Tafinlar

Souhrn bezpečnostního profilu

Bezpečnost monoterapie dabrafenibem je hodnocena na základě celkové populace z pěti klinických
studií, BRF113683 BRF112680, zahrnujících 578 pacientů s neresekovatelným nebo metastazujícím melanomem s mutací
V600 genu BRAF léčených dabrafenibem v dávce 150 mg dvakrát denně. Nejčastější nežádoucí
účinky hlavy, pyrexie, artralgie, únava, nauzea, papilom, alopecie, vyrážka a zvracení.

Bezpečnost dabrafenibu v kombinaci s trametinibem se hodnotila u celkové populace 1076 pacientů
s neresekovatelným nebo metastazujícím melanomem s mutací V600 genu BRAF, pacientů
po kompletní resekci melanomu stadia III s mutací V600 genu BRAF s pokročilým NSCLC s mutací V600 genu BRAF léčených dabrafenibem v dávce 150 mg dvakrát
denně a trametinibem v dávce 2 mg jednou denně. Z těchto pacientů jich bylo 559 léčeno kombinací
pro melanom s mutací V600 genu BRAF ve dvou randomizovaných klinických studiích fáze III,
MEK115306 adjuvantní léčbě melanomu stadia III s mutací V600 genu BRAF, po kompletní chirurgické resekci,
v randomizované studii fáze III BRF115532 NSCLC s mutací V600 genu BRAF v multikohortové, nerandomizované studii fáze II BRF
Nejčastější nežádoucí účinky horečka, únava, nauzea, zimnice, bolest hlavy, průjem, zvracení, bolest kloubů a vyrážka.

Seznam nežádoucích účinků v tabulce

Nežádoucí účinky v souvislosti s dabrafenibem zaznamenané v klinických studiích a v rámci
sledování po uvedení přípravku na trh jsou uvedeny níže v tabulce pro monoterapii dabrafenibem
níže podle třídy orgánových systémů klasifikace MedDRA, seřazené podle četnosti s užitím
následující konvence: velmi časté < 1/100údajů nelze určitzávažnosti.

Tabulka 3 Nežádoucí účinky při monoterapii dabrafenibem

Třídy orgánových systémů Četnost Novotvary benigní, maligní a
blíže neurčené cysty a polypyVelmi časté Papilom
Časté
Kožní spinocelulární karcinom
Seborhoická keratóza
Akrochordon Bazocelulární karcinom
Méně časté Nově diagnostikovaný primární melanom
Poruchy imunitního systému Méně časté Hypersenzitivita
Poruchy metabolismu a
výživy
Velmi časté Snížení chuti k jídlu
Časté Hypofosfatemie Hyperglykemie
Poruchy nervového systému Velmi časté Bolest hlavy
Poruchy oka Méně časté Uveitida
Respirační, hrudní a
mediastinální poruchy Velmi časté Kašel
Gastrointestinální poruchy
Velmi časté
Nauzea
Zvracení
Průjem
Časté Zácpa
Méně časté Pankreatitida
Poruchy kůže a podkožní
tkáně
Velmi časté
Hyperkeratóza
Alopecie
Vyrážka
Syndrom palmoplantární
erytrodyzestezie
Časté
Suchá kůže
Pruritus
Aktinická keratóza
Kožní léze
Erytém
Fotosenzitivita
Méně časté Panikulitida
Poruchy svalové a kosterní
soustavy a pojivové tkáně Velmi časté
Artralgie
Myalgie
Bolest končetin
Poruchy ledvin a močových
cest Méně časté
Selhání ledvin, akutní renální selhání
Nefritida
Celkové poruchy a reakce
v místě aplikace
Velmi časté
Pyrexie
Únava
Zimnice
Astenie
Časté Onemocnění podobné chřipce


Tabulka 4 Nežádoucí účinky při podávání dabrafenibu v kombinaci s trametinibem

Třídy orgánových systémů Četnost Infekce a infestace
Velmi časté Nazofaryngitida
Časté
Infekce močových cest
Celulitida
Folikulitida
Paronychium
Pustulózní vyrážka
Novotvary benigní, maligní a
nespecifikované a polypůČasté
Spinocelulární karcinoma
Papilomb
Seboroická keratóza
Méně časté Nový primární melanomc Akrochordon Poruchy krve a lymfatického
systému Časté
Neutropenie
Anemie
Trombocytopenie
Leukopenie
Poruchy imunitního systému Méně časté
Hypersenzitivitad
Sarkoidóza
Vzácné Hemofagocytující lymfohistiocytóza
Poruchy metabolismu a
výživy
Velmi časté Snížena chuť k jídlu
Časté
Dehydratace
Hyponatremie
Hypofosfatemie
Hyperglykemie
Poruchy nervového systému Velmi časté Bolest hlavy Závratě
Poruchy oka
Časté
Rozmazané vidění
Poruchy vidění
Uveitida
Méně časté
Chorioretinopatie
Odchlípení sítnice
Periorbitální edém
Srdeční poruchy
Časté Snížení ejekční frakce
Méně časté Bradykardie
Není známo Myokarditida
Cévní poruchy
Velmi časté Hypertenze Hemoragiee
Časté Hypotenze Lymfedém
Respirační, hrudní a
mediastinální poruchy
Velmi časté Kašel
Časté Dušnost
Méně časté Pneumonitida
Gastrointestinální poruchy
Velmi časté
Abdominální bolestf
Zácpa
Průjem
Nauzea
Zvracení
Časté Sucho v ústech Stomatitida
Méně časté Pankreatitida
Kolitida
Vzácné Gastrointestinální perforace
Poruchy kůže a podkožní
tkáně
Velmi časté
Suchá kůže
Pruritus
Vyrážka
Erytémg
Časté
Akneiformní dermatitida
Aktinická keratóza
Noční pocení
Hyperkeratóza
Alopecie
Syndrom palmoplantární
erytrodysestezie
Kožní léze
Hyperhidróza
Panikulitida
Kožní fisury
Fotosenzitivita
Není známo
Stevensův-Johnsonův syndrom
Léková reakce s eozinofilií a
systémovými symptomy
Generalizovaná exfoliativní
dermatitida
Poruchy svalové a kosterní
soustavy a pojivové tkáně Velmi časté
Artralgie
Myalgie
Bolest končetin
Svalové spazmyh
Poruchy ledvin a močových
cest Méně časté
Renální selhání
Nefritida
Celkové poruchy a reakce
v místě aplikace
Velmi časté
Únava
Zimnice
Astenie
Periferní otok
Horečka
Onemocnění podobné chřipce
Časté Zánět sliznice Otok obličeje
Vyšetření
Velmi časté Zvýšení ALT Zvýšení AST
Časté
Zvýšení alkalické fosfatázy v krvi
Zvýšeni gamaglutamyltransferázy
Zvýšení kreatinfosfokinázy v krvi
a Spinocelulární karcinom b Papilom, kožní papilom
c Maligní melanom, metastazující maligní melanom, povrchově se šířící melanom stadia III
d Včetně hypersenzitivity na přípravek
e Krvácení z různých míst, včetně intrakraniálního krvácení a fatálního krvácení
f Bolest v horní a dolní části břicha
g Erytém, generalizovaný erytém
h Svalové spazmy, muskuloskeletální ztuhlost

Popis vybraných nežádoucích účinků

Kožní spinocelulární karcinom
Kožní spinocelulární karcinom smíšeného keratoakantomustudii MEK115306 a přibližně 70 % případů se objevilo během prvních 12 týdnů léčby s mediánem
doby do vzniku obtíží 8 týdnů. V celkové populaci pacientů užívajících kombinaci dabrafenibu
s trametinibem se kožní spinocelulární karcinom objevil u 2 % pacientů a příhody se objevily později
než během monoterapie dabrafenibem s mediánem doby do vzniku obtíží 18-31 týdnů. Všichni
pacienti užívající dabrafenib v monoterapii nebo v kombinaci s trametinibem, u kterých došlo k vývoji
kožního spinocelulárního karcinomu, pokračovali v léčbě bez úpravy dávky.

Nově diagnostikovaný primární melanom
Nově diagnostikovaný primární melanom byl hlášený v klinických studiích u pacientů s melanomem
užívajících dabrafenib jak v monoterapii, tak v kombinaci s trametinibem. Případy byly léčeny excizí a
nevyžadovaly úpravu dávkování
Malignity mimo kožní lokalizaci
Aktivace signalizace MAP-kinázy u buněk s divokým typem genu BRAF, které jsou vystavené účinku
inhibitorů BRAF, může vést ke zvýšení rizika vzniku malignit mimo kožní lokalizaci, včetně malignit
obsahujících mutaci RAS lokalizaci u 1 % v celkové populaci pacientů užívajících dabrafenib v kombinaci s trametinibem. Při léčbě
dabrafenibem jak v monoterapii, tak v kombinaci s trametinibem byly pozorovány případy malignit
odvozených od RAS. Pacienti mají být monitorováni klinicky odpovídajícím způsobem.

Hemoragie
U pacientů užívajících dabrafenib v kombinaci s trametinibem se vyskytly hemoragické příhody,
včetně těžkých hemoragických příhod a fatálních hemoragií. Další informace jsou uvedeny v SmPC
trametinibu.

Snížení ejekční frakce levé komory Pokles LVEF byl hlášen u 6 % v kombinaci s trametinibem. Většina případů byla asymptomatická a reverzibilní. Pacienti s LVEF
nižším, než je institucionální dolní limit normálních hodnot, nebyli do klinických studií
s dabrafenibem zařazeni. U pacientů se stavy, které mohou ovlivnit funkci levé komory, má být
dabrafenib v kombinaci s trametinibem používán s opatrností. Pro více informací viz SmPC
trametinibu.

Pyrexie
Horečka byla hlášena v klinických studiích s dabrafenibem jak v monoterapii, tak v kombinaci
s trametinibem s trametinibem, u kterých se rozvinula horečka, došlo k jejímu prvnímu výskytu v prvním měsíci
užívání léků, a přibližně třetina pacientů měla horečku třikrát či vícekrát. V integrované bezpečností
populaci pacientů užívajících monoterapii dabrafenibem byly u 1 % pacientů zaznamenány závažné
neinfekční febrilie, které byly definovány jako horečka doprovázená těžkou ztuhlostí, dehydratací,
hypotenzí a/nebo akutním renálním selháním prerenálního původu u jedinců s původně normálními
renálními funkcemi. Nástup těchto závažných neinfekčních febrilií byl typicky zaznamenán v průběhu
prvního měsíce léčby. Pacienti s těžkými neinfekčními febriliemi dobře reagovali na přerušení léčby
a/nebo snížení dávky a podpůrnou léčbu
Účinky na játra
V klinických studiích s dabrafenibem v kombinaci s trametinibem nežádoucí účinky. Další informace jsou uvedeny v SmPC trametinibu.

Hypertenze
V souvislosti s dabrafenibem užívaným v kombinaci s trametinibem bylo hlášeno zvýšení krevního
tlaku, a to u pacientů s preexistující hypertenzí i bez ní. Krevní tlak má být měřen před zahájením
léčby a monitorován v jejím průběhu, hypertenze má být léčena odpovídající standardní terapií.

Artralgie
Artralgie byla hlášena velmi často v celkové populaci při monoterapii dabrafenibem dabrafenibem v kombinaci s trametinibem závažnosti, 3. stupeň se vyskytoval méně často
Hypofosfatemie
Hypofosfatemie byla často hlášena v celkové populaci pacientů léčených monoterapií dabrafenibem
polovina těchto případů hlášených u pacientů léčených dabrafenibem v monoterapii případů hlášených u pacientů léčených dabrafenibem v kombinaci s trametinibem byly stupně
závažnosti 3.

Pankreatitida
Pankreatitida byla hlášena u pacientů léčených monoterapií dabrafenibem a kombinací dabrafenibu s
trametinibem. Nevysvětlitelná bolest břicha musí být neprodleně vyšetřena, včetně stanovení hladiny
sérové amylázy a lipázy. Při opětovném zahajování léčby dabrafenibem po prodělané epizodě
pankreatitidy mají být pacienti pečlivě monitorováni
Renální selhání
Renální selhání způsobené s pyrexií související prerenální azotémií nebo granulomatózní nefritidou
bylo méně časté, dabrafenib však nebyl hodnocen u pacientů s renální insuficiencí kreatinin > 1,5x ULN
Zvláštní populace

Starší pacienti
Ze všech pacientů v celkové populaci léčených monoterapií dabrafenibem věku 65 let a starších, 6 % bylo ve věku 75 let a starších. Ve srovnání s mladšími jedinci mělo více jedinců ≥ 65 let nežádoucí účinky, které vedly ke snížení dávky studovaného léku 12 %pacienty častěji zaznamenávány závažnější nežádoucí účinky v účinnosti nebyly mezi mladšími a staršími jedinci pozorovány.

V celkové populaci léčené dabrafenibem v kombinaci s trametinibem bylo ve věku ≥ 65 let, 62 pacientů nežádoucí účinky, byl podobný u skupiny pacientů ve věku < 65 let a u skupiny pacientů ve věku
≥ 65 let ve všech klinických studiích. U pacientů ≥ 65 let vedly nežádoucí účinky a závažné nežádoucí
účinky s větší četností k trvalému vysazení léčivého přípravku, snížení dávky a přerušení léčby, než u
pacientů < 65 let.

Dabrafenib v kombinaci s trametinibem u pacientů s metastázami v mozku

Bezpečnost a účinnost kombinace dabrafenibu s trametinibem byla hodnocena v multikohortové,
otevřené studii fáze II u pacientů s melanomem s mutací V600 v genu BRAF, který metastazoval do
mozku. Bezpečnostní profil pozorovaný u těchto pacientů se zdá být stejný jako integrovaný
bezpečnostní profil kombinace dabrafenibu s trametinibem.

Hlášení podezření na nežádoucí účinky

Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to
pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky,
aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích
účinků uvedeného v Dodatku V.