Tafinlar

Absorpce

Dabrafenib je po perorálním podání absorbován s mediánem doby do dosažení maximálních
plazmatických koncentrací 2 hodiny po podání dávky. Průměrná absolutní biologická dostupnost
dabrafenibu po perorálním podání je 95 % se zvyšovala úměrně podané dávce v rozmezí od 12 do 300 mg po podání jednotlivé dávky, ale při
opakovaném dávkování dvakrát denně bylo zvyšování nižší než proporcionální. Snížení expozice bylo
pozorováno při opakovaném dávkování, pravděpodobně v důsledku indukce vlastního metabolismu.
Poměr průměrné akumulace AUC den 18/den 1 byl 0,73. Po podání 150 mg 2x denně byl geometrický
průměr Cmax 1 478 ng/ml, AUC
Podání dabrafenibu s jídlem snižovalo jeho biologickou dostupnost 31 %
Distribuce

Dabrafenib je z 99,7 % navázán na lidské plazmatické proteiny. Distribuční objem v rovnovážném
stavu po intravenózním podání je 46 l.

Biotransformace

Metabolismus dabrafenibu je primárně zprostředkován CYP2C8 a CYP3A4 za tvorby
hydroxydabrafenibu, který je dále oxidován prostřednictvím CYP3A4 za tvorby karboxydabrafenibu.
Karboxydabrafenib může být dekarboxylován neenzymatickým procesem na desmethyldabrafenib.
Karboxydabrafenib je vylučován žlučí a močí. Desmethyldabrafenib může být rovněž vytvořen ve
střevě a může se reabsorbovat. Desmethyldabrafenib je metabolizován CYP3A4 na oxidativní
metabolity. Terminální poločas hydroxydabrafenibu odpovídá původní látce s poločasem 10 hodin,
zatímco karboxy- a desmethylmetabolity mají delší poločas metabolitů k původní látce po opakovaném podání je 0,9 pro hydroxydabrafenib, 11 pro
karboxydabrafenib a 0,7 pro desmethyldabrafenib. Na základě expozice, relativní síly a
farmakokinetických vlastností je pravděpodobné, že se jak hydroxydabrafenib tak
desmethyldabrafenib budou podílet na klinickém účinku dabrafenibu, zatímco aktivita
karboxydabrafenibu je pravděpodobně nevýznamná.

In vitro hodnocení potenciálu pro lékové interakce

Dabrafenib je substrátem lidského P-glykoproteinu mají ovšem minimální vliv na perorální biologickou dostupnost a eliminaci dabrafenibu a riziko
klinicky významných lékových interakcí s inhibitory Pgp nebo BCRP je nízké. Nebylo prokázáno, že
by dabrafenib či jeho 3 hlavní metabolity inhibovaly Pgp in vitro.

Ačkoli dabrafenib a jeho metabolity hydroxydabrafenib, karboxydabrafenib a desmethyldabrafenib
jsou inibitory lidského transportéru pro organické anionty jeho desmethyl metabolit jsou prokázanými inhibitory transportéru 2 pro organické kationty in vitro, je riziko lékových interakcí u těchto transportérů na základě klinické expozice dabrafenibu a
jeho metabolitů minimální.

Eliminace

Terminální poločas dabrafenibu po intravenózním podání jednotlivé mikrodávky je 2,6 hodiny.
Terminální poločas dabrafenibu po podání jednotlivé perorální dávky je 8 hodin v důsledku eliminace
omezené vstřebáváním po perorálním podání clearance je 12 l/hodinu.

Po perorální dávce je hlavní cestou eliminace dabrafenibu metabolizace zprostředkovaná CYP3A4 a
CYP2C8. Látky odvozené od dabrafenibu jsou vylučovány primárně stolicí, 71 % perorální dávky se
vyloučí stolicí; 23 % dávky se vyloučí močí pouze ve formě metabolitů.

Zvláštní populace pacientů

Porucha funkce jater
Populační farmakokinetická analýza naznačuje, že mírné zvýšení hladin bilirubinu a/nebo AST [na
základě NCI dabrafenibu. Lehká porucha funkce jater, jak je definována na základě hladin bilirubinu a AST, navíc
neměla významný vliv na plazmatické koncentrace metabolitů dabrafenibu. U pacientů se středně
těžkou až těžkou poruchou funkce jater nejsou dostupné žádné údaje. Protože jaterní metabolismus a
biliární sekrece jsou primárními cestami eliminace dabrafenibu a jeho metabolitů, mělo by podávání
dabrafenibu pacientům se středně těžkou až těžkou poruchou funkce jater probíhat s opatrností bod 4.2

Porucha funkce ledvin
Populační farmakokinetická analýza naznačuje, že lehká porucha funkce ledvin neovlivňuje perorální
clearance dabrafenibu. Ačkoli údaje u středně těžké poruchy funkce ledvin jsou omezené, tato data
nenaznačují klinicky významný vliv. U jedinců s těžkou poruchou funkce ledvin nejsou k dispozici
žádné údaje
Starší pacienti
Na základě populační farmakokinetické analýzy neměl věk významný vliv na farmakokinetiku
dabrafenibu. Vyšší věk než 75 let byl významným prediktorem plazmatické koncentrace karboxy- a
desmethyl-dabrafenibu, přičemž u jedinců ≥ 75 let byla expozice o 40 % vyšší ve srovnání s jedinci
< 75 let.

Tělesná hmotnost a pohlaví
Na základě populační farmakokinetické analýzy má pohlaví i tělesná hmotnost vliv na perorální
clearance dabrafenibu; tělesná hmotnost má rovněž vliv na distribuční objem po perorálním podání a
distribuční clearance. Tyto farmakokinetické rozdíly však nebyly považovány za významné.

Rasa
Populační farmakokinetická analýza neprokázala významné rozdíly ve farmakokinetice dabrafenibu u
asijské a kavkazské populace. Ke stanovení vlivu ostatních ras na farmakokinetiku dabrafenibu není
k dispozici dostatek údajů.

Pediatrická populace
Nebyly provedeny žádné studie, které by hodnotily farmakokinetiku dabrafenibu u pediatrických
pacientů.