Telexer

Interakce transportérů
Dabigatran-etexilát je substrátem efluxního transportéru P-gp. Očekává se, že současné podávání
inhibitorů P-gp (viz tabulka 9) povede ke zvýšení plazmatických koncentrací dabigatranu.

Pokud není jinak specificky popsáno, je při současném podávání dabigatranu se silnými inhibitory
P-gp nutné pacienta pečlivě klinicky sledovat (se zřetelem na známky krvácení nebo anémie). Při
kombinaci s některými inhibitory P-gp může být nutné snížení dávky (viz body 4.2, 4.3, 4.4 a 5.1).

Stránka 15 z
Tabulka 9: Interakce transportérů


Inhibitory P-gp

Současné použití je kontraindikováno (viz bod 4.3)
Ketokonazol Po podání jedné dávky 400 mg ketokonazolu perorálně došlo ke zvýšení
celkové hodnoty AUC0-∞ dabigatranu 2,38násobně a celkové hodnoty
Cmax dabigatranu 2,35násobně, při opakovaném podávání 400 mg
ketokonazolu jednou denně perorálně byly tyto hodnoty zvýšeny
2,53násobně, respektive 2,49násobně.
Dronedaron Při současném podávání dabigatran-etexilátu a dronedaronu se zvýšily
celkové hodnoty AUC0-∞ dabigatranu asi 2,4násobně a celkové hodnoty
Cmax dabigatranu asi 2,3násobně, a to při opakovaném podávání dávky
400 mg dronedaronu dvakrát denně, a asi 2,1násobně, respektive
1,9násobně, po jedné dávce 400 mg.
Itrakonazol, cyklosporin Z výsledků in vitro lze očekávat podobný účinek jako u ketokonazolu.
Glekaprevir/pibrentasvir Bylo zjištěno, že při souběžném podávání dabigatran-etexilátu s fixní
kombinací dávek inhibitorů P-gp glekapreviru/pibrentasviru se zvýšila
expozice dabigatranu a může se zvýšit riziko krvácení.

Současné použití není doporučeno
Takrolimus In vitro bylo zjištěno, že takrolimus má podobnou míru inhibičního
účinku na P-gp, jaká byla pozorována u itrakonazolu a cyklosporinu.
Dabigatran-etexilát nebyl klinicky studován společně s takrolimem.
Omezená klinická data s dalším substrátem P-gp (everolimus) však
naznačují, že inhibice P-gp takrolimem je slabší než inhibice pozorovaná
u silných inhibitorů P-gp.

Opatrnost je nutná v případě současného použití (viz body 4.2 a 4.4)
Verapamil Při současném podávání dabigatran-etexilátu (150 mg) s verapamilem
podávaným perorálně byly hodnoty Cmax a AUC dabigatranu zvýšeny,
ale velikost této změny se liší v závislosti na načasování podání a lékové
formě verapamilu (viz body 4.2 a 4.4).

Největší zvýšení expozice dabigatranu bylo pozorováno s první dávkou
verapamilu, lékové formy s okamžitým uvolňováním, podávaného jednu
hodinu před podáním dabigatran-etexilátu (zvýšení hodnoty Cmax
přibližně 2,8násobné a hodnoty AUC asi 2,5násobné). Účinek se
postupně snižoval po podání lékové formy s prodlouženým
uvolňováním (zvýšení hodnoty Cmax zhruba 1,9násobné a hodnoty AUC
přibližně 1,7násobné) nebo po podání opakovaných dávek verapamilu
(zvýšení hodnoty Cmax asi 1,6násobné a hodnoty AUC asi 1,5násobné).

Nebyla pozorována významná interakce, pokud byl verapamil podáván
hodiny po podání dabigatran-etexilátu (zvýšení hodnoty Cmax asi
1,1násobné a hodnoty AUC asi 1,2násobné). Vysvětlením je úplná
absorpce dabigatranu po 2 hodinách.
Stránka 16 z
Amiodaron Při současném podání dabigatran-etexilátu s jednorázovou dávkou
600 mg amiodaronu podaného perorálně se rozsah a rychlost absorpce
amiodaronu a jeho aktivního metabolitu DEA podstatně nezměnily.
Hodnota AUC dabigatranu se zvýšila asi 1,6násobně, hodnota jeho Cmax
asi 1,5násobně. S ohledem na dlouhý poločas amiodaronu může
potenciál pro interakci přetrvávat týdny po vysazení amiodaronu (viz
body 4.2 a 4.4).
Chinidin Chinidin byl podáván v dávce 200 mg každou druhou hodinu až do
celkové dávky 1 000 mg. Dabigatran-etexilát byl podáván dvakrát
denně po tři za sebou následující dny, 3. den buď s chinidinem nebo bez
něj. Při současném podávání s chinidinem se hodnota AUCτ,ss
dabigatranu zvýšila v průměru 1,53násobně a hodnota Cmax,ss
dabigatranu průměrně 1,56násobně (viz body 4.2 a 4.4).
Klarithromycin Pokud byl klarithromycin (500 mg dvakrát denně) podáván společně
s dabigatran-etexilátem zdravým dobrovolníkům, bylo pozorováno
zvýšení hodnoty AUC přibližně 1,19násobné a hodnoty Cmax asi
1,15násobné.
Tikagrelor Pokud byla jedna dávka 75 mg dabigatran-etexilátu podána současně
s nasycovací dávkou 180 mg tikagreloru, došlo ke zvýšení hodnoty
AUC dabigatranu 1,73násobně a hodnoty Cmax 1,95násobně. Po podání
vícenásobných dávek tikagreloru 90 mg dvakrát denně došlo ke zvýšení
expozice dabigatranu 1,56násobně u Cmax a 1,46násobně u AUC.

Současné podávání nasycovací dávky 180 mg tikagreloru a 110 mg
dabigatran-etexilátu (v ustáleném stavu) zvýšilo hodnotu AUCτ,ss
dabigatranu 1,49násobně a hodnotu Cmax,ss dabigatranu 1,65násobně ve
srovnání s dabigatran-etexilátem podávaným samostatně. Pokud byla
nasycovací dávka 180 mg tikagreloru podána 2 hodiny po podání dávky
110 mg dabigatran-etexilátu (v ustáleném stavu), zvýšení hodnoty
AUCτ,ss dabigatranu bylo sníženo 1,27násobně a hodnoty Cmax,ss
dabigatranu 1,23násobně ve srovnání s dabigatran-etexilátem
podávaným samostatně. Toto stupňované podávání se doporučuje pro
zahájení podávání tikagreloru nasycovací dávkou.

Současné podávání 90 mg tikagreloru dvakrát denně (udržovací dávka)
se 110 mg dabigatran-etexilátu zvýšilo upravené hodnoty AUCτ,ss
dabigatranu 1,26násobně a Cmax,ss dabigatranu 1,29násobně ve srovnání
s dabigatran-etexilátem podávaným samostatně.
Posakonazol Posakonazol také inhibuje P-gp do určité míry, ale nebyl klinicky
studován. Při současném podávání dabigatran-etexilátu
s posakonazolem je nutná opatrnost.

Induktory P-gp

Současnému použití je třeba se vyhnout
Např. rifampicin,
třezalka tečkovaná
(Hypericum perforatum),
karbamazepin nebo
fenytoin
Očekává se, že současné podávání bude mít za následek snížené
koncentrace dabigatranu.

Předcházející podávání rifampicinu jako zkušebního induktoru v dávce
600 mg jednou denně po dobu 7 dní snížilo celkovou vrcholovou
koncentraci dabigatranu o 65,5 % a celkovou expozici dabigatranu
o 67 %. Do 7. dne po ukončení léčby rifampicinem se indukční efekt
oslabil, a v důsledku toho se expozice dabigatranu blížila referenční
hodnotě. Po dalších 7 dnech nebyl pozorován žádný další nárůst
biologické dostupnosti.
Stránka 17 z

Inhibitory proteázy, jako je ritonavir

Současné použití není doporučeno
Např. ritonavir a jeho
kombinace s jinými
inhibitory proteázy
Mají vliv na P-gp (inhibiční nebo indukční). Nebyly hodnoceny, a proto
se jejich současné podávání s dabigatran-etexilátem nedoporučuje.

Substrát P-gp
Digoxin Ve studii provedené u 24 zdravých jedinců byl dabigatran-etexilát
podáván s digoxinem. Nebyly zjištěny žádné změny expozice digoxinu
a žádné klinicky relevantní změny expozice dabigatranu.
Antikoagulancia a protidestičkové léčivé přípravky
Nejsou žádné nebo jen omezené zkušenosti s následujícími léčivými přípravky, které mohou zvýšit
riziko krvácení při jejich souběžném podávání s dabigatran-etexilátem: antikoagulancia, jako je
nefrakcionovaný heparin (UFH), nízkomolekulární hepariny (LMWH) a deriváty heparinu
(fondaparinux, desirudin), trombolytika a antagonisté vitaminu K, rivaroxaban nebo jiná perorální
antikoagulancia (viz bod 4.3) a protidestičkové léčivé přípravky, jako jsou antagonisté
receptoru GPIIb/IIIa, tiklopidin, prasugrel, tikagrelor, dextran a sulfinpyrazon (viz bod 4.4).

Z údajů získaných ze studie fáze III RE-LY (viz bod 5.1) bylo pozorováno, že souběžná léčba dalšími
perorálními nebo parenterálními antikoagulancii zvyšuje míru výskytu závažných krvácivých příhod
jak u dabigatran-etexilátu, tak u warfarinu přibližně 2,5násobně, zejména v souvislosti se situacemi,
kdy se pacient převádí z jednoho antikoagulans na druhé (viz bod 4.3). Souběžná léčba
protidestičkovými léky, ASA nebo klopidogrelem dále přibližně zdvojnásobila míru výskytu
závažných krvácivých příhod jak
u dabigatran-etexilátu, tak u warfarinu (viz bod 4.4).

UFH lze podávat v dávkách nutných k udržení průchodnosti centrálního žilního nebo arteriálního
katétru nebo během katetrizační ablace u fibrilace síní (viz bod 4.3).
Stránka 18 z
Tabulka 10: Interakce s antikoagulancii a protidestičkovými léčivými přípravky

NSAID Bylo prokázáno, že podávání NSAID ke krátkodobé analgezii není spojeno se
zvýšeným rizikem krvácení při společném podávání s dabigatran-etexilátem.
Při dlouhodobém podávání ve studii RE-LY NSAID zvýšily riziko krvácení
přibližně o 50 % u dabigatran-etexilátu i warfarinu.
Klopidogrel U zdravých mladých dobrovolníků mužského pohlaví nevedlo současné
podávání dabigatran-etexilátu a klopidogrelu k žádnému dalšímu prodloužení
časů kapilárního krvácení v porovnání s monoterapií klopidogrelem. Vedle
toho zůstaly hodnoty AUC,ss a Cmax,ss dabigatranu a koagulační parametry
účinku dabigatranu či inhibice agregace trombocytů jako ukazatel účinku
klopidogrelu v podstatě beze změny při srovnání kombinované léčby
s odpovídajícími monoterapiemi. Při nasycovací dávce 300 mg nebo 600 mg
klopidogrelu se hodnoty AUC,ss a Cmax,ss dabigatranu zvýšily asi o 30-40 % (viz
bod 4.4).
ASA Současné podávání ASA a 150 mg dabigatran-etexilátu dvakrát denně může
zvýšit riziko jakéhokoliv krvácení z 12 % na 18 %, respektive 24 %, při
podávání 81 mg, respektive 325 mg ASA (viz bod 4.4).
Nízkomolekulární
hepariny
Současné podávání nízkomolekulárních heparinů, jako je enoxaparin,
s dabigatran-etexilátem nebylo specificky hodnoceno. Po převodu z 3 dny
trvajícího podávání enoxaparinu s.c. v dávce 40 mg jednou denně byla
expozice dabigatranu 24 hodin po poslední dávce enoxaparinu lehce nižší než
expozice po podávání dabigatran-etexilátu samotného (po jedné dávce
220 mg). Vyšší anti-FXa/FIIa aktivita byla pozorována po podání
dabigatran-etexilátu s předléčením enoxaparinem v porovnání s léčbou
dabigatran-etexilátem samotným. Má se za to, že jde o následek léčby
enoxaparinem, a není to považováno za klinicky relevantní. Jiné testy
koagulace ve vztahu k dabigatranu se předléčením enoxaparinem významně
nezměnily.

Další interakce
Tabulka 11: Další interakce


Selektivní inhibitory zpětného vychytávání serotoninu (SSRI) nebo selektivní inhibitory zpětného
vychytávání serotoninu a noradrenalinu (SNRI)
SSRI, SNRI SSRI a SNRI zvyšovaly riziko krvácení ve všech léčebných skupinách studie
RE-LY.

Látky ovlivňující žaludeční pH
Pantoprazol Při současném podávání přípravku Telexer s pantoprazolem bylo pozorováno
přibližně 30% snížení hodnoty AUC dabigatranu. Spolu s přípravkem Telexer byly
v klinických hodnoceních podávány vedle pantoprazolu i jiné inhibitory protonové
pumpy (PPI) a nezdá se, že by současné podávání PPI snižovalo účinnost přípravku
Telexer.
Ranitidin Současné podávání dabigatran-etexilátu s ranitidinem nemělo žádný klinicky
relevantní účinek na rozsah absorpce dabigatranu.

Interakce spojené s dabigatran-etexilátem a metabolickým profilem dabigatranu
Dabigatran-etexilát ani dabigatran nejsou metabolizovány v systému cytochromu P450 a in vitro
nemají žádný účinek na enzymy lidského cytochromu P450. Proto u dabigatranu nejsou
předpokládány související lékové interakce.
Stránka 19 z
Pediatrická populace
Studie interakcí byly provedeny pouze u dospělých.