Telexer

Po perorálním podání je dabigatran-etexilát rychle a úplně konvertován na dabigatran, který je
účinnou formou v plazmě. Hydrolytické štěpení proléčiva dabigatran-etexilátu na aktivní
dabigatran, které je katalyzováno esterázou, představuje hlavní metabolickou reakci. Absolutní
biologická dostupnost dabigatranu po perorálním podání dabigatran-etexilátu byla přibližně 6,5 %.
Po perorálním podání dabigatran-etexilátu zdravým dobrovolníkům je farmakokinetický profil
dabigatranu v plazmě charakterizován rychlým nárůstem plazmatických koncentrací s dosažením
Cmax do 0,5 až 2,0 hodin po podání.

Absorpce
Studie hodnotící pooperační vstřebávání dabigatran-etexilátu 1-3 hodiny po chirurgickém výkonu
prokázala jeho relativně pomalou absorpci v porovnání se zdravými dobrovolníky. Objevil se
plynulý profil plazmatických koncentrací v čase s absencí výrazných vrcholových plazmatických
koncentrací. Vrcholových plazmatických koncentrací je v pooperačním období dosaženo za 6 hodin
po podání díky přispívajícím faktorům, jako je anestezie, paréza GI traktu a vliv chirurgického
výkonu, a to nezávisle na perorální formě léčivého přípravku. V další studii bylo prokázáno, že
zpomalení a opoždění absorpce se obvykle objevuje pouze v den operace. V následujících dnech je
absorpce dabigatranu rychlá s dosažením vrcholových plazmatických koncentrací za 2 hodiny po
podání léčivého přípravku.

Jídlo neovlivňuje biologickou dostupnost dabigatran-etexilátu, ale zpožďuje čas dosažení
maximální plazmatické koncentrace o 2 hodiny.

Hodnoty Cmax a AUC byly úměrné dávce.

Biologická dostupnost po perorálním podání může být zvýšena o 75 % po podání jedné dávky
a o 37 % v ustáleném stavu ve srovnání s referenční tobolkou, pokud jsou pelety přijímány bez
HPMC (hydroxypropylmethylcelulosa) obalu tobolky. Proto má být v klinické praxi vždy
zachována celistvost HPMC tobolky, aby se zabránilo nežádoucímu zvýšení biologické dostupnosti
dabigatran-etexilátu (viz bod 4.2).

Distribuce

U člověka byla zjištěna nízká vazba dabigatranu na plazmatické bílkoviny (34-35 %), nezávislá na
koncentraci. Distribuční objem dabigatranu 60-70 l převyšuje objem celkové tělesné vody, což
svědčí o středně významné tkáňové distribuci dabigatranu.

Biotransformace
Metabolismus a vylučování dabigatranu bylo hodnoceno po podání jedné intravenózní dávky
radioaktivně značeného dabigatranu u zdravých jedinců mužského pohlaví. Po podání intravenózní
dávky byla radioaktivita spojená s dabigatranem vylučována zejména do moči (85 %). Stolicí se
vyloučilo 6 % podané dávky. Celkové množství zpětně zachycené radioaktivity kolísalo mezi 88-Stránka 41 z
% podané dávky za 168 hodin po jejím podání.
Dabigatran podléhá konjugaci, přičemž vznikají farmakologicky aktivní acylglukuronidy. Existují
čtyři polohové izomery, 1-O-, 2-O-, 3-O- a 4-O-acylglukuronid, a na každý z nich připadá méně
než 10 % z celkového množství dabigatranu v plazmě. Stopy dalších metabolitů byly zjistitelné jen
vysoce citlivými analytickými metodami. Dabigatran je vylučován zejména v nezměněné formě
močí rychlostí přibližně 100 ml/min, což odpovídá rychlosti glomerulární filtrace.

Eliminace
Plazmatické koncentrace dabigatranu vykázaly biexponenciální pokles s průměrným terminálním
poločasem 11 hodin u zdravých jedinců vyššího věku. Po opakovaném podání dávek byl pozorován
terminální poločas okolo 12-14 hodin. Poločas nebyl závislý na dávce. Poločas se prodlužuje při
poruše funkce ledvin, což ukazuje tabulka 30.

Zvláštní populace
Insuficience ledvin
Ve studiích fáze I je expozice (AUC) dabigatranu po perorálním podání dabigatran-etexilátu
přibližně 2,7násobně vyšší u dospělých dobrovolníků se středně těžkou insuficiencí ledvin (CrCl
mezi 30 a 50 ml/min) než u dobrovolníků bez insuficience ledvin.

U nízkého počtu dospělých dobrovolníků s těžkou insuficiencí ledvin (CrCl 10-30 ml/min) byla
expozice (AUC) dabigatranu přibližně 6násobně vyšší a poločas přibližně 2násobně delší než
identické parametry zjištěné u populace bez insuficience ledvin (viz body 4.2, 4.3 a 4.4).

Tabulka 30: Poločas celkového dabigatranu u zdravých jedinců a jedinců s poruchou
funkce ledvin

Rychlost glomerulární filtrace (CrCl)
[ml/min]
g průměr (gCV%; rozpětí) poločas
[h]
≥80 13,4 (25,7 %; 11,0-21,6)
≥50-<80 15,3 (42,7 %; 11,7-34,1)
≥30-<50 18,4 (18,5 %; 13,3-23,0)
<30 27,2 (15,3 %; 21,6-35,0)

Kromě toho byla expozice dabigatranu (nejnižší a nejvyšší hodnota) hodnocena v prospektivní,
otevřené, randomizované farmakokinetické studii u pacientů s NVAF s těžkou poruchou funkce
ledvin (definovanou jako clearance kreatininu [CrCl] 15-30 ml/min), kteří dostávali dabigatran-
etexilát v dávce 75 mg dvakrát denně.
Tento režim vedl ke geometrickému průměru minimálních koncentrací 155 ng/ml (gCV 76,9 %),
naměřených ihned před podáním další dávky, a geometrickému průměru maximálních koncentrací
202 ng/ml (gCV 70,6 %), naměřených dvě hodiny po podání poslední dávky.

Clearance dabigatranu při hemodialýze byla hodnocena u 7 dospělých pacientů v konečném stádiu
renálního onemocnění (ESRD) bez fibrilace síní. Dialýza byla prováděna při rychlosti průtoku
dialyzačního roztoku 700 ml/min po dobu čtyř hodin a při krevním průtoku buď 200 ml/min nebo
350-390 ml/min. To vedlo k odstranění 50 % až 60 % koncentrace dabigatranu. Množství látky
odstraněné dialýzou je úměrné rychlosti krevního průtoku až k hodnotě rychlosti krevního průtoku
300 ml/min. Antikoagulační aktivita dabigatranu klesla s klesajícími plazmatickými koncentracemi
a FK/FD (farmakokineticko-farmakodynamický) vztah nebyl procedurou ovlivněn.

Medián CrCl ve studii RE-LY byl 68,4 ml/min. Téměř polovina pacientů (45,8 %) ve studii RE-LY
měla CrCl >50-<80 ml/min. Pacienti se středně těžkou poruchou funkce ledvin (CrCl mezi
30 a 50 ml/min) měli v průměru 2,29násobně respektive 1,81násobně vyšší koncentrace dabigatranu
Stránka 42 z
v plazmě před podáním dávky a po podání dávky ve srovnání s pacienty s normální funkcí ledvin
(CrCl ≥80 ml/min).

Medián CrCl ve studii RE-COVER byl 100,4 ml/min. 21,7 % pacientů mělo lehkou poruchu funkce
ledvin (CrCl> 50-<80 ml/min) a 4,5 % pacientů mělo středně těžkou poruchu funkce ledvin (CrCl
mezi 30 a 50 ml/min). Pacienti s lehkou, respektive středně těžkou poruchou funkce ledvin měli
v ustáleném stavu průměrně 1,8násobně, respektive 3,6násobně, vyšší plazmatickou koncentraci
dabigatranu před podáním dávky v porovnání s pacienty s CrCl > 80 ml/min. Podobné hodnoty
CrCl byly nalezeny ve studii RE-COVER II.

Medián CrCl ve studii RE-MEDY, respektive RE-SONATE, byl 99,0 ml/min, respektive
99,7 ml/min. 22,9 % a 22,5 % pacientů mělo CrCl >50-<80 ml/min a 4,1 % a 4,8 % mělo CrCl mezi
30 a 50 ml/min ve studii RE-MEDY a RE-SONATE.

Starší pacienti
Studie farmakokinetiky fáze I provedené specificky u jedinců ve vyšším věku prokázaly zvýšení
hodnot AUC o 40 až 60 % a zvýšení hodnot Cmax o více než 25 % ve srovnání s mladými jedinci.
Vliv věku na expozici dabigatranu byl potvrzen ve studii RE-LY asi o 31 % vyššími minimálními
koncentracemi u jedinců ve věku 75 let a starších a asi o 22 % nižšími minimálními hladinami
u jedinců mladších než 65 let ve srovnání s jedinci ve věku mezi 65 a 75 lety (viz body 4.2 a 4.4).

Porucha funkce jater
Nebyla zjištěna žádná změna v expozici dabigatranu u 12 dospělých jedinců se středně těžkou
insuficiencí jater (Child-Pugh B) ve srovnání s 12 kontrolními jedinci (viz body 4.2 a 4.4).

Tělesná hmotnost
Minimální koncentrace dabigatranu byly asi o 20 % nižší u dospělých pacientů s tělesnou hmotností
>100 kg ve srovnání s pacienty o hmotnosti 50-100 kg. Většina jedinců (80,8 %) spadala do
hmotnostní kategorie ≥50 kg až <100 kg a v této skupině nebyly zjištěny zjevné rozdíly (viz
body 4.2 a 4.4). Pro dospělé pacienty s hmotností <50 kg jsou k dispozici omezené klinické
údaje.

Pohlaví
Expozice léčivé látce byla ve studiích primární prevence žilní tromboembolie asi o 40 % až 50 %
vyšší u žen a nedoporučuje se žádná úprava dávky. Pacientky s fibrilací síní měly v průměru o 30 %
vyšší minimální koncentrace a koncentrace po podání dávky. Není nutná žádná úprava dávky (viz
bod 4.2).

Etnický původ
Nebyly pozorovány žádné klinicky relevantní etnické rozdíly mezi bělošskými, afroamerickými,
hispánskými, japonskými nebo čínskými pacienty, pokud jde o farmakokinetiku a
farmakodynamiku dabigatranu.

Pediatrická populace
Perorální podávání dabigatran-etexilátu podle protokolem definovaného dávkovacího algoritmu
vedlo k expozici v rozsahu pozorovaném u dospělých s DVT/PE. Na základě souhrnné analýzy
farmakokinetických údajů ve studiích DIVERSITY a 1160.108 byly pozorované geometrické
průměry minimálních expozic 53,9 ng/ml, 63,0 ng/ml a 99,1 ng/ml u pediatrických pacientů s VTE
ve věku 0 až <2 roky, od 2 do <12 let a od 12 do <18 let.

Farmakokinetické interakce
Studie interakcí in vitro neprokázaly žádnou inhibici nebo indukci hlavních izoenzymů cytochromu
P450. To bylo potvrzeno in vivo studiemi u zdravých dobrovolníků, u kterých nebyly
zjištěny žádné interakce mezi touto léčbou a následujícími léčivými látkami: atorvastatin
(CYP3A4), digoxin (interakce s transportérem P-gp) a diklofenak (CYP2C9).
Stránka 43 z