíc byly tenofovirem selektovány kmeny se substitucí K70E v reverzní transkriptáze HIV-1,
což vedlo k nízké hladině snížené citlivosti na tenofovir.


Klinické studie u pacientů již léčených hodnotily anti-HIV aktivitu tenofovir-disoproxilu 245 mg
proti kmenům HIV-1 s rezistencí k nukleosidovým inhibitorům. Výsledky ukazují, že pacienti, jejichž
HIV vykazoval 3 a více mutací spojených s thymidinovými analogy (thymidine-analogue associated
mutations, TAMs), které zahrnovaly buď mutaci reverzní transkriptázy M41L nebo L210W, vykazovali
sníženou citlivost na terapii tenofovir-disoproxilem 245 mg.

Klinická účinnost a bezpečnost

Účinky tenofovir-disoproxilu na již léčené a dosud neléčené pacienty infikované HIV-1 byly prokázány
ve studiích trvajících 48, resp. 144 týdnů.

Ve studii GS-99-907 bylo 550 již léčených dospělých pacientů léčeno placebem nebo tenofovir-
disoproxilem 245 mg po 24 týdnů. Průměrný výchozí počet buněk CD4 byl 427 buněk/mm3, průměrná
výchozí plasmatická HIV-1 RNA byla 3,4 log10 kopií/ml (78 % pacientů mělo virovou nálož < 5 kopií/ml) a průměrné trvání předchozí HIV léčby bylo 5,4 roku. Výchozí genotypová analýza izolátů
HIV od 253 pacientů odhalila, že 94 % pacientů má HIV-1 rezistentní mutace spojené s nukleosidovými
inhibitory reverzní transkriptázy, 58 % má mutace spojené s inhibitory proteázy a 48 % má mutace
spojené s nenukleosidovými inhibitory reverzní transkriptázy.

Ve 24. týdnu byla průměrná časově normovaná změna z výchozí úrovně log10 plasmatické HIV-RNA (DAVG24) -0,03 log10 kopií/ml pro příjemce placeba a -0,61 log10 kopií/ml pro příjemce
tenofovir-disoproxilu 245 mg (p < 0,0001). Statisticky významný rozdíl ve prospěch tenofovir- disoproxilu
26
245 mg byl vidět u průměrné časově normované změny ve 24. týdnu z výchozího (DAVG24) počtu CD(+13 buněk/mm3 u tenofovir-disoproxilu 245 mg oproti -11 buněk/mm3 u placeba, p-hodnota = 0,0008).

Antivirová odpověď na tenofovir-disoproxil byla stálá během 48 týdnů (DAVG48 byl -0,57 logkopií/ml, poměr pacientů s HIV-1 RNA pod 400 nebo 50 kopií/ml byl 41 %, resp. 18 %). Během
prvních 48 týdnů vyvinulo mutaci K65R 8 pacientů (2 %), léčených tenofovir-disoproxilem 245 mg.

Dvojitě zaslepená, aktivně kontrolovaná fáze studie GS-99-903, trvající 144 týdnů, vyhodnocovala
účinnost a bezpečnost tenofovir-disoproxilu 245 mg oproti stavudinu, kombinovanému s lamivudinem a
efavirenzem, u dospělých pacientů infikovaných HIV-1, dosud neléčených antiretrovirovou terapií.
Průměrný výchozí počet buněk CD4 byl 279 buněk/mm3, průměrná výchozí plasmatická HIV-1 RNA
byla 4,91 log10 kopií/ml, 19 % pacientů mělo symptomatickou HIV-1 infekci a 18 % mělo AIDS.
Pacienti byli rozděleni podle výchozí HIV-1 RNA a počtu CD4. 43 % pacientů mělo výchozí virovou
nálož > 100 000 kopií/ml a 39 % mělo počet buněk CD4 < 200 buněk/ml.

U intent to treat analýzy (chybějící údaje a změna antiretrovirové terapie (ART) jsou považovány za
selhání) byl poměr pacientů s HIV-1 RNA pod 400 kopií/ml a 50 kopií/ml ve 48. týdnu léčby 80%,
resp. 76% ve skupině tenofovir-disoproxilu 245 mg ve srovnání s 84 %, resp. 80 % ve skupině
stavudinu. Ve 144. týdnu byl poměr pacientů s HIV-1 RNA pod 400 kopií/ml a 50 kopií/ml 71 %,
resp. 68 % ve skupině tenofovir-disoproxilu 245 mg ve srovnání s 64 %, resp. 63 % ve skupině
stavudinu.

Průměrná změna od výchozího stavu u HIV-1 RNA a počtu CD4 ve 48. týdnu léčby byla podobná u
obou léčených skupin (-3,09 a -3,09 log10 kopií/ml; +169 a 167 buněk/mm3 ve skupině tenofovir-
disoproxilu 245 mg, resp. skupině stavudinu). Ve 144. týdnu léčby zůstala průměrná změna od
výchozího stavu podobná u obou léčených skupin (-3,07 a -3,03 log10 kopií/ml; +263 a +283 buněk/mmve skupině tenofovir-disoproxilu 245 mg, resp. skupině stavudinu). Byla pozorována konzistentní
odpověď na léčbu tenofovir-disoproxilem 245 mg bez ohledu na výchozí HIV-1 RNA a počet CD4.

Mutace K65R se objevila v trochu vyšším procentu pacientů ve skupině tenofovir-disoproxilu než v
aktivní kontrolní skupině (2,7 % oproti 0,7 %). Ve všech případech rezistence k efavirenzu nebo
lamivudinu buď předcházela, nebo nastala současně s rozvojem K65R. Ve skupině tenofovir-
disoproxilu 245 mg mělo osm pacientů HIV, který vykazoval K65R, u 7 z nich se objevil v průběhu
prvních 48 týdnů léčby a poslední v 96. týdnu. Až do 144. týdne nebyl pozorován žádný další rozvoj
K65R. U jednoho pacienta v rameni tenofovir-disoproxilu se ve viru vyvinula substituce K70E. Podle
genotypové ani fenotypové analýzy nebyl žádný projev jiných cest k rezistenci k tenofoviru.

Údaje vztahující se k HBV

HBV antivirová aktivita in vitro: Antivirová aktivita tenofoviru proti HBV byla hodnocena in vitro na
buněčné linii HepG2 2.2.15. Hodnoty EC50 pro tenofovir se pohybovaly v rozsahu 0,14 až 1,5 μmol/l s
hodnotami CC50 (50 % cytotoxické koncentrace) > 100 μmol/l.

Rezistence: Nebyly identifikovány žádné mutace HBV spojené s rezistencí na tenofovir-disoproxil (viz
Klinická účinnost a bezpečnost). Při pokusech na buněčných liniích kmeny HBV obsahující mutace
rtV173L, rtL180M a rtM204I/V spojené s rezistencí nai lamivudin a telbivudin vykazovaly citlivost na
tenofovir v rozsahu 0,7 až 3,4násobku citlivosti divokého typu viru. Kmeny HBV obsahující mutace
rtL180M, rtT184G, rtS202G/I, rtM204V a rtM250V spojené s rezistencí na entekavir vykazovaly
citlivost na tenofovir v rozsahu 0,6 až 6,9násobku citlivosti divokého typu viru. Kmeny HBV obsahující
mutace rtA181V a rtN236T spojené s rezistencí na adefovir vykazovaly citlivost natenofovir v rozsahu
2,9 až 10násobku citlivosti divokého typu viru. Viry obsahující mutaci rtA181T zůstaly citlivé na
tenofoviru s hodnotami EC50 rovnými 1,5násobku citlivosti divokého typu viru.

Klinická účinnost a bezpečnost
Důkaz přínosu tenofovir-disoproxilu u kompenzovaného a dekompenzovaného onemocnění je založen
na virologických, biochemických a sérologických odpovědích u dospělých pacientů s HBeAg pozitivní
27
a HBeAg negativní chronickou hepatitidou B. Léčení pacienti zahrnovali dosud neléčené pacienty,
pacienty již léčené lamivudinem, pacienty již léčené adefovir-dipivoxilem a pacienty s výchozí
mutací spojenou s rezistencí na lamivudin a/nebo adefovir-dipivoxil. Přínos byl také prokázán na
základě histologických odpovědí u pacientů s kompenzovaným onemocněním.

Zkušenosti u pacientů s kompenzovaným onemocněním jater ve 48. týdnu (studie GS-US-174-0102 a GS-
US-174-0103)

Výsledky ze 48 týdnů ze dvou randomizovaných dvojitě zaslepených studií 3. fáze, srovnávajících
tenofovir-disoproxil s adefovir-dipivoxilem u dospělých pacientů s kompenzovaným onemocněním jater
jsou uvedeny v tabulce 3 níže. Studie G-US-174-0103 byla provedena u 266 (randomizovaných a
léčených) HBeAg pozitivních pacientů, zatímco studie GS-US-174-0102 byla provedena u (randomizovaných a léčených) HBeAg negativních a HBeAb pozitivních pacientů.

V obou těchto studiích byl tenofovir-disoproxil významně účinnější než adefovir-dipivoxil v případě
primárního cílového parametru účinnosti kompletní odpovědi (definované jako hladiny HBV DNA <
400 kopií/ml a zlepšení Knodellova nekrozánětového skóre nejméně o 2 body bez zhoršení Knodellova
skóre fibrózy). Léčba tenofovir-disoproxilem 245 mg byla také spojena s významně většími podíly
pacientů s HBV DNA < 400 kopií/ml při porovnání s léčbou adefovir-dipivoxilem 10 mg. Obě léčby
přinesly ve 48. týdnu podobné výsledky týkající se histologické odpovědi (definované jako zlepšení
Knodellova nekrozánětového skóre o nejméně 2 body bez zhoršení Knodellova skóre fibrózy), (viz
tabulka 3 níže).

Ve 48. týdnu studie GS-US-174-0103 byl ve skupině s tenofovir-disoproxilem významně větší podíl
pacientů s normalizovanou ALT a pacientů, kteří dosáhli ztrátu HBsAg, než ve skupině s adefovir-
dipivoxilem (viz tabulka 3 níže).

Tabulka 3: Parametry účinnosti u kompenzovaných HBeAg negativních a HBeAg pozitivních
pacientů ve 48. týdnu

Studie 174-102)
(pacienti HBeAg negativní)
Studie 174-0103)
(pacienti HBeAg pozitivní)
Parametr Tenofovir-
disoproxil 245 mg
n = Adefovir-
dipivoxil 10 mg
n = Tenofovir-
disoproxil 245 mg
n = Adefovir-
dipivoxil 10 mg
n = Kompletní
odpověď (%)a
71* 49 67* Histologie
Histologická
odpověď (%)b
72 69 74 Medián snížení
HBV DNA
oproti výchozí
hodnotěc (logkopií/ml)
-4,7* -4,0 -6,4* -3,HBV DNA (%)
< 400 kopií/ml
93* 63 76* (< 69 IU/ml)
28

* p-hodnota oproti adefovir-dipivoxilu < 0,05.
a Kompletní odpověď definována jako hladiny HBV DNA < 400 kopií/ml a zlepšení Knodellova
nekrozánětového skóre nejméně 2 body bez zhoršení Knodellova skóre fibrózy.
b Zlepšení Knodellova nekrozánětového skóre nejméně 2 body bez zhoršení Knodellova skóre fibrózy.
c Střední změna HBV DNA oproti výchozí hodnotě odráží jenom rozdíl mezi výchozí hodnotou HBV
DNA a mezí detekce (limit of detection, LOD) zkoušky.
d Populace použitá pro analýzu normalizace ALT zahrnovala pouze pacienty s ALT nad ULN ve
výchozím stavu.

Tenofovir-disoproxil byl spojován s významně většími podíly pacientů s nedetekovatelnou HBV
DNA (< 169 kopií/ml [< 29 IU/ml]; mez kvantifikace zkoušky HBV Roche Cobas Taqman) ve
srovnání s adefovir-dipivoxilem (studie GS-US-174-0102; 91 % pro tenofovir-disoproxil, 56 % pro
adefovir-dipivoxil a studie GS-US-174-01103; 69 % pro tenofovir-disoproxil, 9 % pro adefovir-
dipivoxil).

Odpověď na léčbu tenofovir-disoproxilem byla srovnatelná u pacientů již léčených nukleosidy (n =
51) a pacientů dosud neléčených nukleosidy (n = 375) a u pacientů s normální ALT (n = 21) a
abnormální ALT (n = 405) ve výchozím stavu při kombinaci studií GS-US-174-0102 a GS-US-174-
0103. 49 z 51 pacientů již léčených nukleosidy bylo dříve léčeno lamivudinem. 73 % pacientů již
léčených nukleosidy a 69 % pacientů dosud neléčených nukleosidy dosáhlo kompletní odpovědi na
léčbu; 90 % pacientů již léčených nukleosidy a 88 % pacientů dosud neléčených nukleosidy dosáhlo
suprese HBV DNA < 400 kopií/ml. Všichni pacienti s normální ALT ve výchozím stavu a 88 %
pacientů s abnormální ALT ve výchozím stavu dosáhli suprese HBV DNA < 400 kopií/ml.

Zkušenosti s léčbou trvající déle než 48 týdnů ve studiích GS-US-174-0102 a GS-US-174-
Ve studiích GS-US-174-0102 a GS-US-174-0103 po dvojitě zaslepené léčbě trvající 48 týdnů (buď
tenofovir-disoproxilem 245 mg nebo adefovir-dipivoxilem 10 mg) přešli pacienti bez přerušení léčby na
otevřenou léčbu tenofovir-disoproxilem. Ve studiích GS-US-174-0102 a GS-US-174-0103 pokračovalo
do 384. týdne 77 %, resp. 61 % pacientů. V 96., 144., 192., 240., 288. a 384 týdnu virová suprese,
biochemické a sérologické odpovědi při pokračující léčbě tenofovir-disoproxilem (viz tabulky 4 a 5 níže)
přetrvávaly.
ALT (%)
Normalizované
ALTd
76 77 68* Sérologie (%)
HBeAg
Ztráta/sérokonver
ze

HBsAg
Ztráta/sérokonve
ze

Neuplatňuje se




Neuplatňuje se







3*/



29


Tabulka 4: Parametry účinnosti u kompenzovaných HBeAg negativních pacientů v 96., 144.,
192., 240., 288. a 384 týdnu otevřené faze léčby

Studie 174-0102 (pacienti HBeAg negativní)
Parametra Tenofovir disoproxil 245 mg
n = Přechod z adefovir-dipivoxilu 10 mg na
tenofovir disoproxil 245 mg
n = Týden 96b 114e 192g 240i 288l 384o 96c 114f 192h 240j 288m 384p
HBV DNA
(%)
(<69IU/ml)
90 87 84 83 80 74 89 88 87 84 84 ALT (%)
Normalizova
né ALTd
72 73 67 70 68 64 68 70 77 76 74 Sérologie (%)

ztráta/séro
konverze
HBsAg


neu
ňuj
e se





neu
ňuj
e se





neu
ňuj
e se





neu
ňuj
e se





neu
ňuj
e se





neu
ňuj
e se



1/1n


neu
ňuj
e se





neu
ňuj
e se





neu
ňuj
e se





neu
ňuj
e se



0/0k


neu
ňuj
e se



1/1n


neu
ňuj
e se



1/1n

a Založeno na algoritmu dlouhodobého hodnocení (analýza LTE – Long Term Evaluation) - Pacienti, kteří
přerušili studii před 384. týdnem z důvodu cílového parametru definovaného protokolem, jakož i pacienti,
kteří dokončili 384. týdnů léčby, jsou zahrnuti do jmenovatele.
b 48 týdnů dvojitě zaslepené léčby tenofovir-disoproxilem, po které následovalo 48 týdnů otevřené léčby.
c 48 týdnů dvojitě zaslepené léčby adefovir-dipivoxilem, po které následovalo 48 týdnů otevřené léčby
tenofovir- disoproxilem.
d Populace použitá pro analýzu normalizace ALT zahrnovala pouze pacienty s ALT nad ULN ve výchozím
stavu.
e 48 týdnů dvojitě zaslepené léčby tenofovir-disoproxilem, po které následovalo 96 týdnů otevřené léčby.
f 48 týdnů dvojitě zaslepené léčby adefovir-dipivoxilem, po které následovalo 96 týdnů otevřené léčby
tenofovir- disoproxilem.
g 48 týdnů dvojitě zaslepené léčby tenofovir-disoproxilem, po které následovalo 144 týdnů otevřené léčby.
h 48 týdnů dvojitě zaslepené léčby adefovir-dipivoxilem, po které následovalo 144 týdnů otevřené léčby
tenofovir-disoproxilem.
i 48 týdnů dvojitě zaslepené léčby tenofovir-disoproxilem, po které následovalo 192 týdnů otevřené léčby.
j 48 týdnů dvojitě zaslepené léčby adefovir-dipivoxilem, po které následovalo 192 týdnů otevřené léčby
tenofovir-disoproxilem.
k Jeden pacient v této skupině se stal HBsAg negativní poprvé při návštěvě ve 240. týdnu a pokračoval ve
studii v čase jejího uzavření. Nicméně ztráta HBsAg byla u něho potvrzena při následující návštěvě.
30
l 48 týdnů dvojitě zaslepené léčby tenofovir-disoproxilem, po které následovalo 240 týdnů otevřené léčby.
m 48 týdnů dvojitě zaslepené léčby adefovir-dipivoxilem, po které následovalo 240 týdnů otevřené léčby
tenofovir-disoproxilem.
n Uvedená čísla jsou kumulativní procenta stanovená pomocí Kaplan-Meierovy analýzy s vyloučením údajů
shromážděných po přidání emtricitabinu do otevřené léčby tenofovir-disoproxilem (KM-TDF).
o 48 týdnů dvojitě zaslepené léčby tenofovir-disoproxilem, po které následovalo 336 týdnů otevřené léčby.
p 48 týdnů dvojitě zaslepené léčby adefovir-dipivoxilem, po které následovalo 336 týdnů otevřené léčby
tenofovir- disoproxilem.
31


Tabulka 5: Parametry účinnosti u kompenzovaných HBeAg pozitivních pacientů v
96., 144., 192., 240., 288. a 384. týdnu otevřené fáze léčby

Studie 174-0103 (HBeAg pozitivní pacienti)
Parametra Tenofovir -disoproxil 245 mg Přechod z adefovir-dipivoxilu
10 mg na tenofovir disoproxil
245 mg
n = 176 n = Týden b
e
h
j
m
o
c
f
i
k
n
p
HBV DNA (%)
<400 kopií/ml
(<69 IU/ml)
76 72 68 64 61 56 74 71 72 66 65 ALT (%)
Normalizované
ALTd
60 55 56 46 47 47 65 61 59 56 57 Sérologie
Ztráta/sérokonverz
e HBeAg
/
29/
34/
38/
37/
30/
/
33/
36/
38/
40/
35/
5/
8/
6g
11/
8g
11/
8l
12/
8l
15/
12l
6/
8/
7g
8/
7g
10/
10l
11/
10l
13/
11l

a Založeno na algoritmu dlouhodobého hodnocení (analýza LTE – Long Term Evaluation) - Pacienti,
kteří přerušili studii před 384. týdnem z důvodu cílového parametru definovaného protokolem, jakož i
pacienti, kteří dokončili 384 týdnů léčby, jsou zahrnuti do jmenovatele.
b 48 týdnů dvojitě zaslepené léčby tenofovir-disoproxilem, po které následovalo 48 týdnů otevřené
léčby.
c 48 týdnů dvojitě zaslepené léčby adefovir-dipivoxilem, po které následovalo 48 týdnů otevřené léčby
tenofovir- disoproxilem.
d Populace použitá pro analýzu normalizace ALT zahrnovala pouze pacienty s ALT nad ULN ve
výchozím stavu.
e 48 týdnů dvojitě zaslepené léčby tenofovir-disoproxilem, po které následovalo 96 týdnů otevřené
léčby.
f 48 týdnů dvojitě zaslepené léčby adefovir-dipivoxilem, po které následovalo 96 týdnů otevřené léčby
tenofovir- disoproxilem.
g Uvedená čísla jsou kumulativní procenta stanovená pomocí Kaplan-Meierovy analýzy včetně údajů
shromážděných po přidání emtricitabinu do otevřené léčby tenofovir-disoproxilem (KM-ITT).
h 48 týdnů dvojitě zaslepené léčby tenofovir-disoproxilem, po které následovalo 144 týdnů otevřené
léčby.
i 48 týdnů dvojitě zaslepené léčby adefovir-dipivoxilem, po které následovalo 144 týdnů otevřené léčby
tenofovir- disoproxilem.
j 48 týdnů dvojitě zaslepené léčby tenofovir-disoproxilem, po které následovalo 192 týdnů otevřené
léčby.
k 48 týdnů dvojitě zaslepené léčby adefovir-dipivoxilem, po které následovalo 192 týdnů otevřené
léčby tenofovir- disoproxilem.
l Uvedená čísla jsou kumulativní procenta stanovená pomocí Kaplan-Meierovy analýzy s vyloučením
údajů shromážděných
po přidání emtricitabinu do otevřené léčby tenofovir-disoproxilem (KM-TDF).
m 48 týdnů dvojitě zaslepené léčby tenofovir-disoproxilem, po které následovalo 240 týdnů otevřené
léčby.
n 48 týdnů dvojitě zaslepené léčby adefovir-dipivoxilem, po které následovalo 240 týdnů otevřené
léčby tenofovir- disoproxilem.
o 48 týdnů dvojitě zaslepené léčby tenofovir-disoproxilem, po které následovalo 336 týdnů otevřené
léčby.
p 48 týdnů dvojitě zaslepené léčby adefovir-dipivoxilem, po které následovalo 336 týdnů otevřené
32
léčby tenofovir-disoproxilem.

Pro 331 z 489 pacientů, kteří pokračovali ve studiích GS-US-174-0102 a GS-US-174-0103, byly k
dispozici párované údaje z biopsie jater ve výchozím stavu a ve 240. týdnu (viz tabulka 6 níže). 95 %
(225/237) pacientů bez cirhózy ve výchozím stavu a 99 % (93/94) pacientů s cirhózou ve výchozím
stavu nezaznamenalo změnu nebo se u nich prokázalo zlepšení fibrózy (Ishakovo skóre fibrózy). Z pacientů s cirhózou ve výchozím stavu (Ishakovo skóre fibrózy 5-6) nezaznamenalo 26 % (24) žádnou
změnu Ishakova skóre fibrózy a 72 % (68) zaznamenalo regresi cirhózy do 240. týdne se snížením
Ishakova skóre fibrózy nejméně o 2 body.

Tabulka 6: Histologická odpověď (%) u kompenzovaných HBeAg negativních a HBeAg
pozitivních pacientů ve 240. týdnu v porovnání s výchozím stavem

Studie 174-(pacienti HBeAg nenegativní)
Studie 174-(pacienti HBeAg pozitivní )
Tenofovir-
disoproxil
245 mg

n = 250c
Přechod z adefovir-
dipivoxilu 10 mg na
tenofovir disoproxil
245 mg
n = 125d
Tenofovir-
disoproxil
245 mg

n = 176c
Přechod z adefovir-
dipivoxilu 10 mg na
tenofovir disoproxil
245 mg
n = 90d
Histologická
odpověďa,b (%)
[130/148]
[63/74]
[63/70]
[36/39]
a Populace použitá pro analýzu histologie zahrnovala pouze pacienty, u kterých byly k dispozici údaje
z biopsie jater (chybějící údaje = pacienti vyloučeni z analýzy) do 240. týdne. Odpověď po přidání
emtricitabinu byla vyloučena (celkem 17 jedinců v obou studiích).
b Zlepšení Knodellova nekrozánětového skóre nejméně 2 body bez zhoršení Knodellova skóre fibrózy.
c 48 týdnů dvojitě zaslepené léčby tenofovir-disoproxilem, po které následovalo až 192 týdnů otevřené
léčby.
d 48 týdnů dvojitě zaslepené léčby adefovir-dipivoxilem, po které následovalo až 192 týdnů otevřené
léčby tenofovir-disoproxilem.

Zkušenosti u pacientů současně infikovaných HIV, kteří dříve užívali lamivudin

randomizované, 48 týdenní, dvojitě zaslepené, kontrolované studii tenofovir-disoproxilu 245 mg u
dospělých pacientů současně infikovaných HIV-1 a s chronickou hepatitidou B, kteří již byli léčeni
lamivudinem (studie ACTG 5127), byly průměrné hladiny sérové HBV DNA ve výchozím stavu
u pacientů randomizovaných do skupiny s tenofovirem 9,45 log10 kopií/ml (n = 27). Léčba
tenofovir- disoproxilem 245 mg byla spojena s průměrnou změnou sérové HBV DNA -5,74 logkopií/ml (n = 18) oproti výchozímu stavu u pacientů, pro něž byly dostupné 48 týdenní údaje.
Navíc mělo 61 % pacientů normální ALT ve 48.týdnu.

Zkušenosti u pacientů s trvalou virovou replikací (studie GS-US-174-0106)

Účinnost a bezpečnost tenofovir-disoproxilu 245 mg nebo tenofovir-disoproxilu 245 mg s 200 mg
emtricitabinu byla hodnocena v randomizované, dvojitě zaslepené studii (studie GS-US-174-0106)
u HBeAg pozitivních a HBeAg negativních dospělých pacientů s trvalou viremií (HBV DNA ≥ 000 kopií/ml), když užívali adefovir-dipivoxil 10 mg po déle než 24 týdnů. Ve výchozím stavu bylo
57 % pacientů randomizovaných do léčebné skupiny tenofovir-disoproxilu oproti 60 % pacientů
randomizovaných do léčebné skupiny emtricitabinu s tenofovir-disoproxilem dříve léčeno
lamivudinem. Celkově vedla léčba tenofovir-disoproxilem ve 24. týdnu u 66 % (35/53) pacientů k
poklesu HBV DNA na < 400 kopií/ml (< 69 IU/ml) oproti 69 % (36/52) pacientů léčených
emtricitabinm a tenofovir-disoproxilem (p = 0,672). Navíc mělo 55 % (29/53) pacientů léčených
tenofovir-disoproxilem nedetekovatelnou HBV DNA (< 169 kopií/ml [< 29 IU/ml]; mez kvantifikace
33
zkoušky HBV Roche Cobas Taqman) oproti 60 % (31/52) pacientů léčených emtricitabinm a
tenofovir-disoproxilem (p = 0,504). Porovnání mezi léčebnými skupinami s léčbou trvající déle než
24 týdnů je obtížné interpretovat, protože zkoušející měli možnost zintenzívnit léčbu na otevřenou
léčbu emtricitabinm a tenofovir-disoproxilem. Dlouhodobé studie hodnotící přínos/riziko dvojité
terapie emtricitabinm a tenofovir-disoproxilem u pacientů infikovaných jenom HBV právě probíhají.

Zkušenosti u pacientů s jaterní dekompenzací po 48 týdnech (studie GS-US-174-0108)

Studie GS-US-174-0108 je randomizovaná, dvojitě zaslepená, aktivně kontrolovaná studie hodnotící
bezpečnost a účinnost tenofovir-disoproxilu (n = 45), emtricitabinu s tenofovir-disoproxilem (n = 45)
a entekaviru (n = 22) u pacientů s jaterní dekompenzací. Ve skupině pacientů léčených tenofovir-
disoproxilem měli pacienti ve výchozím stavu průměrnou hodnotu skóre CPT 7,2, průměrný počet
HBV DNA 5,8 log10 kopií/ml a průměrné sérové hladiny ALT 61 U/l. 42 % (19/45) pacientů bylo již
dříve léčeno lamivudinem po dobu nejméně 6 měsíců, 20 % (9/45) pacientů bylo již dříve léčeno
adefovir-dipivoxilem a 9 ze 45 pacientů (20 %) mělo ve výchozím stavu mutace spojené s rezistencí
na lamivudin a/nebo adefovir-dipivoxil. Společné primární cílové parametry bezpečnosti byly
přerušení léčby z důvodu nežádoucího účinku a potvrzené zvýšení sérového kreatininu ≥ 0,5 mg/dl
nebo potvrzená hladina sérového fosfátu < 2 mg/dl.

U pacientů se skóre CPT ≤ 9 dosáhlo 74 % (29/39) pacientů z léčené skupiny s tenofovir-
disoproxilem a 94 % (33/35) s emtricitabinm podávaným spolu s tenofovir-disoproxilem hodnotu
HBV DNA < 400 kopií/ml po 48 týdnech léčby.

Obecně však jsou údaje odvozené z této studie velmi omezené, než aby bylo možné vyvodit definitivní
závěry ohledně srovnání emtricitabinu podávaného spolu s tenofovir-disoproxilem se samotným
tenofovir-disoproxilem (viz tabulka 7 níže).

Tabulka 7: Parametry bezpečnosti a účinnosti u pacientů s jaterní dekompenzací ve 48. týdnu

Studie 174-0108
Parametr Tenofovir-
disoproxil 245 mg
(n = 45)
Emtricitabin mg/tenofovir-
disoproxil 245 mg
(n = 45)
Entekavir
(0,5 mg nebo 1 mg)
n = Selhání snášenlivosti
(trvalé přerušení
léčby z důvodu
nežádoucího účinku,
který se objevil
během léčby)
n (%)a
(7%) 2 (4%) 2 (9%)
Potvrzené zvýšení
sérového kreatininu
≥ 0,5 mg/dl oproti
výchozímu stavu
nebo potvrzená
hladina sérového
fosfátu < 2 mg/dl n
(%)b
(9%) 3 (7%) 1 (5%)
HBV DNA n (%)
< 400 kopií/ml
n (%)
31/44 (70 %) 36/41 (88 %) 16/22 (73 %)
34
ALT n (%)
Normální hladina ALT
25/44 (57 %) 31/41 (76 %) 12/22 (55 %)
≥ 2bodové
snížení v skóre
CPT oproti
výchozímu stavu
n (%)
7/27 (26 %) 12/25 (48 %) 5/12 (42 %)
Průměrná změna
V skóre CPT oproti
výchozímu stavu
-0,8 -0,9 -1,Průměrná změna ve
skóre MELD (Model
for End-Stage Liver
Disease, Model pro
terminální stadium
onemocnění jater)
oproti výchozímu
stavu
-1,8 -2,3 -2,
a p-hodnota porovnávající skupiny kombinované léčby zahrnující tenofovir se skupinou s entekavirem
= 0,622.
b p-hodnota porovnávající skupiny kombinované léčby zahrnující tenofovir se skupinou s entekavirem
= 1,000.

Zkušenosti s léčbou trvající déle než 48 týdnů ve studii GS-US-174-
Na základě analýzy, při které nedokončení/změna léčby = selhání, dosáhlo 50 % (21/42) pacientů
léčených tenofovir-disoproxilem, 76 % (28/37) pacientů léčených emtricitabinm podávaným spolu s
tenofovir-disoproxilem a 52 % (11/21) pacientů léčených entekavirem hladiny HBV DNA < kopií/ml ve 168. týdnu.
Zkušenosti u pacientů s HBV rezistentní na lamivudin v 240. týdnu (studie GS-US-174-0121)

Účinnost a bezpečnost tenofovir-disoproxilu 245 mg byla hodnocena v randomizované, dvojitě
zaslepené studii (GS-US-174-0121) u HBeAg pozitivních a HBeAg negativních pacientů (n = 280)
s kompenzovaným onemocněním jater, viremií (HBV DNA ≥ 1 000 IU/ml) a genotypovými důkazy
rezistence na lamivudin (rtM204I/V +/- rtL180M). Pouze pět pacientů mělo ve výchozím stavu
mutace spojené s rezistencí na adefovir. 141 dospělých pacientů bylo randomizováno do léčebné
skupiny s tenofovir-disoproxilem a 139 pacientů do léčebné skupiny s emtricitabinm a tenofovir-
disoproxilem. Výchozí demografické parametry byly podobné mezi oběma léčebnými skupinami:
ve výchozím stavu bylo 52,5 % pacientů HBeAg negativních, 47,5 % bylo HBeAg pozitivních,
průměrná hladina HBV DNA byla 6,5 log10 kopií/ml a průměrná hodnota ALT byla 79 U/l.

Po 240 týdnech léčby mělo 117 ze 141 pacientů (83 %) randomizovaných do skupiny s tenofovir-
disoproxilem hladiny HBV DNA < 400 kopií/ml a 51 ze 79 pacientů (65 %) mělo normalizované
hodnoty ALT. Po 240 týdnech léčby emtricitabinm s tenofovir-disoproxilem mělo 115 ze pacientů (83 %) hladiny HBV DNA < 400 kopií/ml a 59 z 83 pacientů (71 %) mělo normalizované
hodnoty ALT. Mezi HBeAg pozitivními pacienty randomizovanými do skupiny s tenofovir-
disoproxilem došlo u 16 z 65 pacientů (25%) ke ztrátě HBeAg a u 8 ze 65 pacientů (12 %) došlo k
sérokonverzi anti-HBe do 240. týdne. Z pacientů HBeAg pozitivních andomizovaných do skupiny s
emtricitabinm a tenofovir-disoproxilem došlo u 13 z 68 pacientů (19 %) ke ztrátě HbeAg a u 7 z
68 pacientů (10 %) došlo k sérokonverzi anti-HBe do 240. týdne. U dvou pacientů
randomizovanéhých do skupiny s tenofovir-disoproxilem došlo ke ztrátě HBsAg do 240. týdne,
35
avšak ne k sérokonverzi anti-HBs. U pěti pacientů randomizovaných do skupiny s emtricitabinm a
tenofovir-disoproxilem došlo ke ztrátě HBsAg, přičemž u 2 z těchto 5 pacientů došlo k sérokonverzi
anti-HBs.
Klinická rezistence

426 HBeAg negativních (GS-US-174-0102, n = 250) a HBeAg pozitivních (GS-US-174-0103, n =
176) pacientů, zpočátku randomizovaných do skupiny s dvojitě zaslepenou léčbou tenofovir-
disoproxilem, kteří byli poté převedeni na otevřenou léčbu tenofovir-disoproxilem, bylo testováno na
genotypové změny v polymeráze HBV na výchozímu stavu. Genotypové testování bylo provedeno u
všech pacientů s HBV DNA > 400 kopií/ml ve 48. (n = 39), v 96. (n = 24), ve 144. (n
= 6), ve 192. (n = 5), 240. (n = 4), 288. (n=6) a 384. (n=2) týdnu monoterapie tenofovir-
disoproxilem neprokázalo vývoj žádných mutací spojených s rezistencí na tenofovir-disoproxil.
215 HBeAg negativních (GS-US-174-0102, n = 125) a HBeAg pozitivních (GS-US-1740103, n =
90) pacientů, zpočátku randomizovaných do skupiny s dvojitě zaslepenou léčbou adefovir-
dipivoxilem, kteří byli poté převedeni na otevřenou léčbu tenofovir-disoproxilem, bylo testováno na
genotypové změny v polymeráze HBV na výchozímu stavu. Genotypové testování, provedené u všech
pacientů s HBV DNA > 400 kopií/ml ve 48. (n = 16), 96. (n = 5), 144. (n = 1), 192. (n = 2),
240. (n = 1), 288. (n = 1) a 384. (n = 2) týdnu monoterapie tenofovir-disoproxilem, neprokázalo
vývoj žádných mutací spojených s rezistencí na tenofovir-disoproxil. Ve studii GS-US-174-dostávalo 45 pacientů (zahrnujících 9 pacientů s mutacemi spojenými s rezistencí na lamivudinu
a/nebo adefovir-dipivoxilu ve výchozím stavu) tenofovir-disoproxil po dobu až 168 týdnů.
Genotypové údaje izolátů HBV ve výchozím stavu a během léčby byly k dispozici pro 6 z pacientů s hodnotou HBV DNA > 400 kopií/ml ve 48. týdnu. U těchto izolátů nebyla zjištěna žádná
substituce aminokyselin související s rezistencí na tenofovir-disoproxilu. Po
48. týdnu byla pro 5 pacientů ve skupině s tenofovir-disoproxilem provedena genotypová analýza. U
žádného pacienta nebyla zjištěna substituce aminokyselin související s rezistencí na tenofovir-
disoproxilu.

Ve studii GS-US-174-0121 dostávalo 141 pacientů se substitucí spojenou s rezistencí na lamivudinu
ve výchozím stavu tenofovir-disoproxil po dobu až 240 týdnů. Celkem u 4 pacientů došlo k
viremické epizodě (HBV DNA > 400 kopií/ml) v posledním časovém bodě jejich léčby tenofovir-
disoproxilem. Z toho byly k dispozici údaje o sekvenci párovaných izolátů HBV ve výchozím
stavu a během léčby byly k dispozici pro 2 z 4 pacientů U těchto izolátů nebyla zjištěna žádná
substituce aminokyselin související s rezistencí na tenofovir-disoproxilu.

V pediatrické studii (GS-US-174-0115) nejprve dostávalo 52 pacientů (zahrnujících 6 pacientů s
mutacemi spojenými s rezistencí na lamivudin na začátku studie) zaslepenou léčbu tenofovir-
disoproxilem po dobu až 72 týdnů, a poté přešlo 51/52 pacientů na otevřenou léčbu tenofovir-
disoproxilem (skupina TDF-TDF). Genotypové hodnocení bylo provedeno u všech pacientů v této
skupině s HBV DNA > 400 kopií/ml ve 48. týdnu (n = 6), v 72. týdnu (n = 5), v 96. týdnu (n = 4), ve
144. týdnu (n = 2) a ve 192. týdnu (n = 3). Padesát čtyři pacientů (včetně 2 pacientů s mutacemi
spojenými s rezistencí na lamivudin na začátku studie) dostávalo nejprve léčbu zaslepeným placebem
po 72 týdnů a 52/54 pacientů poté pokračovalo léčbou tenofovir-disoproxilem (skupina PLB-TDF).
Genotypové hodnocení bylo provedeno u všech pacientů v této skupině s HBV DNA > 400 kopií/ml v
96. týdnu (n = 17), ve 144. týdnu (n = 7) a ve 192. týdnu (n = 8). U těchto izolátů nebyla zjištěna žádná
substituce aminokyselin související s rezistencí na tenofovir-disoproxil.

V pediatrické studii (GS-US-174-0144) byly k dispozici genotypové údaje ze spárovaných izolátů
HBV od pacientů, kteří dostávali zaslepenou léčbu tenofovir-disoproxilem, u 9 z 10 pacientů v týdnu
48, kteří měli plazmatickou HBV DNA > 400 kopií/ml. Genotypové údaje z párových výchozích
hodnot a z léčby izoláty HBV od pacientů, kteří přešli na otevřenou léčbu tenofovir-disoproxilem ze
zaslepeného tenofovir-disoproxilu (skupina TDF-TDF) nebo z placeba (skupina PLB-TDF) po
nejméně 48 týdnech zaslepené léčby byly k dispozici pro 12 ze 16 pacientů v týdnu 96, pro 4 z 36
pacientů v týdnu 144 a pro 4 ze 4 pacientů v týdnu 192, kteří měli v plazmě HBV DNA >kopií/ml. U těchto izolátů nebyla zjištěna do 48. týdne žádná substituce aminokyselin
související s rezistencí k tenofovir-disoproxilu.

Pediatrická populace
HIV-1: V rámci studie GS-US-104-0321 dostávalo 87 již léčených pacientů infikovaných HIV-1 ve
věku 12 až < 18 let tenofovir-disoproxil (n = 45) nebo placebo (n = 42) v kombinaci s optimalizovaným
základním režimem (optimised background regimen, OBR) po dobu 48 týdnů. V důsledku omezení
studie nebyl na základě plasmatických hladin HIV-1 RNA ve 24. týdnu prokázán přínos tenofovir-
disoproxil oproti placebu. Přínos se však očekává u dospívající populace na základě extrapolace údajů
u dospělých a srovnávacích farmakokinetických údajů (viz bod 5.2).

U pacientů, kteří dostávali léčbu tenofovir-disoproxilem nebo placebo, bylo průměrné výchozí Z-skóre
BMD bederní páteře -1,004 a -0,809 a průměrné výchozí Z-skóre BMD celého těla -0,866 a -0,584.
Průměrné změny ve 48. týdnu (konec dvojitě zaslepené fáze) byly -0,215 a -0,165 pro Z-skóre BMD
bederní páteře a -0,254 a -0,179 pro Z-skóre BMD celého těla ve skupině užívající tenofovir-
disoproxil a ve skupině užívající placebo. Průměrná rychlost nárůstu BMD byla nižší ve skupině
užívající tenofovir-disoproxil v porovnání se skupinou užívající placebo. Ve 48. týdnu vykazovalo šest
dospívajících ve skupině užívající tenofovir-disoproxil a jeden dospívající pacient ve skupině užívající
placebo významný úbytek BMD bederní páteře (definovaný jako > 4% úbytek). Z 28 pacientů, kteří
dostávali po dobu 96 týdnů léčbu tenofovir-disoproxil pokleslo Z-skóre BMD bederní páteře o -0,a Z-skóre BMD celého těla o -0,458.

Ve studii GS-US-104-0352 bylo 97 již léčených pacientů ve věku 2 až < 12 let se stabilní virologickou
supresí při léčbě režimem obsahujícím stavudin nebo zidovudin randomizováno buď na náhradu
stavudinu nebo zidovudinu tenofovir-disoproxilem (n = 48) nebo na pokračování původního režimu
(n = 49) po dobu 48 týdnů. Ve 48. týdnu byla u 83% pacientů ve skupině užívající tenofovir- disoproxil
a u 92% pacientů ve skupině užívající stavudin nebo zidovudin koncentrace HIV-1 RNA < kopií/ml. Rozdíl mezi podílem pacientů, kteří si udrželi koncentraci < 400 kopií/ml ve 48. týdnu, byl
ovlivněn hlavně vyšším počtem ukončení léčby ve skupině užívající tenofovir-disoproxil. Po vyloučení
chybějících údajů byla ve 48. týdnu u 91% pacientů ve skupině užívající tenofovir- disoproxil a u 94%
pacientů ve skupině užívající stavudin nebo zidovudin koncentrace HIV-1 RNA < 400 kopií/ml.

U pediatrických pacientů bylo hlášeno snížení BMD. U pacientů, kteří dostávali léčbu tenofovir-
disoproxilem nebo stavudinem nebo zidovudinem, bylo průměrné výchozí Z-skóre BMD bederní
páteře -1,034 a -0,498 a průměrné výchozí Z-skóre BMD celého těla -0,471 a -0,386. Průměrné změny
ve 48. týdnu (na konci randomizované fáze) byli 0,032 a 0,087 pro Z-skóre BMD bederní páteře a -
0,184 a -0,027 pro Z-skóre BMD celého těla ve skupině užívající tenofovir-disoproxil a ve skupině
užívající stavudin nebo zidovudin. Průměrná rychlost nárůstu kostní hmoty bederní páteře ve 48. týdnu
byla podobná ve skupině užívající tenofovir-disoproxil i ve skupině užívající stavudin nebo zidovudin.
Nárůst kostní hmoty celého těla byl ve skupině užívající tenofovir-disoproxil oproti skupině užívající
stavudin nebo zidovudin nižší. Významný úbytek (> 4%) BMD bederní páteře byl ve 48. týdnu
pozorován u jednoho pacienta léčeného tenofovir-disoproxilem a nebyl pozorován u žádného z
pacientů léčených stavudinem nebo zidovudinem. Z-skóre BMD pokleslo o -0,012 pro bederní páteř a
o -0,338 pro celé tělo u 64 pacientů léčených tenofovir-disoproxilem po dobu 96 týdnů. Hodnoty Z-
skóre BMD nebyly upraveny podle výšky a tělesné hmotnosti.

Z 89 pediatrických pacientů léčených tenofovir-disoproxilem ve studii GS-US-104-0352 ukončilo
pacientů (9,0 %) léčbu hodnoceným přípravkem kvůli renálním nežádoucím účinkům. Pět pacientů
(5,6 %) mělo laboratorní výsledky klinicky odpovídající proximální renální tubulopatii; 4 z nich
léčbu tenofovir-disoproxilem ukončili (střední expozice tenofovir-disoproxilu 331 týdnů).
Chronická hepatitida B: ve studii GS-US-174-0115 dostávalo po dobu 72 týdnů 106 HBeAg
negativních a HBeAg pozitivních pacientů ve věku 12 až < 18 let s chronickou infekcí HBV [HBV
DNA ≥105 kopií/ml, zvýšenými sérovými hladinami ALT (≥ 2 x ULN) nebo anamnézou zvýšených
37
sérových hladin ALT v období uplynulých 24 měsíců] léčbu tenofovir-disoproxilem 245 mg (n = 52)
nebo placebo (n = 54). Pacienti nesměli být dosud léčeni tenofovir-disoproxilem, ale mohli být již
léčeni režimy založenými na interferonu (> 6 měsíců před screeningem) nebo jakoukoli jinou perorální
anti-HBV nukleosidovou/nukleotidovou léčbou neobsahující tenofovir-disoproxil (> 16 týdnů před
screeningem). V 72. týdnu mělo v léčebné skupině pacientů léčených tenofovir- disoproxilem celkem
88 % (46/52) pacientů a 0 % (0/54) pacientů ve skupině užívající placebo HBV DNA < 400 kopií/ml.
74 % pacientů (26/35) ve skupině léčené tenofovir-disoproxilem mělo v 72. týdnu normalizovanou
hladinu ALT v porovnání s 31 % (13/42) ve skupině užívající placebo.
Odpověď na léčbu tenofovir-disoproxilem byla srovnatelná u pacientů dosud neléčených nukleos(t)idy
(n = 20) a u pacientů již léčených nukleos(t)idy (n = 32), včetně pacientů rezistentních na lamivudin
(n = 6). 95 % pacientů dosud neléčených nukleos(t)idy, 84 % pacientů již léčených nukleos(t)idy a % pacientů rezistentních na lamivudin dosáhlo v 72. týdnu HBV DNA < 400 kopií/ml. 31 z 32 pacientů
již léčených nukleos(t)idy bylo již dříve léčeno lamivudinem. V 72. týdnu mělo 96 % (27/28)
imunologicky aktivních pacientů (HBV DNA ≥105 kopií/ml, sérová hladina ALT > 1,5 x ULN) ve
skupině léčené tenofovir-disoproxilem a 0 % (0/32) pacientů ve skupině užívající placebo HBV DNA
< 400 kopií/ml. 75 % (21/28) z imunologicky aktivních pacientů ve skupině léčené tenofovir-
disoproxilem mělo v 72. týdnu normální hladinu ALT v porovnání s 34 % (11/32) pacientů ve skupině
užívající placebo.

Po 72 týdnech zaslepené randomizované léčby mohl každý pacient přejít na otevřenou léčbu tenofovir-
disoproxilem trvající až do 192. týdne. Po 72. týdnu zůstávala virologická suprese u pacientů, kteří
dostávali dvojitě zaslepenou léčbu tenofovir-disoproxilem a následně otevřenou léčbu tenofovir-
disoproxilem (skupina TDF-TDF): 86,5% (45/52) pacientů ve skupině TDF-TDF mělo ve
192. týdnu HBV DNA < 400 kopií/ml. Mezi pacienty, kteří dostávali po dobu dvojitě zaslepené léčby
placebo, poměr pacientů pacientů s HBV DNA < 400 kopií/ml prudce vzrostl poté, co zahájili
otevřenou léčbu TDF (skupina PLB-TDF): 74,1% (40/54) pacientů ve skupině PLB-TDF mělo ve
192. týdnu HBV DNA < 400 kopií/ml. Poměr pacientů s normalizací ALT ve 192. týdnu ve skupině
TDF-TDF byl 75,8 % (25/33) mezi těmi, kteří byli HBeAg pozitivní na začátku studie, a 100,0 % (ze 2 pacientů) mezi těmi, kteří byli na začátku studie HBeAg negativní. Podobné zastoupení pacientů
ve skupinách TDF-TDF a PLB-TDF (37,5 %, resp. 41,7%) zaznamenalo do 192. týdne sérokonverzi k
anti-HBs.

Tabulka 8: Údaje o kostní minerální hustotě (BMD) ze studie GS-US-174-0115 v týdnu 72 a 192:

Začátek studie 72.týden 192.týden
TDF-TDF PLB-TDF TDF-
TDF
PLB-
TDF
TDF-TDF PLB-TDF
Průměrné Z-skóre −0.42 -0.26 -0.49 -0.23 -0.37 -0.BMD bederní páteře (0,762) (0,806) (0,852) (0,893) (0,946) (0,920)
(SD)a
Průměrná změna
n/a

n/a

-0.(0,320)

0.(0,378)

0.(0,548)

-0.(0,543)
oproti Z-skóre BMD
bederní páteře (SD)
na začátku studiea
Průměrné Z-skóre −0.19 −0.23 −0.36 −0.12 −0.38 −0.BMD celého těla (1,110) (0,859) (1,077) (0,916) (0,934) (0,942)
(SD)
Průměrná změna

n/a


n/a

−0.
0.
-0.
-0.19 oproti Z-skóre BMD
celého těla (SD) na (0,355) (0,349) (0,521) (0,504)
začátku studiea
38
Alespoň 6% pokles
BMD bederní
páteřeb

n/a

n/a
1,9%
(1 pacient)

0%
3,8%
(2 pacienti)
3,7%
(2 pacienti)
Alespoň 6% pokles
BMD celého tělab

n/a

n/a 0% 0% 0%
1,9%
(1 pacient)
Průměrný nárůst
BMD bederní páteře
v %

n/a

n/a

5,14%

8,08%

10,05%

11,21%
n/a = neuplatňuje se.
a Z-skóre BMD neupravené podle výšky a tělesné hmotnosti
b Primární cílové parametry bezpečnosti do 72. týdne

Ve studii GS-US-174-0144 bylo 89 HBeAg negativních a pozitivních pacientů ve věku 2 až <12 let s
chronickou hepatitidou B léčeno tenofovir-disoproxilem 6,5 mg/kg až do maximální dávky 245 mg
(n=60) nebo dostávali placebo (n=29) jednou denně po dobu 48 týdnů. Pacienti nesměli být dosud
léčeni tenofovir-disoproxilem a museli mít ve screeningu HBV DNA >105 kopií/ml (~ 4,2 logIU/ml) a ALT >1,5násobek horní hranice normy (ULN, Upper Limit of Normal). V 48. týdnu mělo v
léčebné skupině pacientů léčených tenofovir-disoproxilem 77 % (46 ze 60) pacientů a 7 % (2 z 29)
pacientů ve skupině užívající placebo HBV DNA <400 kopií/ml (69 IU/ml). 66 % pacientů (38 z 58)
ve skupině léčené tenofovir-disoproxilem mělo v 48. týdnu normalizovanou hladinu ALT v porovnání
s 15 % (4 z 27) ve skupině užívající placebo. 25 % (14 z 56) pacientů ve skupině léčené
tenofovirdisoproxilem a 24 % (7 z 29) pacientů ve skupině užívající placebo dosáhlo ve 48. týdnu
sérokonverze HBeAg.

Odpověď na léčbu tenofovir-disoproxilem byla srovnatelná u pacientů dosud neléčených a již
léčených, a to u 76 % (38/50) dosud neléčených pacientů a 80 % (8/10) již léčených pacientů, kteří
dosáhli v týdnu 48 hodnoty HBV DNA <400 kopií/ml (69 IU/ml). Odpověď na léčbu tenofovir-
disoproxilem byla rovněž podobná u pacientů, kteří byli ve výchozím stavu HBeAg negativní, v
porovnání s pacienty, kteří byli HBeAg pozitivní, a to u 77 % (43/56) HBeAg pozitivních a u 75,0 %
(3/4) HBeAg negativních pacientů, kteří dosáhli ve 48. týdnu hladiny HBV DNA <400 kopií/ml (IU/ml). Distribuce genotypů HBV byla ve výchozím stavu ve skupině s tenofovir-disoproxilem a ve
skupině s placebem podobná. Většina pacientů měla genotyp C (43,8 %) nebo genotyp D (41,6 %) s
nižším a podobným výskytem genotypu A a B (obojí 6,7 %). Pouze 1 pacient randomizovaný do
skupiny s tenofovir-disoproxilem měl ve výchozím stavu genotyp E. Obecně byla odpověď na léčbu
tenofovir-disoproxilem u genotypů A, B, C a E podobná [75–100 %] pacientů dosáhlo ve 48. týdnu
HBV DNA <400 kopií/ml (69 IU/ml)] s nižší četností odpovědi u pacientů s infekcí genotypem D (%).
Po alespoň 48 týdnech zaslepené randomizované léčby mohl každý subjekt přejít na odslepenou léčbu
tenofovir-disoproxilem až do týdne 192. Po 48. týdnu byla virologická suprese udržována u těch, kteří
dostávali dvojitě zaslepený tenofovir-disoproxil, po němž následoval otevřený tenofovir-disoproxil (
Skupina TDF-TDF): 83,3 % (50/60) subjektů ve skupině TDF-TDF mělo HBV DNA < 400 kopií/ml
(69 IU/ml) v týdnu 192. Mezi subjekty, které dostávaly placebo během dvojitě zaslepeného období se
podíl subjektů s HBV DNA < 400 kopií/ml prudce zvýšil po léčbě otevřeným TDF (skupina PLB-
TDF): 62,1 % (18/29) subjektů ve skupině PLB-TDF mělo HBV DNA< 400 kopií/ml v týdnu 192.
Podíl subjektů s normalizací ALT v týdnu 192 ve skupinách TDF-TDF a PLB-TDF byl 79,3 % a 59,% (na základě kritérií stanovených centrální laboratoří). Podobné procento subjektů ve skupinách
TDF-TDF a PLB-TDF (33,9 % a 34,5 %, v tomto pořadí) vykazovalo sérokonverzi HBeAg do týdne
192. Žádné subjekty v žádné z léčebných skupin nevykazovaly v týdnu 192 k sérokonverzi HBsAg.

Míra léčebné odpovědi na tenofovir-disoproxil ve 192. týdnu byly zachovány pro všechny genotypy
A, B a C (80-100 %) ve skupině TDF-TDF. V týdnu 192 je stále pozorována nižší míra odpovědi u
subjektů s infekcí genotypu D (77 %), ale se zlepšením ve srovnání s výsledky po 48. týdnu (55 %).

Údaje o kostní hustotě (BMD) ze studie GS-US-174-0144 uvádí tabulka 9:
39

Tabulka 9: Hodnocení kostní hustoty na začátku studie v 48. týdnu a 192. týdnu

a Žádné další subjekty neměly pokles > 4 % BMD po 48.týdnu

Evropská agentura pro léčivé přípravky udělila odklad povinnosti předložit výsledky studií s tenofovir-
disoproxilem u jedné nebo více podskupin pediatrické populace s HIV a chronickou hepatitidou B
(informace o použití u pediatrické populace viz bod 4.2).