Tadilecto

Farmakoterapeutická skupina: urologika, léčiva používaná při poruchách erekce, ATC kód: G04BE08.

Mechanismus účinku
Tadalafil je selektivní a reverzibilní inhibitor fosfodiesterázy typu 5 (PDE5) specifické pro cGMP
(cyklický guanosin-monofosfát).

Zatímco při sexuální stimulaci dochází k lokálnímu uvolnění oxidu dusnatého (NO), inhibice PDEtadalafilem zvyšuje hladiny cGMP v corpus cavernosum. Tento proces vede k uvolnění hladkého
svalstva, přítoku krve do tkání penisu, a tím k erekci. Tadalafil je v léčbě erektilní dysfunkce neúčinný
bez sexuální stimulace.

Účinek inhibice PDE5 na koncentraci cGMP v corpus cavernosum je pozorován také v hladkém
svalstvu prostaty, močového měchýře a jejich cévním zásobení. Výsledná relaxace cév zvyšuje
prokrvení, což může být mechanismus, který zlepšuje příznaky benigní hyperplazie prostaty. Tyto
vaskulární účinky mohou být doplněny inhibicí aferentní nervové aktivity močového měchýře
a relaxací hladkého svalstva prostaty a močového měchýře.

Farmakodynamické účinky
Studie in vitro prokázaly, že tadalafil je selektivní inhibitor PDE5. PDE5 je enzym, který se nalézá
v hladkém svalstvu corpus cavernosum, viscerální hladké svalovině, hladkém svalstvu cév, kosterních
svalech, trombocytech, ledvinách, plicích a mozečku. Působení tadalafilu na PDE5 je mnohem
výraznější než jeho působení na ostatní fosfodiesterázy. Tadalafil má více než 10 000krát větší
účinnost na PDE5 než na PDE1, PDE2 a PDE4 enzymům, které se nacházejí v srdci, mozku, cévách,
játrech a jiných orgánech. Tadalafil má více než 10 000krát větší účinnost na PDE5 než na PDE3,
enzymu nacházejícímu se v srdci a cévách. Tato selektivita k PDE5 oproti PDE3 je důležitá, neboť
enzym PDE3 se podílí na srdeční kontraktilitě. Tadalafil má navíc asi 700krát vyšší účinnost na PDEnež na PDE6, který se nachází v sítnici a je odpovědný za převod světla v sítnici. Tadalafil má rovněž
více než 10 000násobnou účinnost na PDE5 než na PDE7 až PDE10.

Klinická účinnost a bezpečnost
Tadalafil nevyvolal u zdravých osob ve srovnání s placebem žádné významné změny hodnot
systolického a diastolického tlaku vleže (průměrný maximální pokles o 1,6 resp. 0,8 mmHg),
systolického a diastolického tlaku ve stoje (průměrný maximální pokles o 0,2 resp. 4,6 mmHg) ani
významné změny tepové frekvence.

Studie zkoumající vliv tadalafilu na zrak neprokázala ve Farnsworthově-Munsellově testu se
100 odstíny žádnou poruchu barvocitu (modrá/zelená). Tento nález je ve shodě s nízkou afinitou
tadalafilu k PDE6 oproti PDE5. Během všech klinických studií byly změny barevného vidění
pozorovány vzácně (< 0,1 %).

U mužů byly provedeny tři studie tadalafilu v dávkách 10 mg (jedna 6měsíční) a 20 mg (jedna
6měsíční a jedna 9měsíční) denně zaměřené na zhodnocení možného účinku na spermatogenezi. Ve
dvou z těchto studií bylo v souvislosti s podáváním tadalafilu pozorováno snížení počtu a koncentrace
spermií bez pravděpodobného klinického významu. Tyto účinky nebyly spojeny se změnami dalších
parametrů jako je motilita, morfologie a hladina folikulostimulačního hormonu.

Erektilní dysfunkce
Ve třech klinických studiích na 1 054 pacientech v domácím prostředí bylo hodnoceno časové
rozmezí, ve kterém je tadalafil účinný při podávání v případě potřeby. Bylo prokázáno, že tadalafil
statisticky významně zlepšuje schopnost erekce a úspěšného pohlavního styku až do 36 hodin po užití
přípravku, stejně jako i zlepšení pacientovy schopnosti dosažení a udržení erekce pro úspěšný
pohlavní styk již 16 minut po podání ve srovnání s placebem.


Ve 12týdenní studii provedené u 186 pacientů (142 užívajících tadalafil, 44 placebo) se sekundární
erektilní dysfunkcí způsobenou poraněním míchy tadalafil signifikantně zlepšoval erektilní funkci
vedoucí k 48% podílu úspěšných pokusů o pohlavní styk na subjekt u pacientů užívajících tadalafil
10 nebo 20 mg (flexibilní dávkování, podle potřeby) ve srovnání se 17 % u pacientů užívajících
placebo.

Podávání tadalafilu jednou denně v dávkách 2,5 mg, 5 mg a 10 mg bylo nejprve hodnoceno ve
klinických studiích zahrnujících 853 pacientů s poruchami erekce různého stupně (lehké, středně
závažné, těžké) a různé etiologie, v různé věkové kategorii (od 21 do 82 let) a různých etnických
skupin. Ve dvou primárních studiích účinnosti na vzorku celkové populace byl průměrný podíl
úspěšnosti pohlavního styku 57 a 67 % v případě tadalafilu 5 mg a 50 % v případě tadalafilu 2,5 mg,
v porovnání s 31 a 37 % v případě placeba. Ve studii u pacientů se sekundární erektilní dysfunkcí při
diabetu byl průměrný podíl úspěšnosti pohlavního styku 41 a 46 % v případě tadalafilu 5 mg a 2,5 mg,
v porovnání s 28 % v případě placeba. Většina pacientů v těchto třech studiích měla dobrou odpověď
na předchozí léčbu inhibitory PDE5 užívanými podle potřeby. V následné studii bylo 217 pacientů,
kterým nebyly dříve inhibitory PDE5 podávány, randomizováno do skupiny s podáváním tadalafilu
mg vs. do skupiny s placebem. Průměrné procento úspěšných pokusů o pohlavní styk na jeden
subjekt hodnocení bylo 68 % u pacientů užívajících tadalafil ve srovnání s 52 % u pacientů užívajících
placebo.

Benigní hyperplazie prostaty
Tadalafil byl hodnocen ve 4 klinických studiích trvajících 12 týdnů a zahrnujících přes 1 500 pacientů
se známkami a příznaky benigní hyperplazie prostaty. Zlepšení celkového mezinárodního skóre
prostatických symptomů bylo při podávání tadalafilu 5 mg ve čtyřech studiích -4,8; -5,6; -6,1 a -6,3 ve
srovnání s hodnotami -2,2; -3,6; -3,8 a -4,2 při podávání placeba. Ke zlepšení celkového
mezinárodního skóre prostatických symptomů došlo již během 1. týdne. V jedné z těchto studií, která
zahrnovala jako aktivní komparátor také tamsulosin 0,4 mg, bylo zlepšení celkového mezinárodního
skóre prostatických symptomů při podávání tadalafilu 5 mg, tamsulosinu a placeba -6,3; -5,7 a -4,2.

Jedna z těchto studií hodnotila zlepšení erektilní dysfunkce a známek a příznaků benigní hyperplazie
prostaty u pacientů s oběma těmito stavy. Zlepšení erektilní funkce podle mezinárodního indexu
a zlepšení celkového mezinárodního skóre prostatických syndromů bylo v této studii 6,5 a -6,1 při
podávání tadalafilu 5 mg ve srovnání se 1,8 a -3,8 při podávání placeba. Podíl úspěšných pokusů
o pohlavní styk na subjekt byl 71,9 % u pacientů užívajících tadalafil 5 mg ve srovnání se 48,3 %
u pacientů užívajících placebo.

Přetrvávání účinku bylo hodnoceno v jedné otevřené pokračující studii, která prokázala, že zlepšení
celkového mezinárodního skóre prostatických symptomů pozorované ve 12. týdnu přetrvávalo až po
dobu 1 roku léčby tadalafilem 5mg.

Pediatrická populace
Byla provedena jedna studie u pediatrických pacientů s Duchennovou muskulární dystrofií (DMD), ve
které nebyla prokázána žádná účinnost. Randomizovaná, dvojitě zaslepená, placebem kontrolovaná
studie s tadalafilem se třemi paralelními rameny byla provedena u 331 chlapců ve věku 7-14 let
s DMD, kteří dostávali souběžnou léčbu kortikosteroidy. Do studie bylo zahrnuto 48týdenní dvojitě
zaslepené období, během kterého byli pacienti denně randomizováni na tadalafil 0,3 mg/kg, tadalafil
0,6 mg/kg nebo placebo. U tadalafilu nebyla prokázána účinnost na zpomalení snížení pohyblivosti,
měřené pomocí primárního cíle vzdálenosti 6minutové chůze (6MWD): průměrná změna stanovená
metodou nejmenších čtverců (LS) ve 48 týdnech byla -51,0 metrů (m) ve skupině s placebem v
porovnání s -64,7 m ve skupině s tadalafilem 0,3 mg/kg (p = 0,307) a -59,1 m ve skupině s tadalafilem
0,6 mg/kg (p = 0,538). Navíc nebyla prokázána účinnost ze sekundárních analýz, provedených v této
studii. Celkově byly výsledky bezpečnosti obecně shodné se známým bezpečnostním profilem
tadalafilu a s nežádoucími příhodami (AE) očekávanými u pediatrické populace s DMD, která dostává
kortikosteroidy.


Evropská agentura pro léčivé přípravky rozhodla o zproštění povinnosti předložit výsledky studií
s referenčním léčivým přípravkem obsahujícím tadalafil u všech podskupin pediatrické populace ve
schválené indikaci léčby erektilní dysfunkce (informace o použití u dětí viz bod 4.2).