Telexer

456 2 462
Závažné krvácivé příhody 24 (1,0 %) 40 (1,6 %) 0,60 (0,36; 0,99)
Intrakraniální krvácení 2 (0,1 %) 4 (0,2 %) 0,50 (0,09; 2,74)
Závažné GI krvácení 10 (0,4 %) 12 (0,5 %) 0,83 (0,36; 1,93)
Život ohrožující
krvácení
(0,2 %) 6 (0,2 %) 0,66 (0,19; 2,36)
Závažné krvácivé
příhody/klinicky významné
krvácení
109 (4,4 %) 189 (7,7 %) 0,56 (0,45; 0,71)
Jakékoliv krvácení 354 (14,4 %) 503 (20,4 %) 0,67 (0,59; 0,77)
Jakékoliv GI krvácení 70 (2,9 %) 55 (2,2 %) 1,27 (0,90; 1,82)

Krvácivé příhody pro oba druhy léčby jsou počítány od prvního užití dabigatran-etexilátu nebo
warfarinu po přerušení parenterální léčby (pouze v době perorálního léčebného období). To zahrnuje
všechny krvácivé příhody, které nastaly během léčby dabigatran-etexilátem. Jsou zde zahrnuty
všechny krvácivé příhody, ke kterým došlo během léčby warfarinem, s výjimkou těch, které se
vyskytly během období překrytí parenterální léčby a léčby warfarinem.

Tabulka 16 uvádí krvácivé příhody v pivotní studii RE-MEDY, hodnotící prevenci DVT a PE. Některé
krvácivé příhody (závažné krvácivé příhody/klinicky významné krvácivé příhody; jakékoliv krvácení)
byly významně nižší na nominální hladině významnosti (alfa) 5 % u pacientů užívajících
dabigatran-etexilát ve srovnání s pacienty, kteří užívali warfarin.

Tabulka 16: Krvácivé příhody ve studii RE-MEDY, hodnotící prevenci DVT a PE

Stránka 24 z
Dabigatran-etexilát mg dvakrát denně
Warfarin Poměr rizika
oproti warfarinu
(95% interval
spolehlivosti)
Počet léčených pacientů 1 430 1 426
Závažné krvácivé příhody 13 (0,9 %) 25 (1,8 %) 0,54 (0,25; 1,16)
Intrakraniální krvácení 2 (0,1 %) 4 (0,3 %) Nelze vypočítat*
Závažné GI krvácení 4 (0,3 %) 8 (0,5 %) Nelze vypočítat*
Život ohrožující
krvácení
(0,1 %) 3 (0,2 %) Nelze vypočítat*
Závažné krvácivé
příhody/klinicky významné
krvácení
80 (5,6 %) 145 (10,2 %) 0,55 (0,41; 0,72)
Jakékoliv krvácení 278 (19,4 %) 373 (26,2 %) 0,71 (0,61; 0,83)
Jakékoliv GI krvácení 45 (3,1 %) 32 (2,2 %) 1,39 (0,87; 2,20)
*HR (= poměr rizika) nelze stanovit vzhledem k tomu, že nenastala žádná příhoda ani v jedné
z kohort/druhů léčby

Tabulka 17 uvádí krvácivé příhody v pivotní studii RE-SONATE, hodnotící prevenci DVT a PE.
Frekvence výskytu kombinace závažná krvácivá příhoda/klinicky významná krvácivá příhoda
a frekvence výskytu jakéhokoli krvácení byly významně nižší na nominální hladině významnosti (alfa)
% u pacientů užívajících placebo ve srovnání s pacienty, kteří užívali dabigatran-etexilát.

Tabulka 17: Krvácivé příhody ve studii RE-SONATE, hodnotící prevenci DVT a PE

Dabigatran-etexilát
150 mg dvakrát denně
Placebo Poměr rizika
oproti placebu
(95% interval
spolehlivosti)
Počet léčených pacientů 684 659
Závažné krvácivé příhody 2 (0,3 %) 0 Nelze
vypočítat*
Intrakraniální
krvácení
0 Nelze
vypočítat*
Závažné GI krvácení 2 (0,3 %) 0 Nelze
vypočítat*
Život ohrožující
krvácení
0 Nelze
vypočítat*
Závažné krvácivé
příhody/klinicky významné
krvácení
36 (5,3 %) 13 (2,0 %) 2,69 (1,43; 5,07)
Jakékoliv krvácení 72 (10,5 %) 40 (6,1 %) 1,77 (1,20; 2,61)
Jakékoliv GI
krvácení
(0,7 %) 2 (0,3 %) 2,38 (0,46; 12,27)
*HR (= poměr rizika) nelze stanovit vzhledem k tomu, že nenastala žádná příhoda ani v jednom
z druhů léčby

Agranulocytóza a neutropenie
Agranulocytóza a neutropenie byly po schválení dabigatran-etexilátu k použití hlášeny velmi vzácně.
Protože jsou nežádoucí účinky ze sledování po uvedení přípravku na trh hlášeny z populace o neurčité
velikosti, není možné stanovit spolehlivě jejich frekvenci. Četnost hlášení se odhaduje na 7 příhod na
milion paciento-roků u agranulocytózy a na 5 příhod na 1 milion paciento-roků u neutropenie.

Pediatrická populace
Stránka 25 z
Bezpečnost dabigatran-etexilátu při léčbě VTE a v prevenci recidivujících VTE u pediatrických
pacientů byla zkoumána ve dvou klinických hodnoceních fáze III (DIVERSITY a 1160.108). Celkem
bylo dabigatran-etexilátem léčeno 328 pediatrických pacientů. Pacienti dostávali dabigatran-etexilát
v lékové formě vhodné pro příslušnou věkovou kategorii a v dávkách upravených podle věku a tělesné
hmotnosti.

Celkově se předpokládá, že bezpečnostní profil u dětí je stejný jako u dospělých.

Nežádoucí účinky se vyskytly celkem u 26 % pediatrických pacientů, jimž byl dabigatran-etexilát
podáván při léčbě VTE a v prevenci recidivující VTE.

Tabulkový seznam nežádoucích účinků
V tabulce 18 jsou uvedeny nežádoucí účinky zjištěné u pediatrických pacientů ve studiích při léčbě
VTE a v prevenci recidivující VTE. Nežádoucí účinky jsou rozdělené podle názvů tříd orgánových
systémů (SOC) a frekvence výskytu za použití následující konvence: velmi časté (≥1/10), časté
(≥1/100 až <1/10), méně časté (≥1/1 000 až <1/100), vzácné (≥1/10 000 až <1/1 000), velmi
vzácné (<1/10 000), není známo (z dostupných údajů nelze určit).

Tabulka 18: Nežádoucí účinky

Frekvence
Třídy orgánových systémů/Preferovaný
termín
léčba VTE a prevence recidivujících VTE
u pediatrických pacientů
Poruchy krve a lymfatického systému
Anémie Časté
Hemoglobin snížený Méně časté
Trombocytopenie Časté
Hematokrit snížený Méně časté
Neutropenie Méně časté
Agranulocytóza Není známo
Poruchy imunitního systému
Hypersenzitivita na léčivý přípravek Méně časté
Vyrážka Časté
Pruritus Méně časté
Anafylaktická reakce Není známo
Angioedém Není známo
Kopřivka Časté
Bronchospasmus Není známo
Poruchy nervového systému
Intrakraniální krvácení Méně časté
Cévní poruchy
Hematom Časté
Krvácení Není známo
Respirační, hrudní a mediastinální poruchy
Epistaxe Časté
Hemoptýza Méně časté
Gastrointestinální poruchy
Gastrointestinální krvácení Méně časté
Bolest břicha Méně časté
Průjem Časté
Dyspepsie Časté
Nauzea Časté
Rektální krvácení Méně časté
Stránka 26 z
Hemoroidální krvácení Není známo
Gastrointestinální vřed, včetně jícnového
vředu
Není známo
Gastroezofagitida Méně časté
Refluxní choroba jícnu Časté
Zvracení Časté
Dysfagie Méně časté
Poruchy jater a žlučových cest
Abnormální jaterní funkce/abnormální
funkční jaterní testy
Není známo
Alaninaminotransferáza zvýšená Méně časté
Aspartátaminotransferáza zvýšená Méně časté
Jaterní enzymy zvýšené Časté
Hyperbilirubinemie Méně časté
Poruchy kůže a podkožní tkáně
Krvácení kůže Méně časté
Alopecie Časté
Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně
Hemartros Není známo
Poruchy ledvin a močových cest
Urogenitální krvácení, včetně hematurie Méně časté
Celkové poruchy a reakce v místě aplikace
Krvácení v místě injekce Není známo
Krvácení v místě katétru Není známo
Poranění, otravy a procedurální komplikace
Traumatické krvácení Méně časté
Krvácení v místě incize Není známo
Krvácivé reakce
Ve dvou klinických hodnoceních fáze III mělo v indikaci léčby VTE a v prevenci recidivující VTE
u pediatrických pacientů celkem 7 pacientů (2,1 %) závažnou krvácivou příhodu, 5 pacientů (1,5 %)
klinicky významnou nezávažnou krvácivou příhodu a 75 pacientů (22,9 %) méně závažnou krvácivou
příhodu. Frekvence krvácivých příhod byla celkově vyšší v nejstarší věkové skupině (12 až <18 let:
28,6 %) než v mladších věkových skupinách (od narození do <2 roků: 23,3 %; 2 až <12 let: 16,2 %).
Významné nebo závažné krvácení, bez ohledu na jeho lokalizaci, může vést k poškození zdraví,
ohrožení na životě nebo dokonce k úmrtí.

Hlášení podezření na nežádoucí účinky
Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to
pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky,
aby hlásili podezření na nežádoucí účinky na adresu:
Státní ústav pro kontrolu léčiv
Šrobárova 48
100 41 Praha 10
Webové stránky: http://www.sukl.cz/nahlasit-nezadouci-ucinek
4.9 Předávkování

Dávky dabigatran-etexilátu překračující dávky doporučené vystavují pacienta zvýšenému riziku
krvácení.

V případě podezření na předávkování mohou koagulační testy pomoci při určení rizika krvácení (viz
body 4.4 a 5.1). Kalibrovaný kvantitativní dTT test nebo opakovaná měření dTT umožní předpovědět
dobu, kdy budou dosaženy určité hladiny dabigatranu (viz bod 5.1), také v případě, kdy byla zahájena
dodatečná opatření, například dialýza.
Stránka 27 z

Nadměrná antikoagulace si může vyžádat přerušení léčby dabigatran-etexilátem. Protože se dabigatran
vylučuje převážně renálně, musí být udržována adekvátní diuréza. Vzhledem k nízké vazbě na
bílkoviny lze dabigatran dialyzovat; existuje omezená klinická zkušenost prokazující užitečnost
takového přístupu v klinických studiích (viz bod 5.2).

Léčba krvácivých komplikací
V případě krvácivých komplikací musí být léčba dabigatran-etexilátem přerušena a vyšetřen zdroj
krvácení. V závislosti na klinické situaci a podle úvahy ošetřujícího lékaře má být zajištěna vhodná
podpůrná léčba, jako je chirurgická hemostáza a náhrada krevního objemu.

Pro situace, které vyžadují rychlou reverzi antikoagulačního účinku dabigatranu, je pro dospělé
pacienty dostupný specifický reverzní přípravek (idarucizumab), který antagonizuje
farmakodynamický účinek dabigatranu. Účinnost a bezpečnost idarucizumabu nebyly u pediatrických
pacientů stanoveny (viz bod 4.4).

Je možné zvážit podání koncentrátů koagulačních faktorů (aktivovaných nebo neaktivovaných) nebo
rekombinantního faktoru VIIa. Existuje jistý experimentální důkaz, že tyto léčivé přípravky mohou
zvrátit antikoagulační účinek dabigatranu, ale údaje o jejich použitelnosti v klinické praxi a také
o možném riziku rebound tromboembolie jsou velmi omezené. Koagulační testy mohou být po podání
navrhovaných koncentrátů koagulačních faktorů nespolehlivé. Opatrnosti je třeba při interpretaci
výsledků těchto vyšetření. Zvážit je třeba také podání koncentrátů trombocytů v případech, kdy je
přítomna trombocytopenie nebo byly použity dlouhodobě působící protidestičkové léčivé
přípravky. Veškerá symptomatická léčba má být podána dle zvážení lékaře.

V závislosti na místní dostupnosti je třeba v případě závažného krvácení zvážit konzultaci
s hematologem.


5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: antikoagulancia, antitrombotika; přímé inhibitory trombinu; ATC kód:
B01AE07.

Mechanismus účinku

Dabigatran-etexilát je proléčivo o malé molekule, které nevykazuje žádnou farmakologickou aktivitu.
Po perorálním podání se dabigatran-etexilát rychle vstřebává a je v plazmě a v játrech konvertován na
dabigatran cestou hydrolýzy katalyzované esterázou. Dabigatran je silným, kompetitivním,
reverzibilním a přímým inhibitorem trombinu a je hlavní účinnou složkou v plazmě.
Protože trombin (serinová proteáza) umožňuje v koagulační kaskádě přeměnu fibrinogenu na fibrin,
jeho inhibice brání vzniku trombu. Dabigatran inhibuje volný trombin, trombin navázaný na fibrin
a trombinem navozenou agregaci trombocytů.

Farmakodynamické účinky

Ve studiích in vivo a ex vivo u zvířat byla prokázána antitrombotická účinnost a antikoagulační aktivita
dabigatranu po intravenózním podání a dabigatran-etexilátu po perorálním podání na různých
zvířecích modelech trombózy.

Na základě studií fáze II existuje jasná korelace mezi plazmatickou koncentrací dabigatranu a stupněm
antikoagulačního účinku. Dabigatran prodlužuje trombinový čas (TT), ECT a aPTT.

Kalibrovaný kvantitativní dilutovaný TT test (dTT test) poskytuje odhad koncentrace dabigatranu
Stránka 28 z
v plazmě, který lze porovnávat s očekávanými plazmatickými koncentracemi dabigatranu. Když je
výsledek plazmatické koncentrace dabigatranu v kalibrovaném dTT testu na hranici kvantifikace nebo
pod ní, je třeba zvážit provedení dalšího koagulačního testu, jako je TT, ECT nebo aPTT.

ECT umožňuje přímé měření aktivity přímých inhibitorů trombinu.

Test aPTT je široce dostupný a poskytuje přibližný údaj o intenzitě antikoagulace dosažené
dabigatranem. Test aPTT má však omezenou senzitivitu a není vhodný pro přesnou kvantifikaci
antikoagulačního účinku, zejména při vysokých plazmatických koncentracích dabigatranu. I když je
nutné interpretovat vysoké hodnoty v testu aPTT s opatrností, svědčí vysoká hodnota aPTT o tom, že
je pacient antikoagulován.

Obecně lze předpokládat, že tato měření antikoagulační aktivity mohou odrážet hodnotu hladiny
dabigatranu a poskytovat vodítko pro hodnocení rizika krvácení, tj. překročení 90. percentilu
minimální koncentrace (trough) dabigatranu nebo koagulačního testu, jako je aPTT, stanoveného
v okamžiku minimální koncentrace (prahové hodnoty aPTT viz bod 4.4, tabulka 6), je považováno za
situaci spojenou se zvýšeným rizikem krvácení.

Primární prevence VTE při ortopedických operacích

Geometrický průměr hodnot vrcholových plazmatických koncentrací dabigatranu v ustáleném
stavu (po 3. dnu), měřených přibližně 2 hodiny po podání dávky 220 mg dabigatran-etexilátu, byl
70,8 ng/ml, s rozpětím 35,2-162 ng/ml (v rozsahu 25.-75. percentilu). Geometrický průměr
minimálních koncentrací dabigatranu měřených na konci dávkovacího intervalu (tedy 24 hodin po
podání dávky 220 mg dabigatranu) byl v průměru 22,0 ng/ml, s rozpětím 13,0-35,7 ng/ml (v rozsahu
25.-75. percentilu).

Ve studii určené k provedení výlučně u pacientů se středně těžkou poruchou funkce ledvin (clearance
kreatininu CrCl 30-50 ml/min) léčených dabigatran-etexilátem v dávce 150 mg jednou denně byl
geometrický průměr minimální koncentrace dabigatranu měřené na konci dávkovacího intervalu
průměrně 47,5 ng/ml, s rozpětím 29,6-72,2 ng/ml (v rozsahu 25.-75. percentilu).

U pacientů léčených dávkou 220 mg dabigatran-etexilátu jednou denně v rámci prevence VTE po
náhradě kyčelního nebo kolenního kloubu
• 90. percentil plazmatických koncentrací dabigatranu byl 67 ng/ml při měření v okamžiku
minimální koncentrace (20-28 hodin po podání předchozí dávky) (viz body 4.4 a 4.9).
• 90. percentil aPTT v okamžiku minimální koncentrace (20-28 hodin po podání předchozí
dávky) byl 51 sekund, což představuje 1,3násobek horní hranice normálního rozmezí.

ECT nebyl měřen u pacientů léčených dávkou 220 mg dabigatran-etexilátu jednou denně v rámci
prevence VTE po náhradě kyčelního nebo kolenního kloubu.

Prevence cévní mozkové příhody a systémové embolie u dospělých pacientů s NVAF s jedním nebo
více rizikovými faktory (SPAF)

Geometrický průměr hodnot vrcholových plazmatických koncentrací dabigatranu v ustáleném stavu
měřených přibližně 2 hodiny po podání dávky 150 mg dabigatran-etexilátu v režimu dvakrát denně
byl 175 ng/ml s rozpětím 117-275 ng/ml (v rozsahu 25.-75. percentilu). Geometrický průměr
minimálních koncentrací dabigatranu měřených v době ranního minima na konci dávkovacího
intervalu (tedy 12 hodin po podání večerní dávky 150 mg dabigatranu) byl v průměru 91,0 ng/ml
s rozpětím 61,0-143 ng/ml (v rozsahu 25.-75. percentilu).

U pacientů s NVAF léčených v rámci prevence cévní mozkové příhody a systémové embolie dávkou
150 mg dabigatran-etexilátu dvakrát denně
• 90. percentil plazmatických koncentrací dabigatranu měřených v okamžiku minimální
koncentrace (10-16 hodin po předchozí dávce) byl okolo 200 ng/ml,
Stránka 29 z
• ECT v okamžiku minimální koncentrace (10-16 hodin po podání předchozí dávky) zvýšený
přibližně na trojnásobek horní hranice normálního rozmezí se vztahuje k pozorovanému
90. percentilu prodloužení ECT na 103 sekundy,
• aPTT poměr vyšší než dvojnásobek horní hranice normálního rozmezí (prodloužení aPTT na
hodnotu kolem 80 sekund) v okamžiku minimální koncentrace (10-16 hodin po podání
předchozí dávky) odpovídá 90. percentilu pozorování.

Léčba DVT a PE a prevence rekurence DVT a PE u dospělých (DVT/PE)

U pacientů léčených pro DVT a PE dabigatran-etexilátem v dávce 150 mg dvakrát denně byl
geometrický průměr minimální koncentrace dabigatranu měřené během 10-16 hodin po podání dávky
na konci dávkovacího intervalu (tj. 12 hodin po podání večerní dávky 150 mg dabigatranu)
59,7 ng/ml, s rozpětím 38,6-94,5 ng/ml (v rozsahu 25.-75. percentilu). Pro léčbu DVT a PE
dabigatran-etexilátem v dávce 150 mg dvakrát denně
• 90. percentil plazmatických koncentrací dabigatranu měřených v okamžiku minimální
koncentrace (10-16 hodin po předchozí dávce) byl okolo 146 ng/ml,
• ECT v okamžiku minimální koncentrace (10-16 hodin po podání předchozí dávky) zvýšený
přibližně 2,3násobně v porovnání s výchozím stavem odpovídá pozorovanému 90.
percentilu prodloužení ECT 74 sekund,
• 90. percentil aPTT v okamžiku minimální koncentrace (10-16 hodin po podání předchozí
dávky) byl 62 sekund, což odpovídá 1,8násobku ve srovnání s výchozím stavem.

U pacientů léčených pro prevenci rekurence DVT a PE dabigatran-etexilátem v dávce 150 mg dvakrát
denně nejsou dostupné žádné farmakokinetické údaje.

Klinická účinnost a bezpečnost

Etnický původ

Nebyly pozorovány žádné klinicky relevantní etnické rozdíly mezi bělošskými, afroamerickými,
hispánskými, japonskými nebo čínskými pacienty.

Klinická hodnocení prevence VTE po operacích s náhradou velkých kloubů

Ve dvou rozsáhlých, dvojitě zaslepených, randomizovaných hodnoceních k potvrzení dávky
s paralelním uspořádáním skupin dostávali pacienti podstupující elektivní velké ortopedické operace
(v jednom hodnocení šlo o náhradu kolenního kloubu, ve druhém o náhradu kloubu kyčelního)
dabigatran-etexilát v dávce 75 mg nebo 110 mg během 1-4 hodin po operaci, poté v dávce 150 mg
nebo 220 mg jednou denně při zabezpečené hemostáze, nebo enoxaparin 40 mg den před operací
a poté denně.
V hodnocení RE-MODEL (s náhradou kolenního kloubu) trvala léčba 6-10 dní, v hodnocení
RE-NOVATE (s náhradou kyčelního kloubu) 28-35 dní. Celkový počet léčených pacientů byl 2 (koleno), respektive 3 494 (kyčel).

Primárním cílovým parametrem v obou studiích byla kombinace celkového počtu VTE (včetně PE,
proximální a distální DVT, symptomatické či asymptomatické, zjištěné rutinní venografií) a mortality
z jakékoliv příčiny. Sekundárním cílovým parametrem, který je považován za klinicky relevantnější,
byla kombinace závažných žilních tromboembolií (včetně plicní embolie a proximální hluboké žilní
trombózy, symptomatické či asymptomatické, zjištěné rutinní venografií) a mortality spojené s žilní
tromboembolií.
Výsledky obou studií ukázaly, že antitrombotický účinek dabigatran-etexilátu v dávce 220 mg
a 150 mg byl statisticky non-inferiorní ve srovnání s účinkem enoxaparinu, pokud jde o celkový počet
žilních tromboembolií a mortalitu z jakékoliv příčiny. Bodový odhad výskytu závažných žilních
tromboembolií a mortality spojené s žilní tromboembolií byl u dávky 150 mg mírně horší než
u enoxaparinu (tabulka 19). Lepší výsledky byly pozorovány u dávky 220 mg, u které byl bodový
odhad výskytu závažných žilních tromboembolií mírně lepší než u enoxaparinu (tabulka 19).
Stránka 30 z

Klinické studie byly provedeny u populace pacientů s průměrným věkem >65 let.

V klinických studiích fáze 3 nebyly žádné rozdíly mezi muži a ženami, pokud jde o údaje týkající se
účinnosti a bezpečnosti.

Ve studované populaci pacientů RE-MODEL a RE-NOVATE (5 539 léčených pacientů) 51 %
současně trpělo hypertenzí, 9 % mělo současně diabetes, 9 % mělo současně onemocnění koronárních
tepen a 20 % mělo v anamnéze žilní nedostatečnost. Nebylo pozorováno, že by tato onemocnění
ovlivňovala účinek dabigatranu na prevenci žilních tromboembolií nebo frekvenci krvácení.

Údaje týkající se cílového parametru závažných žilních tromboembolií a mortality spojené s žilními
tromboemboliemi byly homogenní, pokud jde o primární cílový parametr účinnosti, a jsou uvedeny
v tabulce 19.

Údaje týkající se cílového parametru celkového počtu žilních tromboembolií a mortality z jakékoliv
příčiny jsou uvedeny v tabulce 20.

Údaje týkající se posuzovaných cílových parametrů závažného krvácení jsou uvedeny níže v tabulce 21.

Tabulka 19: Analýza závažných VTE a mortality spojené s VTE během léčebného období ve
studiích ortopedických operací RE-MODEL a RE-NOVATE

Klinické hodnocení Dabigatran-etexilát
220 mg jednou denně
Dabigatran-etexilát
150 mg jednou denně
Enoxaparin
40 mg
RE-NOVATE (kyčel)
n 909 888 Incidence (%) 28 (3,1) 38 (4,3) 36 (3,9)
Poměr rizika oproti
enoxaparinu
0,78 1,09
95% interval spolehlivosti 0,48; 1,27 0,70; 1,70
RE-MODEL (koleno)
n 506 527 Incidence (%) 13 (2,6) 20 (3,8) 18 (3,5)
Poměr rizika oproti
enoxaparinu
0,73 1,08
95% interval spolehlivosti 0,36; 1,47 0,58; 2,01

Tabulka 20: Analýza celkového počtu VTE a mortality z jakékoliv příčiny během léčebného
období ve studiích ortopedických operací RE-MODEL a RE-NOVATE

Klinické hodnocení Dabigatran-etexilát
220 mg jednou denně
Dabigatran-etexilát
150 mg jednou denně
Enoxaparin 40 mg
RE-NOVATE (kyčel)
n 880 874 Incidence (%) 53 (6,0) 75 (8,6) 60 (6,7)
Poměr rizika oproti
enoxaparinu
0,9 1,28
95% interval spolehlivosti (0,63; 1,29) (0,93; 1,78)
RE-MODEL (koleno)
n 503 526 Incidence (%) 183 (36,4) 213 (40,5) 193 (37,7)
Poměr rizika oproti
enoxaparinu
0,97 1,07
95% interval spolehlivosti (0,82; 1,13) (0,92; 1,25)
Stránka 31 z

Tabulka 21: Závažné krvácivé příhody podle druhu léčby pro každou ze studií RE-MODEL
a RE-NOVATE

Klinické hodnocení Dabigatran-etexilát
220 mg jednou denně
Dabigatran-etexilát
150 mg jednou denně
Enoxaparin
40 mg
RE-NOVATE (kyčel)
Počet léčených pacientů (n) 1 146 1 163 1 Počet závažných krvácivých
příhod (%)
23 (2,0) 15 (1,3) 18 (1,6)
RE-MODEL (koleno)
Počet léčených pacientů (n) 679 703 Počet závažných krvácivých
příhod (%)
10 (1,5) 9 (1,3) 9 (1,3)

Prevence cévní mozkové příhody a systémové embolie u dospělých pacientů s NVAF s jedním nebo více
rizikovými faktory

Klinický důkaz účinnosti dabigatran-etexilátu pochází ze studie RE-LY (Randomised Evaluation of
Long-term anticoagulant therapy = Randomizované hodnocení dlouhodobé antikoagulační léčby),
multicentrické, mezinárodní randomizované studie s paralelním uspořádáním skupin, ve které byly
srovnávány dvě dávky dabigatran-etexilátu (110 mg a 150 mg dvakrát denně) podávané zaslepeným
způsobem s otevřeným podáváním warfarinu u pacientů s fibrilací síní se středním až vysokým
rizikem cévní mozkové příhody a systémové embolie. Primárním cílem této studie bylo prokázat, zda
je dabigatran-etexilát ve vztahu k warfarinu non-inferiorní ve snížení výskytu složeného cílového
parametru, jímž byla cévní mozková příhoda a systémová embolie. Byla také analyzována statistická
superiorita.

Ve studii RE-LY bylo randomizováno celkem 18 113 pacientů s průměrným věkem 71,5 roku
a s průměrným CHADS2 skóre 2,1. Populaci pacientů tvořili ze 64 % muži, 70 % bylo bělochů a 16 %
Asiatů. U pacientů randomizovaných k warfarinu bylo průměrné procento času v terapeutickém
rozpětí (TTR) (INR 2-3) 64,4 % (medián TTR 67 %).

Studie RE-LY ukázala, že dabigatran-etexilát v dávce 110 mg dvakrát denně je ve vztahu k warfarinu
non-inferiorní v prevenci cévní mozkové příhody a systémové embolie u jedinců s fibrilací síní, a to
při sníženém riziku intrakraniálního krvácení, celkového krvácení a závažného krvácení. Dávka
150 mg dvakrát denně významně snižuje riziko ischemické a krvácivé cévní mozkové příhody, úmrtí
z vaskulárních příčin, intrakraniálního krvácení a celkového krvácení ve srovnání s warfarinem.
Frekvence výskytu závažného krvácení byla u této dávky srovnatelná s warfarinem. Frekvence
výskytu infarktu myokardu byla ve srovnání s warfarinem mírně zvýšená u dabigatran-etexilátu
110 mg dvakrát denně (poměr rizika 1,29; p = 0,0929), respektive dabigatran-etexilátu 150 mg dvakrát
denně (poměr rizika 1,27; p = 0,1240). Při zlepšení monitorování INR se pozorované přínosy
dabigatran-etexilátu v porovnání s warfarinem snižují.

Tabulky 22-24 uvádějí podrobné klíčové výsledky u celkové populace:

Tabulka 22: Analýza prvního výskytu cévní mozkové příhody (CMP) nebo systémové embolie
(primární cílový parametr) během sledovaného období studie RE-LY

Dabigatran-etexilát
110 mg dvakrát denně
Dabigatran-etexilát
150 mg dvakrát denně
Warfarin
Randomizovaní jedinci 6 015 6 076 6 CMP a/nebo systémová
embolie

Incidence (%) 183 (1,54) 135 (1,12) 203 (1,72)
Stránka 32 z
Poměr rizika
vs. warfarin (95%
interval
spolehlivosti)
0,89 (0,73; 1,09) 0,65 (0,52; 0,81)
p-hodnota
superiority
p = 0,2721 p = 0,0001
% se vztahuje k roční frekvenci výskytu příhod

Tabulka 23: Analýza prvního výskytu ischemických nebo krvácivých cévních mozkových příhod
(CMP) během sledovaného období studie RE-LY

Dabigatran-etexilát
110 mg dvakrát denně
Dabigatran-etexilát
150 mg dvakrát denně
Warfarin
Randomizovaní jedinci 6 015 6 076 6 Cévní mozková příhoda
Incidence (%) 171 (1,44) 123 (1,02) 187 (1,59)
Poměr rizika
vs. warfarin (95%
interval
spolehlivosti)
0,91 (0,74; 1,12) 0,64 (0,51; 0,81)
p-hodnota 0,3553 0,0001
Systémová embolie
Incidence (%) 15 (0,13) 13 (0,11) 21 (0,18)
Poměr rizika
vs. warfarin (95%
interval
spolehlivosti)
0,71 (0,37; 1,38) 0,61 (0,30; 1,21)
p-hodnota 0,3099 0,1582
Ischemická CMP
Incidence (%) 152 (1,28) 104 (0,86) 134 (1,14)
Poměr rizika
vs. warfarin (95%
interval
spolehlivosti)
1,13 (0,89; 1,42) 0,76 (0,59; 0,98)
p-hodnota 0,3138 0,0351
Krvácivá CMP
Incidence (%) 14 (0,12) 12 (0,10) 45 (0,38)
Poměr rizika
vs. warfarin (95%
interval
spolehlivosti)
0,31 (0,17; 0,56) 0,26 (0,14; 0,49)
p-hodnota 0,0001 < 0,0001
% se vztahuje k roční frekvenci výskytu příhod

Tabulka 24: Analýza úmrtí z jakékoliv příčiny a kardiovaskulárního přežití během sledovaného
období studie RE-LY

Dabigatran-etexilát
110 mg dvakrát denně
Dabigatran-etexilát
150 mg dvakrát denně
Warfarin
Randomizovaní jedinci 6 015 6 076 6 Úmrtí z jakékoliv příčiny
Incidence (%) 446 (3,75) 438 (3,64) 487 (4,13)
Stránka 33 z
Poměr rizika
vs. warfarin (95%
interval
spolehlivosti)
0,91 (0,80; 1,03) 0,88 (0,77; 1,00)
p-hodnota 0,1308 0,0517
Úmrtí z vaskulárních
příčin

Incidence (%) 289 (2,43) 274 (2,28) 317 (2,69)
Poměr rizika
vs. warfarin (95%
interval
spolehlivosti)
0,90 (0,77; 1,06) 0,85 (0,72; 0,99)
p-hodnota 0,2081 0,0430
% se vztahuje k roční frekvenci výskytu příhod

Tabulky 25-26 uvádějí výsledky primárního cílového parametru účinnosti a bezpečnosti v
odpovídajících subpopulacích:
Pro primární cílový parametr cévní mozkové příhody a systémové embolie nebyly zjištěny žádné
podskupiny (tj. věk, tělesná hmotnost, pohlaví, funkce ledvin, etnikum atd.) s odlišným poměrem
rizika ve srovnání s warfarinem.

Tabulka 25: Poměr rizika a 95% interval spolehlivosti pro cévní mozkovou příhodu/systémovou
embolii podle podskupin

Cílový parametr Dabigatran-etexilát
110 mg dvakrát denně vs.
warfarin
Dabigatran-etexilát
150 mg dvakrát denně vs.
warfarin
Věk (roky)
<65 1,10 (0,64; 1,87) 0,51 (0,26; 0,98)
65≤ a <75 0,86 (0,62; 1,19) 0,67 (0,47; 0,95)
≥75 0,88 (0,66; 1,17) 0,68 (0,50; 0,92)
≥80 0,68 (0,44; 1,05) 0,67 (0,44; 1,02)
CrCl (ml/min)
30 ≤a <50 0,89 (0,61; 1,31) 0,48 (0,31; 0,76)
50≤ a <80 0,91 (0,68; 1,20) 0,65 (0,47; 0,88)
≥80 0,81 (0,51; 1,28) 0,69 (0,43; 1,12)

Pro závažné krvácení, primární cílový parametr bezpečnosti, existovala interakce léčebného účinku
a věku. Relativní riziko krvácení se u dabigatranu ve srovnání s warfarinem zvyšovalo s věkem.
Relativní riziko bylo nejvyšší u pacientů ve věku 75 let a starších. Souběžná léčba
protidestičkovými léky, ASA nebo klopidogrelem přibližně zdvojnásobuje míru výskytu
závažných krvácivých příhod jak u dabigatran-etexilátu, tak u warfarinu. Neexistovala žádná
významná interakce léčebných účinků u podskupin dle renálních funkcí a skóre CHADS2.

Tabulka 26: Poměr rizika a 95% interval spolehlivosti pro závažné krvácení podle podskupin

Cílový parametr Dabigatran-etexilát
110 mg dvakrát denně vs.
warfarin
Dabigatran-etexilát
150 mg dvakrát denně vs.
warfarin
Věk (roky)
<65 0,32 (0,18; 0,57) 0,35 (0,20; 0,61)
65≤ a <75 0,71 (0,56; 0,89) 0,82 (0,66; 1,03)
≥75 1,01 (0,84; 1,23) 1,19 (0,99; 1,43)
≥80 1,14 (0,86; 1,51) 1,35 (1,03; 1,76)
CrCl (ml/min)
Stránka 34 z
30≤ a <50 1,02 (0,79; 1,32) 0,94 (0,73; 1,22)
50≤ a <80 0,75 (0,61; 0,92) 0,90 (0,74; 1,09)
≥80 0,59 (0,43; 0,82) 0,87 (0,65; 1,17)
Podávání ASA 0,84 (0,69; 1,03) 0,97 (0,79; 1,18)
Podávání klopidogrelu 0,89 (0,55; 1,45) 0,92 (0,57; 1,48)

RELY-ABLE (dlouhodobé multicentrické prodloužení léčby dabigatranem u pacientů s fibrilací síní,
kteří dokončili studii RE-LY)

Prodloužení studie RE-LY (RELY-ABLE) poskytlo dodatečné bezpečnostní informace pro skupinu
pacientů, kteří pokračovali v užívání stejné dávky dabigatran-etexilátu, jakou měli v hodnocení
RE-LY. Pacienti byli vhodní pro studii RELY-ABLE, pokud trvale neukončili hodnocenou léčbu
v době své závěrečné návštěvy ve studii RE-LY. Zařazení pacienti pokračovali v užívání stále stejné
dvojitě zaslepené dávky dabigatran-etexilátu náhodně přidělené ve studii RE-LY, a to po dobu
následného sledování až 43 měsíců po ukončení studie RE-LY (celková průměrná délka následného
sledování ve studiích RE-LY a RELY-ABLE byla 4,5 roku). Celkem bylo zařazeno 5 897 pacientů,
což představuje 49 % pacientů původně náhodně přidělených k užívání dabigatran-etexilátu ve studii
RE-LY a 86 % pacientů vhodných pro studii RELY-ABLE.
Během dalších 2,5 let léčby ve studii RELY-ABLE s maximální expozicí trvající přes 6 let (celková
expozice ve studii RE-LY a RELY-ABLE) byl potvrzen dlouhodobý bezpečnostní profil
dabigatran-etexilátu pro obě hodnocené dávky 110 mg dvakrát denně a 150 mg dvakrát denně. Nebyla
pozorována žádná nová bezpečnostní zjištění.
Frekvence výskytu sledovaných příhod zahrnujících závažné krvácení a další krvácivé příhody byla
shodná s frekvencí výskytu pozorovanou ve studii RE-LY.

Data z neintervenčních studií

V neintervenční studii (GLORIA-AF) byla prospektivně shromážděna (v její druhé fázi) data
o bezpečnosti a účinnosti u pacientů s nově diagnostikovanou NVAF léčených dabigatran-etexilátem
v reálné praxi. Studie se účastnilo 4 859 pacientů léčených dabigatran-etexilátem (55 % bylo léčeno
dávkou 150 mg dvakrát denně, 43 % bylo léčeno dávkou 110 mg dvakrát denně, 2 % byla léčena
dávkou 75 mg dvakrát denně). Pacienti byli sledováni po dobu 2 let. Průměrné skóre CHADS2 dosáhlo
1,9, průměrné skóre HAS-BLED bylo 1,2. Průměrná délka sledování při léčbě byla 18,3 měsíce.
K závažnému krvácení došlo v 0,97 případu na 100 paciento-roků. Život ohrožující krvácení bylo
hlášeno v 0,46 případu na 100 paciento-roků, intrakraniální krvácení v 0,17 případu na
100 paciento-roků a gastrointestinální krvácení v 0,60 případu na 100 paciento-roků. Cévní mozková
příhoda se vyskytla v 0,65 případu na 100 paciento-roků.

Kromě toho v neintervenční studii [Graham DJ et al., Circulation. 2015;131:157-164] provedené ve
Spojených státech u více než 134 000 starších pacientů s NVAF (kteří přispěli k době sledování při
léčbě více než 37 500 paciento-roky) souvisel dabigatran-etexilát (84 % pacientů bylo léčeno dávkou
150 mg dvakrát denně, 16 % pacientů bylo léčeno dávkou 75 mg dvakrát denně) v porovnání
s warfarinem se sníženým rizikem ischemické cévní mozkové příhody (poměr rizika 0,80; 95%
interval spolehlivosti [CI] 0,67-0,96), intrakraniálního krvácení (poměr rizika 0,34; CI 0,26-0,46)
a mortality (poměr rizika 0,86; CI 0,77-0,96) a se zvýšeným rizikem gastrointestinálního krvácení
(poměr rizika 1,28; CI 1,14-1,44). U závažného krvácení nebyl zjištěn žádný rozdíl (poměr rizika
0,97; CI 0,88-1,07).

Tato pozorování v reálné praxi odpovídají stanovenému profilu bezpečnosti a účinnosti
u dabigatran-etexilátu v této indikaci ve studii RE-LY.

Pacienti, kteří podstoupili perkutánní koronární intervenci (PCI) se zavedením stentu

U 2 725 pacientů s nevalvulární fibrilací síní, kteří podstoupili PCI se zavedením stentu, bylo
provedeno prospektivní, randomizované, otevřené klinické hodnocení (fáze IIIb) se zaslepeným
vyhodnocením cílových parametrů (PROBE) pro posouzení duální léčby dabigatran-etexilátem
Stránka 35 z
(110 mg nebo 150 mg dvakrát denně) a klopidogrelem nebo tikagrelorem (antagonista P2Y12)
v porovnání s trojkombinací warfarinu (úprava na INR 2,0-3,0), klopidogrelu nebo tikagreloru a ASA
(RE-DUAL PCI). Pacienti byli randomizováni do skupiny s duální léčbou 110 mg dabigatran-etexilátu
dvakrát denně, do skupiny s duální léčbou 150 mg dabigatran-etexilátu dvakrát denně nebo do skupiny
s léčbou trojkombinací s warfarinem. Starší pacienti mimo území Spojených států amerických
(≥80 let věku ve všech zemích, ≥70 let věku v Japonsku) byli náhodně zařazeni do skupiny s duální
léčbou 110 mg dabigatran-etexilátu nebo do skupiny s léčbou trojkombinací s warfarinem. Primární
cílový parametr byl složený z parametru závažného krvácení na základě definice ISTH nebo klinicky
významného nezávažného krvácení.

Incidence primárního cílového parametru byla 15,4 % (151 pacientů) ve skupině s duální léčbou
110 mg dabigatran-etexilátu ve srovnání s 26,9 % (264 pacientů) ve skupině s léčbou trojkombinací
s warfarinem (poměr rizika 0,52; 95% CI 0,42, 0,63; p < 0,0001 pro non-inferioritu a p < 0,0001 pro
superioritu) a 20,2 % (154 pacientů) ve skupině s duální léčbou 150 mg dabigatran-etexilátu
v porovnání s 25,7 % (196 pacientů) v odpovídající skupině s léčbou trojkombinací s warfarinem
(poměr rizika 0,72; 95% CI 0,58, 0,88; p < 0,0001 pro non-inferioritu a p = 0,002 pro superioritu).
V rámci deskriptivní analýzy byl výskyt příhod závažného krvácení dle klasifikace TIMI
(Thrombolysis In Myocardial Infarction) u obou skupin s duální léčbou dabigatran-etexilátem
v porovnání se skupinou s léčbou trojkombinací s warfarinem nižší: 14 příhod (1,4 %) ve skupině
s duální léčbou 110 mg dabigatran-etexilátu v porovnání s 37 příhodami (3,8 %) ve skupině s léčbou
trojkombinací s warfarinem (poměr rizika 0,37; 95% CI 0,20, 0,68; p=0,002) a 16 příhod (2,1 %) ve
skupině s duální léčbou 150 mg dabigatran-etexilátu v porovnání s 30 příhodami (3,9 %)
v odpovídající skupině s léčbou trojkombinací s warfarinem (poměr rizika 0,51; 95% CI 0,28, 0,93;
p = 0,03). V obou skupinách s duální léčbou dabigatran-etexilátem byly hodnoty frekvence výskytu
intrakraniálního krvácení nižší než v odpovídající skupině s léčbou trojkombinací s warfarinem:
příhody (0,3 %) ve skupině s duální léčbou 110 mg dabigatran-etexilátu v porovnání s 10 příhodami
(1,0 %) ve skupině s léčbou trojkombinací s warfarinem (poměr rizika 0,30; 95% CI 0,08, 1,07;
p = 0,06) a 1 příhoda (0,1 %) ve skupině s duální léčbou 150 mg dabigatran-etexilátu v porovnání
s 8 příhodami (1,0 %) v odpovídající skupině s léčbou trojkombinací s warfarinem (poměr rizika 0,12;
95% CI 0,02, 0,98; p=0,047). Incidence kombinovaného cílového parametru účinnosti složeného
z úmrtí, tromboembolických příhod (infarkt myokardu, cévní mozková příhoda nebo systémová
embolie) nebo neplánované revaskularizace byla v obou skupinách s duální léčbou
dabigatran-etexilátem vzhledem ke skupině s léčbou trojkombinací s warfarinem non-inferiorní
(13,7 % respektive 13,4 %; poměr rizika 1,04; 95% CI: 0,84, 1,29; p=0,0047 pro
non-inferioritu). U jednotlivých složek cílových parametrů účinnosti nebyly zjištěny statistické rozdíly
mezi skupinami s duální léčbou dabigatran-etexilátem a skupinou s léčbou trojkombinací
s warfarinem.

V této studii bylo prokázáno, že u pacientů s fibrilací síní, kteří podstoupili PCI se zavedením stentu,
duální léčba dabigatran-etexilátem a antagonistou P2Y12 v porovnání s léčbou trojkombinací
s warfarinem významně snížila riziko krvácení, přičemž u kombinace tromboembolických příhod byla
zjištěna non-inferiorita.

Léčba DVT a PE u dospělých (léčba DVT/PE)
Účinnost a bezpečnost byly zkoumány ve dvou multicentrických, randomizovaných, dvojitě
zaslepených totožných studiích RE-COVER a RE-COVER II s paralelním uspořádáním skupin. Tyto
studie srovnávaly dabigatran-etexilát (150 mg dvakrát denně) s warfarinem (cílové INR 2,0-3,0)
u pacientů s akutní DVT a/nebo PE. Primárním cílem těchto studií bylo prokázat, že
dabigatran-etexilát je ve vztahu k warfarinu non-inferiorní ve snížení výskytu primárního cílového
parametru, který byl složený z rekurence symptomatické DVT a/nebo PE a s ní spojenými úmrtími
během 6měsíčního léčebného období.

V souhrnu studií RE-COVER a RE-COVER II bylo randomizováno celkem 5 153 pacientů a 5 z nich bylo léčeno.

Délka léčby fixní dávkou dabigatranu byla 174,0 dní bez monitorování koagulace. U pacientů
Stránka 36 z
randomizovaných k warfarinu byl medián času v léčebném rozmezí (INR 2,0 až 3,0) 60,6 %.

Hodnocení ukázala, že léčba dabigatran-etexilátem v dávce 150 mg dvakrát denně je ve vztahu
k warfarinu non-inferiorní (hranice pro non-inferioritu RE-COVER a RE-COVER II: 3,6 pro rozdíl
rizika a 2,75 pro poměr rizika).

Tabulka 27: Analýza primárních a sekundárních cílových parametrů účinnosti (VTE je složeno
z DVT a/nebo PE) pro souhrn studií RE-COVER a RE-COVER II do konce
období po léčbě

Dabigatran-etexilát
150 mg dvakrát denně
Warfarin
Počet léčených pacientů 2 553 2 Rekurence symptomatické VTE a úmrtí ve
spojitosti s VTE
68 (2,7 %) 62 (2,4 %)
Poměr rizika vs. warfarin (95% interval
spolehlivosti)
1,09 (0,77; 1,54)
Sekundární cílové parametry účinnosti
Rekurence symptomatické VTE a úmrtí
z jakékoliv příčiny
109 (4,3 %) 104 (4,1 %)
95% interval spolehlivosti 3,52; 5,13 3,34; 4,Symptomatická DVT 45 (1,8 %) 39 (1,5 %)
95% interval spolehlivosti 1,29; 2,35 1,09; 2,Symptomatická PE 27 (1,1 %) 26 (1,0 %)
95% interval spolehlivosti 0,70; 1,54 0,67; 1,Úmrtí ve spojitosti s VTE 4 (0,2 %) 3 (0,1 %)
95% interval spolehlivosti 0,04; 0,40 0,02; 0,Úmrtí z jakékoliv příčiny 51 (2,0 %) 52 (2,0 %)
95% interval spolehlivosti 1,49; 2,62 1,52; 2,
Prevence rekurence DVT a PE u dospělých (prevence DVT/PE)
Byly provedeny dvě randomizované, dvojitě zaslepené studie s paralelním uspořádáním skupin
u pacientů dříve léčených antikoagulační léčbou. RE-MEDY, warfarinem kontrolovaná studie,
zahrnovala pacienty již léčené po dobu 3 až 12 měsíců s potřebou další antikoagulační léčby
a RE-SONATE, placebem kontrolovaná studie, zahrnovala pacienty již léčené po dobu 6 až 18 měsíců
inhibitory vitaminu K.

Cílem studie RE-MEDY bylo porovnat bezpečnost a účinnost perorálně podávaného
dabigatran-etexilátu (150 mg dvakrát denně) oproti warfarinu (cílové INR 2,0-3,0) při dlouhodobé
léčbě a prevenci rekurence symptomatické DVT a/nebo PE. Celkem bylo randomizováno 2 pacientů a 2 856 pacientů bylo léčeno. Délka léčby dabigatran-etexilátem se pohybovala v rozmezí od
do 36 měsíců (medián 534,0 dní). U pacientů randomizovaných k warfarinu byl medián času v
terapeutickém rozmezí (INR 2,0-3,0) 64,9 %.

Studie RE-MEDY prokázala, že léčba dabigatran-etexilátem v dávce 150 mg dvakrát denně je ve
vztahu k warfarinu non-inferiorní (hranice pro non-inferioritu: 2,85 pro poměr rizika a 2,8 pro rozdíl
rizika).

Stránka 37 z

Tabulka 28: Analýza primárních a sekundárních cílových parametrů účinnosti (VTE je složeno
z DVT a/nebo PE) pro studii RE-MEDY do konce období po léčbě

Dabigatran-etexilát
150 mg dvakrát
denně
Warfarin
Počet léčených pacientů 1 430 1 Rekurence symptomatické VTE a úmrtí
ve spojitosti s VTE
26 (1,8 %) 18 (1,3 %)
Poměr rizika vs. warfarin
(95% interval spolehlivosti)
1,(0,78; 2,64)

Hranice pro non-inferioritu 2,85
Pacienti s příhodou za 18 měsíců 22 Kumulativní riziko za 18 měsíců (%) 1,7 1,Rozdíl rizika vs. warfarin (%) 0,4
95% interval spolehlivosti
Hranice pro non-inferioritu 2,8
Sekundární cílové parametry účinnosti
Rekurence symptomatické VTE a úmrtí
z jakékoliv příčiny
42 (2,9 %) 36 (2,5 %)
95% interval spolehlivosti 2,12; 3,95 1,77; 3,Symptomatická DVT 17 (1,2 %) 13 (0,9 %)
95% interval spolehlivosti 0,69; 1,90 0,49; 1,Symptomatická PE 10 (0,7 %) 5 (0,4 %)
95% interval spolehlivosti 0,34; 1,28 0,11; 0,Úmrtí ve spojitosti s VTE 1 (0,1 %) 1 (0,1 %)
95% interval spolehlivosti 0,00; 0,39 0,00; 0,Úmrtí z jakékoliv příčiny 17 (1,2 %) 19 (1,3 %)
95% interval spolehlivosti 0,69; 1,90 0,80; 2,
Cílem studie RE-SONATE bylo zhodnotit superioritu dabigatran-etexilátu oproti placebu v prevenci
rekurence symptomatické DVT a/nebo PE u pacientů, kteří již dokončili 6 až 18 měsíců léčby pomocí
VKA. Zamýšlenou léčbou bylo 6 měsíců podávání dabigatran-etexilátu v dávce 150 mg dvakrát denně
bez potřeby monitorace.

Studie RE-SONATE prokázala, že dabigatran-etexilát byl superiorní oproti placebu v prevenci
rekurencí symptomatických příhod DVT/PE zahrnujících nevysvětlená úmrtí, se snížením rizika
z 5,6 % na 0,4 % (snížení relativního rizika o 92 % na základě poměru rizika) během léčebného
období (p < 0,0001). Všechny sekundární analýzy a analýzy senzitivity primárního cílového parametru
a všech sekundárních cílových parametrů ukázaly superioritu dabigatran-etexilátu oproti placebu.

Studie zahrnovala observační následné sledování po dobu 12 měsíců po ukončení léčby. Po přerušení
podávání hodnocené medikace účinek přetrval až do konce sledování, což svědčí o tom, že se
počáteční léčebný účinek dabigatran-etexilátu udržel. Nebyl pozorován žádný rebound efekt. Na konci
období následného sledování byly VTE příhody u pacientů léčených dabigatran-etexilátem 6,9 %
oproti 10,7 % ve skupině placeba (poměr rizika 0,61 (95% CI 0,42; 0,88), p = 0,0082).
Stránka 38 z
Tabulka 29: Analýza primárních a sekundárních cílových parametrů účinnosti (VTE je
složeno z DVT a/nebo PE) pro studii RE-SONATE do konce období po léčbě

Dabigatran-etexilát 150 mg
dvakrát denně
Placebo
Počet léčených pacientů 681 Rekurence symptomatické VTE a
úmrtí ve spojitosti s VTE
(0,4 %) 37 (5,6 %)
Poměr rizika vs. placebo
(95% interval spolehlivosti)
0,(0,02; 0,25)

p-hodnota pro superioritu < 0,0001
Sekundární cílové parametry účinnosti
Rekurence symptomatické VTE a
úmrtí z jakékoliv příčiny
(0,4 %) 37 (5,6 %)
95% interval spolehlivosti 0,09; 1,28 3,97; 7,Symptomatická DVT 2 (0,3 %) 23 (3,5 %)
95% interval spolehlivosti 0,04; 1,06 2,21; 5,Symptomatická PE 1 (0,1 %) 14 (2,1 %)
95% interval spolehlivosti 0,00; 0,82 1,16; 3,Úmrtí ve spojitosti s VTE 0 (0) 0 (0)
95% interval spolehlivosti 0,00; 0,54 0,00; 0,Nevysvětlená úmrtí 0 (0) 2 (0,3 %)
95% interval spolehlivosti 0,00; 0,54 0,04; 1,Úmrtí z jakékoliv příčiny 0 (0) 2 (0,3 %)
95% interval spolehlivosti 0,00; 0,54 0,04; 1,
Klinická hodnocení prevence tromboembolické nemoci u pacientů s umělou náhradou
srdeční chlopně
Studie fáze II hodnotila dabigatran-etexilát a warfarin celkem u 252 pacientů po operační
mechanické náhradě srdeční chlopně v časné pooperační době (tj. podávání bylo zahájeno
během hospitalizace po operaci) a u pacientů, kteří dostali mechanickou náhradu srdeční
chlopně před více než třemi měsíci. U dabigatran-etexilátu bylo pozorováno více
tromboembolických příhod (především cévní mozkové příhody a
symptomatické/asymptomatické trombózy umělé chlopně) a více krvácivých příhod než
u warfarinu. U pacientů v časné pooperační fázi se závažné krvácení projevilo zejména ve
formě hemoragických perikardiálních výpotků, hlavně u pacientů, u kterých bylo
podávání
dabigatran-etexilátu zahájeno časně (tj. v den 3) po operační náhradě srdeční chlopně (viz bod 4.3).

Pediatrická populace
Klinická hodnocení prevence VTE po operacích s náhradou velkých kloubů
Prevence cévní mozkové příhody a systémové embolie u dospělých pacientů s NVAF s
jedním nebo více rizikovými faktory
Evropská agentura pro léčivé přípravky rozhodla o zproštění povinnosti předložit výsledky
Stránka 39 z
studií s referenčním léčivým přípravkem obsahujícím dabigatran-etexilát u všech podskupin
pediatrické populace v indikaci primární prevence VTE
u pacientů, kteří podstoupili elektivní totální náhradu kyčelního nebo kolenního kloubu a v
indikaci prevence cévní mozkové příhody a systémové embolizace u pacientů s NVAF
(informace o použití u dětí viz bod 4.2).

Léčba VTE a prevence recidivujících VTE u pediatrických pacientů
Studie DIVERSITY byla provedena k průkazu účinnosti a bezpečnosti dabigatran-etexilátu v
porovnání se standardní péčí (SOC) v léčbě VTE u pediatrických pacientů od narození do 18 let
věku. Studie byla navržena jako otevřená randomizovaná studie noninferiority s paralelním
uspořádáním skupin. Zařazení pacienti byli randomizováni v poměru 2:1 buď k dabigatran-etexilátu
(dávky byly upraveny podle věku a tělesné hmotnosti) v lékové formě vhodné pro příslušnou
věkovou kategorii (tobolky, potahované granule nebo perorální roztok), nebo k SOC obsahující
nízkomolekulární hepariny (LMWH) nebo antagonisty vitaminu K (VKA) nebo fondaparinux (pacient ve věku 12 let).
Primární cílový parametr byl složený cílový parametr počtu pacientů s úplným rozpuštěním
trombu, nepřítomností recidivující VTE a nulové mortality související s VTE. Kritéria pro
vyloučení zahrnovala aktivní meningitidu, encefalitidu a intrakraniální absces.
Celkem bylo randomizováno 267 pacientů. Z nich bylo 176 pacientů léčeno dabigatran-
etexilátem a 90 pacientů dostávalo SOC (1 randomizovaný pacient nebyl léčen). pacientů bylo ve věku od 12 do 18 let, 64 pacientů od 2 do 12 let a 35 pacientů bylo
mladších než 2 roky.
Z 267 randomizovaných pacientů splňovalo 81 pacientů (45,8 %) ve skupině s dabigatran-
etexilátem a 38 pacientů (42,2 %) ve skupině se SOC kritéria složeného cílového parametru
(úplné rozpuštění trombu, nepřítomnost recidivující VTE a nulová mortalita související s
VTE). Příslušný rozdíl ve výskytu prokázal noninferioritu dabigatran-etexilátu proti SOC.
Konzistentní výsledky byly rovněž celkově zjištěny napříč podskupinami: v podskupinách
podle věku, pohlaví, regionu a přítomnosti určitých rizikových faktorů nebyly žádné
významné rozdíly v léčebném účinku. Ve 3 různých věkových skupinách byly podíly
pacientů, kteří splňovali primární cílový parametr účinnosti, ve skupině s dabigatran-
etexilátem a ve skupině se SOC 13/22 (59,1 %) respektive 7/13 (53,8 %) u pacientů od
narození do <2 let, 21/43 (48,8 %) respektive 12/21 (57,1 %) u pacientů ve věku od 2 do
<12 let a 47/112 (42,0 %) respektive 19/56 (33,9 %) u pacientů ve věku od 12 do <18 let.
Klasifikovaná závažná krvácení byla hlášena u 4 pacientů (2,3 %) ve skupině s dabigatran-
etexilátem a u 2 pacientů (2,2 %) ve skupině se SOC. V době do první příhody závažného
krvácení nebyl statisticky významný rozdíl. Třicet osm pacientů (21,6 %) v rameni s
dabigatran-etexilátem a 22 pacientů (24,4 %) v rameni se SOC mělo nějaké klasifikované
krvácivé příhody, většina z nich byla klasifikována jako méně závažné. Složený cílový
parametr klasifikovaných závažných krvácivých příhod (MBE) nebo klinicky významných
nezávažných (CRNM) krvácení (během léčby) byl hlášen u 6 pacientů (3,4 %) ve skupině s
dabigatran-etexilátem a u 3 pacientů (3,3 %) ve skupině se SOC.

Byla provedena prospektivní otevřená kohortová multicentrická studie fáze III s jedním ramenem
hodnotící bezpečnost (1160.108) dabigatran-etexilátu v prevenci recidivující VTE u pediatrických
pacientů ve věku od narození do 18 let. Do studie mohli být zařazeni pacienti, kteří potřebovali
další antikoagulační léčbu vzhledem přítomnosti klinických rizikových faktorů po dokončení
počáteční léčby pro potvrzenou VTE (po dobu alespoň 3 měsíců) nebo po dokončení studie
DIVERSITY.
Pacienti ve studii dostávali dávky dabigatran-etexilátu upravené podle věku a tělesné hmotnosti
v lékové formě vhodné pro příslušný věk (tobolky, potahované granule nebo perorální roztok) až do
vymizení klinických rizikových faktorů, nebo maximálně po dobu 12 měsíců. Primární cílové
parametry studie zahrnovaly recidivu VTE, závažné i méně závažné krvácivé příhody a mortalitu
(celkovou a související s trombotickými nebo tromboembolickými příhodami) v 6 a ve 12 měsících.
Výsledky příhod byly posuzovány nezávislou zaslepenou hodnoticí komisí.
Stránka 40 z
Celkem bylo do studie zařazeno 214 pacientů; mezi nimi 162 pacientů ve věkové skupině 1 (od do 18 let věku), 43 pacientů ve věkové skupině 2 (od 2 do 12 let věku) a 9 pacientů ve věkové
skupině 3 (od narození do 2 let věku). Během léčebného období byla u 3 pacientů (1,4 %) v
prvních 12 měsících po zahájení léčby potvrzena recidiva VTE. Potvrzené krvácivé příhody během
léčebného období byly v prvních 12 měsících hlášeny u 48 pacientů (22,5 %). Většina krvácivých
příhod byla méně závažných. U 3 pacientů (1,4 %) se v prvních 12 měsících vyskytla závažná
krvácivá příhoda potvrzená při posouzení. U 3 pacientů (1,4 %) bylo v prvních 12 měsících hlášeno
CRNM krvácení potvrzené při posouzení. Během léčby nedošlo k žádnému úmrtí. Během
léčebného období se u 3 pacientů (1,4 %) rozvinul v prvních 12 měsících posttrombotický syndrom
(PTS) nebo došlo ke zhoršení PTS.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Po perorálním podání je dabigatran-etexilát rychle a úplně konvertován na dabigatran, který je
účinnou formou v plazmě. Hydrolytické štěpení proléčiva dabigatran-etexilátu na aktivní
dabigatran, které je katalyzováno esterázou, představuje hlavní metabolickou reakci. Absolutní
biologická dostupnost dabigatranu po perorálním podání dabigatran-etexilátu byla přibližně 6,5 %.
Po perorálním podání dabigatran-etexilátu zdravým dobrovolníkům je farmakokinetický profil
dabigatranu v plazmě charakterizován rychlým nárůstem plazmatických koncentrací s dosažením
Cmax do 0,5 až 2,0 hodin po podání.

Absorpce
Studie hodnotící pooperační vstřebávání dabigatran-etexilátu 1-3 hodiny po chirurgickém výkonu
prokázala jeho relativně pomalou absorpci v porovnání se zdravými dobrovolníky. Objevil se
plynulý profil plazmatických koncentrací v čase s absencí výrazných vrcholových plazmatických
koncentrací. Vrcholových plazmatických koncentrací je v pooperačním období dosaženo za 6 hodin
po podání díky přispívajícím faktorům, jako je anestezie, paréza GI traktu a vliv chirurgického
výkonu, a to nezávisle na perorální formě léčivého přípravku. V další studii bylo prokázáno, že
zpomalení a opoždění absorpce se obvykle objevuje pouze v den operace. V následujících dnech je
absorpce dabigatranu rychlá s dosažením vrcholových plazmatických koncentrací za 2 hodiny po
podání léčivého přípravku.

Jídlo neovlivňuje biologickou dostupnost dabigatran-etexilátu, ale zpožďuje čas dosažení
maximální plazmatické koncentrace o 2 hodiny.

Hodnoty Cmax a AUC byly úměrné dávce.

Biologická dostupnost po perorálním podání může být zvýšena o 75 % po podání jedné dávky
a o 37 % v ustáleném stavu ve srovnání s referenční tobolkou, pokud jsou pelety přijímány bez
HPMC (hydroxypropylmethylcelulosa) obalu tobolky. Proto má být v klinické praxi vždy
zachována celistvost HPMC tobolky, aby se zabránilo nežádoucímu zvýšení biologické dostupnosti
dabigatran-etexilátu (viz bod 4.2).

Distribuce

U člověka byla zjištěna nízká vazba dabigatranu na plazmatické bílkoviny (34-35 %), nezávislá na
koncentraci. Distribuční objem dabigatranu 60-70 l převyšuje objem celkové tělesné vody, což
svědčí o středně významné tkáňové distribuci dabigatranu.

Biotransformace
Metabolismus a vylučování dabigatranu bylo hodnoceno po podání jedné intravenózní dávky
radioaktivně značeného dabigatranu u zdravých jedinců mužského pohlaví. Po podání intravenózní
dávky byla radioaktivita spojená s dabigatranem vylučována zejména do moči (85 %). Stolicí se
vyloučilo 6 % podané dávky. Celkové množství zpětně zachycené radioaktivity kolísalo mezi 88-Stránka 41 z
% podané dávky za 168 hodin po jejím podání.
Dabigatran podléhá konjugaci, přičemž vznikají farmakologicky aktivní acylglukuronidy. Existují
čtyři polohové izomery, 1-O-, 2-O-, 3-O- a 4-O-acylglukuronid, a na každý z nich připadá méně
než 10 % z celkového množství dabigatranu v plazmě. Stopy dalších metabolitů byly zjistitelné jen
vysoce citlivými analytickými metodami. Dabigatran je vylučován zejména v nezměněné formě
močí rychlostí přibližně 100 ml/min, což odpovídá rychlosti glomerulární filtrace.

Eliminace
Plazmatické koncentrace dabigatranu vykázaly biexponenciální pokles s průměrným terminálním
poločasem 11 hodin u zdravých jedinců vyššího věku. Po opakovaném podání dávek byl pozorován
terminální poločas okolo 12-14 hodin. Poločas nebyl závislý na dávce. Poločas se prodlužuje při
poruše funkce ledvin, což ukazuje tabulka 30.

Zvláštní populace
Insuficience ledvin
Ve studiích fáze I je expozice (AUC) dabigatranu po perorálním podání dabigatran-etexilátu
přibližně 2,7násobně vyšší u dospělých dobrovolníků se středně těžkou insuficiencí ledvin (CrCl
mezi 30 a 50 ml/min) než u dobrovolníků bez insuficience ledvin.

U nízkého počtu dospělých dobrovolníků s těžkou insuficiencí ledvin (CrCl 10-30 ml/min) byla
expozice (AUC) dabigatranu přibližně 6násobně vyšší a poločas přibližně 2násobně delší než
identické parametry zjištěné u populace bez insuficience ledvin (viz body 4.2, 4.3 a 4.4).

Tabulka 30: Poločas celkového dabigatranu u zdravých jedinců a jedinců s poruchou
funkce ledvin

Rychlost glomerulární filtrace (CrCl)
[ml/min]
g průměr (gCV%; rozpětí) poločas
[h]
≥80 13,4 (25,7 %; 11,0-21,6)
≥50-<80 15,3 (42,7 %; 11,7-34,1)
≥30-<50 18,4 (18,5 %; 13,3-23,0)
<30 27,2 (15,3 %; 21,6-35,0)

Kromě toho byla expozice dabigatranu (nejnižší a nejvyšší hodnota) hodnocena v prospektivní,
otevřené, randomizované farmakokinetické studii u pacientů s NVAF s těžkou poruchou funkce
ledvin (definovanou jako clearance kreatininu [CrCl] 15-30 ml/min), kteří dostávali dabigatran-
etexilát v dávce 75 mg dvakrát denně.
Tento režim vedl ke geometrickému průměru minimálních koncentrací 155 ng/ml (gCV 76,9 %),
naměřených ihned před podáním další dávky, a geometrickému průměru maximálních koncentrací
202 ng/ml (gCV 70,6 %), naměřených dvě hodiny po podání poslední dávky.

Clearance dabigatranu při hemodialýze byla hodnocena u 7 dospělých pacientů v konečném stádiu
renálního onemocnění (ESRD) bez fibrilace síní. Dialýza byla prováděna při rychlosti průtoku
dialyzačního roztoku 700 ml/min po dobu čtyř hodin a při krevním průtoku buď 200 ml/min nebo
350-390 ml/min. To vedlo k odstranění 50 % až 60 % koncentrace dabigatranu. Množství látky
odstraněné dialýzou je úměrné rychlosti krevního průtoku až k hodnotě rychlosti krevního průtoku
300 ml/min. Antikoagulační aktivita dabigatranu klesla s klesajícími plazmatickými koncentracemi
a FK/FD (farmakokineticko-farmakodynamický) vztah nebyl procedurou ovlivněn.

Medián CrCl ve studii RE-LY byl 68,4 ml/min. Téměř polovina pacientů (45,8 %) ve studii RE-LY
měla CrCl >50-<80 ml/min. Pacienti se středně těžkou poruchou funkce ledvin (CrCl mezi
30 a 50 ml/min) měli v průměru 2,29násobně respektive 1,81násobně vyšší koncentrace dabigatranu
Stránka 42 z
v plazmě před podáním dávky a po podání dávky ve srovnání s pacienty s normální funkcí ledvin
(CrCl ≥80 ml/min).

Medián CrCl ve studii RE-COVER byl 100,4 ml/min. 21,7 % pacientů mělo lehkou poruchu funkce
ledvin (CrCl> 50-<80 ml/min) a 4,5 % pacientů mělo středně těžkou poruchu funkce ledvin (CrCl
mezi 30 a 50 ml/min). Pacienti s lehkou, respektive středně těžkou poruchou funkce ledvin měli
v ustáleném stavu průměrně 1,8násobně, respektive 3,6násobně, vyšší plazmatickou koncentraci
dabigatranu před podáním dávky v porovnání s pacienty s CrCl > 80 ml/min. Podobné hodnoty
CrCl byly nalezeny ve studii RE-COVER II.

Medián CrCl ve studii RE-MEDY, respektive RE-SONATE, byl 99,0 ml/min, respektive
99,7 ml/min. 22,9 % a 22,5 % pacientů mělo CrCl >50-<80 ml/min a 4,1 % a 4,8 % mělo CrCl mezi
30 a 50 ml/min ve studii RE-MEDY a RE-SONATE.

Starší pacienti
Studie farmakokinetiky fáze I provedené specificky u jedinců ve vyšším věku prokázaly zvýšení
hodnot AUC o 40 až 60 % a zvýšení hodnot Cmax o více než 25 % ve srovnání s mladými jedinci.
Vliv věku na expozici dabigatranu byl potvrzen ve studii RE-LY asi o 31 % vyššími minimálními
koncentracemi u jedinců ve věku 75 let a starších a asi o 22 % nižšími minimálními hladinami
u jedinců mladších než 65 let ve srovnání s jedinci ve věku mezi 65 a 75 lety (viz body 4.2 a 4.4).

Porucha funkce jater
Nebyla zjištěna žádná změna v expozici dabigatranu u 12 dospělých jedinců se středně těžkou
insuficiencí jater (Child-Pugh B) ve srovnání s 12 kontrolními jedinci (viz body 4.2 a 4.4).

Tělesná hmotnost
Minimální koncentrace dabigatranu byly asi o 20 % nižší u dospělých pacientů s tělesnou hmotností
>100 kg ve srovnání s pacienty o hmotnosti 50-100 kg. Většina jedinců (80,8 %) spadala do
hmotnostní kategorie ≥50 kg až <100 kg a v této skupině nebyly zjištěny zjevné rozdíly (viz
body 4.2 a 4.4). Pro dospělé pacienty s hmotností <50 kg jsou k dispozici omezené klinické
údaje.

Pohlaví
Expozice léčivé látce byla ve studiích primární prevence žilní tromboembolie asi o 40 % až 50 %
vyšší u žen a nedoporučuje se žádná úprava dávky. Pacientky s fibrilací síní měly v průměru o 30 %
vyšší minimální koncentrace a koncentrace po podání dávky. Není nutná žádná úprava dávky (viz
bod 4.2).

Etnický původ
Nebyly pozorovány žádné klinicky relevantní etnické rozdíly mezi bělošskými, afroamerickými,
hispánskými, japonskými nebo čínskými pacienty, pokud jde o farmakokinetiku a
farmakodynamiku dabigatranu.

Pediatrická populace
Perorální podávání dabigatran-etexilátu podle protokolem definovaného dávkovacího algoritmu
vedlo k expozici v rozsahu pozorovaném u dospělých s DVT/PE. Na základě souhrnné analýzy
farmakokinetických údajů ve studiích DIVERSITY a 1160.108 byly pozorované geometrické
průměry minimálních expozic 53,9 ng/ml, 63,0 ng/ml a 99,1 ng/ml u pediatrických pacientů s VTE
ve věku 0 až <2 roky, od 2 do <12 let a od 12 do <18 let.

Farmakokinetické interakce
Studie interakcí in vitro neprokázaly žádnou inhibici nebo indukci hlavních izoenzymů cytochromu
P450. To bylo potvrzeno in vivo studiemi u zdravých dobrovolníků, u kterých nebyly
zjištěny žádné interakce mezi touto léčbou a následujícími léčivými látkami: atorvastatin
(CYP3A4), digoxin (interakce s transportérem P-gp) a diklofenak (CYP2C9).
Stránka 43 z

5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Neklinické údaje získané na základě konvenčních farmakologických studií bezpečnosti, toxicity po
opakovaném podávání a genotoxicity neodhalily žádné zvláštní riziko pro člověka.
Účinky pozorované ve studiích toxicity po opakovaném podávání byly způsobeny nadměrným
farmakodynamickým účinkem dabigatranu.

Účinek na fertilitu samic byl pozorován ve formě poklesu počtu implantací a zvýšení
předimplantačních ztrát při dávce 70 mg/kg (5násobek plazmatické expoziční hladiny u pacientek).
Při dávkách, které byly pro matky toxické (5násobek až 10násobek plazmatické expoziční hladiny
u pacientek), bylo u potkanů a králíků pozorováno snížení tělesné hmotnosti plodů a snížení jejich
životaschopnosti spolu se zvýšením variací plodů. V prenatální a postnatální studii bylo pozorováno
zvýšení mortality plodů při dávkách, které byly toxické pro matky (dávka odpovídající plazmatické
expoziční hladině 4násobně vyšší než hladina pozorovaná u pacientek).

Ve studii juvenilní toxicity provedené na potkanech Han Wistar byla mortalita spojena s krvácivými
příhodami při podobných expozicích, při jakých bylo krvácení pozorováno u dospělých zvířat.
U dospělých i u dospívajících potkanů se předpokládá, že mortalita souvisí s nadměrnou
farmakologickou aktivitou dabigatranu spolu s uplatněním mechanických sil při podávání a při
manipulaci. Údaje ze studie juvenilní toxicity neukazují na zvýšenou citlivost na toxické působení,
ani na jakoukoli toxicitu specifickou pro dospívající zvířata.

V celoživotních studiích toxicity na potkanech a myších nebyl nalezen žádný důkaz pro onkogenní
potenciál dabigatranu až do maximálních dávek 200 mg/kg.

Dabigatran, účinná složka dabigatran-etexilát-mesilátu, přetrvává v životním prostředí.