Tafinlar

Účinky jiných léčivých přípravků na dabrafenib

Dabrafenib je substrátem enzymů CYP2C8 a CYP3A4, zatímco aktivní metabolity hydroxydabrafenib
a desmethyldabrafenib jsou substráty CYP3A4. Léčivé přípravky, které jsou silnými inhibitory nebo
induktory CYP2C8 nebo CYP3A4, proto budou s velkou pravděpodobností zvyšovat, resp. snižovat
koncentrace dabrafenibu. Při podávání s dabrafenibem je třeba zvažovat alternativní látky, je-li to
možné. Pokud se společně s dabrafenibem podávají silné inhibitory nefazodon, klarithromycin, ritonavir, sachinavir, telithromycin, itrakonazol, vorikonazol, posakonazol,
atazanavirse silnými induktory CYP2C8 nebo CYP3A4 nebo třezalka tečkovaná
Podávání ketokonazolu 75 mg dvakrát denně vedlo k 71% zvýšení AUC dabrafenibu a 33% zvýšení Cmax dabrafenibu
v porovnání s hodnotami při podávání samotného dabrafenibu v dávce 75 mg dvakrát denně. Současné
podávání vedlo k 82% zvýšení AUC hydroxydabrafenibu a 68% zvýšení AUC desmethyldabrafenibu.
U karboxydabrafenibu bylo zaznamenáno 16% snížení AUC.

Podávání gemfibrozilu 75 mg dvakrát denně vedlo k 47% zvýšení AUC dabrafenibu, ale neovlivnilo Cmax dabrafenibu
v porovnání s hodnotami při podávání samotného dabrafenibu v dávce 75 mg dvakrát denně.
Gemfibrozil neměl klinicky významný účinek na systémovou expozici metabolitům dabrafenibu

Podávání rifampinu v dávce 150 mg dvakrát denně vedlo k poklesu Cmax opakovaném podávání. Relevantní změna AUC hydroxydabrafenibu nebyla zaznamenána. U
karboxydabrafenibu došlo ke zvýšení AUC o 73 % a u desmethyldabrafenibu byla AUC snížena o
30 %.

Souběžné podávání opakovaných dávek dabrafenibu v dávce 150 mg dvakrát denně a rabeprazolu,
látky zvyšující pH, v dávce 40 mg jednou denně vedlo k 3% zvýšení AUC a 12% snížení Cmax
dabrafenibu. Tyto změny AUC a Cmax dabrafenibu jsou považovány za klinicky nevýznamné.
Neočekává se, že by léčivé přípravky, které mění pH v horním gastrointestinálním traktu inhibitory protonové pumpy, antagonisté H2-receptorů, antacidadabrafenibu.

Účinky dabrafenibu na jiné léčivé přípravky

Dabrafenib je induktor enzymů a zvyšuje syntézu enzymů, které metabolizují léky, včetně CYP3A4,
CYP2C a CYP2B6 a může zvyšovat syntézu transportérů. To vede ke snížení plazmatických hladin
léčivých přípravků metabolizovaných těmito enzymy a může ovlivnit některé transportované léčivé
přípravky. Snížení plazmatických koncentrací může vést ke ztrátě nebo snížení klinického účinku
těchto léčivých přípravků. Existuje rovněž riziko zvýšení tvorby aktivních metabolitů těchto léčivých
přípravků. Enzymy, které mohou být indukovány, zahrnují CYP3A v játrech a ve střevě, CYP2B6,
CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 a UGT být rovněž indukován stejně jako další transportéry, např. MRP-2. Na základě pozorování z klinické
studie s rosuvastatinem indukce OATP1B1/1B3 a BCRP není pravděpodobná.

In vitro způsoboval dabrafenib na dávce závislé zvýšení CYP2B6 a CYP3A4. Ve studii klinických
lékových interakcí klesaly Cmax a AUC perorálně podaného midazolamu resp. 65 %, pokud byl midazolam podávaný společně s opakovanými dávkami dabrafenibu.

Podávání dabrafenibu v dávce 150 mg dvakrát denně spolu s warfarinem vedlo ke snížení AUC
S-warfarinu o 37 % a snížení AUC R-warfarinu o 33 % v porovnání s hodnotami při podávání
samotného warfarinu. Cmax S-warfarinu se zvýšila o 18 % a Cmax R-warfarinu se zvýšila o 19 %.

Očekávají se interakce s mnoha léčivými přípravky, které jsou eliminovány prostřednictvím
metabolismu nebo aktivního transportu. Pokud jsou jejich terapeutické účinky pro pacienty velmi
důležité a pokud úprava dávky není snadno proveditelná na základně monitorování účinnosti nebo
plazmatických koncentrací, je třeba se podávání těchto léčivých přípravků vyvarovat nebo je používat
s opatrností. Očekává se vyšší riziko jaterního poškození po podání paracetamolu u pacientů, kteří jsou
současně léčeni induktory jaterních enzymů.

Očekává se velký počet ovlivněných léčivých přípravků, i když rozsah interakcí se bude různit.
Skupiny léčivých přípravků, které mohou být ovlivněné, zahrnují, ale nejsou omezeny pouze na:
• Analgetika • Antibiotika • Cytostatika • Antikoagulancia • Antiepileptika • Antipsychotika • Blokátory kalciových kanálů • Srdeční glykosidy • Kortikosteroidy • HIV antivirotika indinavir, lopinavir, nelfinavir, sachinavir, tipranavir• Hormonální antikoncepce • Hypnotika • Imunosupresiva • Statiny metabolizované prostřednictvím CYP3A4
K nástupu indukce dojde pravděpodobně po 3 dnech opakovaného podávání dabrafenibu. Po přerušení
léčby dabrafenibem je ústup indukce postupný, koncentrace citlivých substrátů CYP3A4, CYP2B6,
CYP2C8, CYP2C9 a CYP2C19, UDP-glukuronyltransferázy MRP-2úprava dávkování těchto látek.

In vitro je dabrafenib inhibitorem CYP3A4. Proto může být během prvních několika dnů léčby
pozorována přechodná inhibice CYP3A4.

Účinky dabrafenibu na transportní systém látek

Dabrafenib je in vitro inhibitor lidských transportérů organických aniontů OATP1B3 a BCRP. Při souběžném podání jednotlivé dávky rosuvastatinu OATP1B3 a BCRProsuvastatinu zvýšila 2,6krát, zatímco AUC se změnila jen minimálně rosuvastatinu pravděpodobně nemá klinický význam.

Léčba v kombinaci s trametinibem

Opakované podávání dávky trametinibu 2 mg jednou denně společně s dabrafenibem 150 mg dvakrát
denně nevedlo ke klinicky významným změnám Cmax a AUC trametinibu nebo dabrafenibu se
zvýšením o 16 % Cmax a 23 % AUC dabrafenibu. Nepatrné snížení biodostupnosti trametinibu, což
odpovídá snížení o 12 % AUC, se odhadovalo při podávání v kombinaci s dabrafenibem, CYP3Ainduktorem, za použití populační farmakokinetické analýzy.

Informace o interakcích při užívání dabrafenibu v kombinaci s trametinibem jsou uvedeny
v bodech 4.4 a 4.5 v SmPC dabrafenibu a trametinibu.

Vliv jídla na účinky dabrafenibu

Pacienti mají užívat dabrafenib v monoterapii nebo v kombinaci s trametinibem alespoň jednu hodinu
před jídlem nebo dvě hodiny po jídle, vzhledem k vlivu jídla na absorpci dabrafenibu
Pediatrická populace

Studie interakcí byly provedeny pouze u dospělých.