Spinraza

Farmakoterapeutická skupina: Jiná léčiva pro poruchy muskuloskeletálního systému
ATC kód: M09AX
Mechanismus účinku

Nusinersen je antisense oligonukleotid exonu 7 v transkriptech mediátorové RNA motor neuron 2mRNA které za normálních okolností potlačují sestřih. Odstranění těchto faktorů vede k uchování exonu v mRNA pro SMN2 a tudíž, když se mRNA pro SMN2 vytvoří, může být přepsána do funkčního
SMN proteinu v plné délce.

SMA je progresivní neuromuskulární onemocnění, které je následkem mutací v genu SMN1 na
dlouhém raménku 5. chromozomu SMN1, je zodpovědný za produkci malého množství SMN proteinu. SMA je klinické spektrum
onemocnění, jejichž závažnost je spojena s menším počtem kopií genu SMN2 a nižším věkem
pacienta v době nástupu příznaků.

Klinická účinnost a bezpečnost

Symptomatičtí pacienti

Nástup onemocnění v novorozeneckém/kojeneckém věku
Studie CS3B předstíranou léčbou, vedená u 121 symptomatických kojenců ve věku ≤ 7 měsíců, u kterých byla
diagnostikována SMA posoudila účinek přípravku Spinraza na motorické funkce a přežití. Pacienti byli
randomizováni v poměru 2:1, přičemž byli léčeni buď přípravkem Spinraza dávkovacího režimurozmezí od 6 do 442 dní.

Medián věku při nástupu klinických známek a příznaků SMA byl u pacientů léčených přípravkem
Spinraza 6,5 týdne oproti 8 týdnům u pacientů v kontrolní skupině s předstíranou léčbou, přičemž
99 % pacientů bylo nositeli 2 kopií genu SMN2, což svědčilo o velmi vysoké pravděpodobnosti
rozvoje SMA typu I. Medián věku, ve kterém byla pacientům podána první dávka, byl 164,5 dne
u léčených pacientů a 205 dní u pacientů v kontrolní skupině s předstíranou léčbou. Charakteristika
onemocnění na začátku studie byla u pacientů léčených přípravkem Spinraza a pacientů v kontrolní
skupině s předstíranou léčbou z velké části obdobná s tím rozdílem, že pacienti léčení přípravkem
Spinraza měli na začátku studie oproti pacientům v kontrolní skupině s předstíranou léčbou vyšší
procento výskytu paradoxního dýchání podporu
Při závěrečné analýze dosáhlo definice respondéra pro motorický milník statisticky významně vyšší
procento pacientů ve skupině léčené přípravkem Spinraza v kontrolní skupině s předstíranou léčbou hodnocena doba do úmrtí nebo do permanentní ventilace dobu > 21 dní bez přítomnosti akutní reverzibilní příhody nebo tracheostomieléčené přípravkem Spinraza byly v porovnání s pacienty v kontrolní skupině s předstíranou léčbou
pozorovány statisticky významné účinky na přežití bez příhody, celkové přežití, podíl pacientů
dosahujících definice respondéra pro motorický milník a procento pacientů se zlepšením skóre v testu
pro neuromuskulární onemocnění Disease, CHOP INTEND
V souboru pro hodnocení účinnosti vyžadoval stav 18 pacientů Spinraza a 12 pacientů Z těchto pacientů splnilo 6 z kontrolní skupiny s předstíranou léčbou kritéria respondéra pro motorický milník stanovená
protokolem.

Tabulka 3: Primární a sekundární cílové parametry při závěrečné analýze – studie CS3B
Parametr účinnostiSpinraza
Pacienti vskupině s předstíranou
léčbou

Přežití 
Přežití bez příhodyPočet pacientů, kteří zemřeli nebo
potřebovali permanentní ventilaci 
31 Poměr rizik p-hodnota6 p = 0,Celkové přežitíPočet pacientů, kteří zemřeliPoměr rizik p-hodnota6 p = 0,Motorické funkce 
Motorické milníkyPodíl pacientů, kteří dosáhli předem
definovaných kritérií respondéra pro
motorický milník  
Podíl ve 183.Podíl ve 302.Podíl ve 394.Podíl zlepšení v celkovém skóre
motorických milníků
49 Podíl zhoršení v celkovém skóre
motorických milníků
Parametr účinnosti Pacienti léčení přípravkem
Spinraza
Pacienti vskupině s předstíranou
léčbou

CHOP INTENDPodíl dosahující zlepšení o 4 bodyp<0,1
Podíl dosahující zhoršení o 4 bodyPodíl s jakýmkoli zlepšenímPodíl s jakýmkoli zhoršením1CS3B byla ukončena po pozitivní statistické analýze primárního cílového parametru v průběžné analýze významně větší procento pacientů, kteří dosáhli definice respondéra pro motorický milník ve skupině léčené přípravkem
Spinraza 2Při závěrečné analýze se hodnotilo přežití bez příhody a celkové přežití pomocí populace s úmyslem léčit ITT3Při závěrečné analýze se analýza CHOP INTEND a analýza motorického milníku provedla s použitím souboru pro
hodnocení účinnosti 4Vyhodnoceno při poslední návštěvě v rámci studie 183. den, 302. den nebo 394. den.
5Podle části 2 Hammersmithova neurologického vyšetření dětí zvýšení o ≥2 body [nebo maximální skóre] ve schopnosti kopnout, NEBO zvýšení o ≥1 bod v motorických milnících držení
hlavy, převalení se, sezení, plazení, stání nebo chůze A zlepšení ve více kategoriích motorických milníků než zhoršení,
definováno jako respondér pro tuto primární analýzu.
6Založeno na log-rank testu stratifikovaném podle doby trvání onemocnění.

Rozsah zlepšení v CHOP INTEND je znázorněn na obrázku 1 u každého pacienta
Obrázek 1 : Změna v CHOP INTEND při poslední návštěvě v rámci studie 183. den, 302. den nebo
394. den oproti výchozímu skóre – studie Endear /CS3B - ES
Změna v CHOP INTEND oproti výchozí
hodnotě


Poznámka 1: Nejkratší sloupce na čáře 0 značí hodnotu 0.
Poznámka 2: V souboru pro hodnocení účinnosti zemřelo 29 ze 110 pacientů léčené přípravkem Spinraza a 16 ukončili studii z jiného důvodu než je úmrtí v kontrolní skupině s předstíranou léčbouhodnocení účinnosti Pro účely dlouhodobého sledování těchto pacientů bylo na konci studie CS3B zahrnuto celkem
89 pacientů jiných klinických studií s přípravkem Spinraza. Ve studii CS11 byl v době předběžné analýzy všem
pacientům podáván přípravek Spinraza s délkou léčby v rozmezí od 65 do 592 dní 289 dnív podávání přípravku Spinraza, stejně jako u pacientů, u kterých bylo zahájeno podávání přípravku
Spinraza až ve studii CS11 zahájením léčby. Většina pacientů bez permanentní ventilace při zahájení studie CS11 byla v době
předběžné analýzy naživu a bez permanentní ventilace.
Léčba
Spinraza Kontrolní skupina
N =
U pacientů randomizovaných do skupiny léčené přípravkem Spinraza ve studii CS3B, se zahrnutím
údajů ze studie CS11, byl medián doby do úmrtí nebo do permanentní ventilace 73 týdnů. V době
předběžné analýzy studie CS11 bylo 61 z 65 pacientů definici permanentní ventilace ve studii CS3B, bylo v době předběžné analýzy studie CS38 pacientů pozorováno další zlepšení průměrného celkového skóre motorického milníku SD 4,36; n = 22
U pacientů, u kterých byla léčba přípravkem Spinraza poprvé zahájena ve studii CS11 kontrolní skupina s předstíranou léčbou ve studii CS3B17,8 měsíce 2,0 do 46,0Z dvanácti pacientů v rámci studie CS11 7 pacientů do permanentní ventilace byl 50,9 týdne od zahájení léčby přípravkem Spinraza ve studii CS11. Od
začátku studie CS11 do 304. dne bylo pozorováno zlepšení průměrného celkového skóre motorického
milníku
Tyto výsledky jsou podpořeny otevřenou studií fáze II u symptomatických pacientů, kterým byla
diagnostikována SMA a pacienti byli nositeli buď 2 kopií genu SMN2 nebyl počet kopií genu SMN2 známu nich rozvine SMA typu I. Medián věku při první dávce byl 162 dní.

Primárním cílovým parametrem byl podíl pacientů, kteří se zlepšili v jedné nebo ve více kategoriích
motorických milníků kopnout nebo vědomě uchopit NEBO zvýšení o ≥1 bod v motorických milnících držení hlavy,
převalení se, sezení, plazení, stání nebo chůzeprimární cílový parametr se zlepšováním dosažení průměrného motorického milníku v průběhu času.
Od začátku studie do 1072. dne bylo v průběhu času pozorováno zlepšování v průměrném skóre
CHOP INTEND zvýšení v celkovém skóre CHOP INTEND o ≥4 body v čase poslední návštěvy v rámci studie.
Z 20 pacientů zařazených do studie bylo 11 subjektů permanentní ventilace. Čtyři pacienti splňovali kritéria pro permanentní ventilaci a pět pacientů během
studie zemřelo.

Pozdější nástup onemocnění
Studie CS4 předstíranou léčbou, která proběhla u 126 symptomatických pacientů s pozdějším nástupem SMA
léčeni buď přípravkem Spinraza nebo zahrnuti do kontrolní skupiny s předstíranou léčbou, s délkou léčby v rozmezí 324 až 482 dní.
Medián věku při screeningu byl 3 roky a medián věku při nástupu klinických známek a příznaků SMA
byl 11 měsíců. Většina pacientů % 4 kopií a u 2 % nebyl počet kopií známýExpanded, HFMSEsamostatné chůze. U pacientů v této studii bylo velmi vysoce pravděpodobné, že se u nich rozvine
SMA typu II nebo III. Charakteristika onemocnění na začátku studie byla v podstatě obdobná
s výjimkou nevyváženosti v podílu pacientů, kteří někdy byli schopni stát bez opory skupině léčené přípravkem Spinraza a 29 % v kontrolní skupině s předstíranou léčbous oporou léčbou
Při závěrečné analýze bylo pozorováno statisticky významné zlepšení skóre HFMSE v 15. měsíci
oproti výchozí hodnotě ve skupině léčené přípravkem Spinraza v porovnání s pacienty
v kontrolní skupině s předstíranou léčbou populaci získané v průběhu studie od pacientů, kteří neabsolvovali návštěvu v 15. měsíci, byly vyhodnoceny za
použití metody vícenásobné imputace. Analýza podskupiny pacientů v ITT populaci, u kterých se
sledovaly hodnoty v 15. měsíci, vykazovala konzistentní, statisticky významné výsledky. Mezi
pacienty se sledovanými hodnotami v 15. měsíci byl vyšší podíl subjektů léčených přípravkem
Spinraza, u nichž došlo ke zlepšení celkového skóre HFMSE v kontrolní skupině s předstíranou léčbou, a nižší podíl subjektů léčených přípravkem Spinraza,
u nichž došlo k jeho zhoršení a dosažení motorického milníku WHO byly podrobeny formálnímu statistickému testování a jsou
popsány v tabulce 4.

Dřívější zahájení léčby po nástupu příznaků mělo za následek rychlejší a výraznější zlepšení
motorických funkcí než v případě opožděného zahájení léčby; nicméně v obou skupinách došlo ke
zlepšení oproti kontrolní skupině s předstíranou léčbou.

Tabulka 4: Primární a sekundární cílové parametry v závěrečné analýze – studie CS Pacienti léčení přípravkem
Spinraza
Pacienti vskupině s předstíranou
léčbou

HFMSE skóre
Změna v celkovém skóre HFMSE
v 15. měsíci oproti výchozí
hodnotě1,2,p = 0,-1,0  
 
Podíl pacientů, kteří dosáhli zlepšení
v 15. měsíci alespoň o 3 body oproti
výchozí hodnotě
56,8 % P = 0,
26,3 % 40,2RULMPrůměrná změna vRULM v 15. měsíci oproti výchozí
hodnotě2,p = 0,0,5 Motorické milníky WHO Podíl pacientů, kteří dosáhli nových
motorických milníků vp 
 1CS4 byla ukončena po pozitivní statistické analýze primárního cílového parametru v předběžné analýze významné zlepšení skóre HFMSE oproti výchozí hodnotě bylo pozorováno ve skupině léčené přípravkem Spinraza
v porovnání s pacienty v kontrolní skupině s předstíranou léčbou 2Vyhodnoceno pomocí populace s úmyslem léčit pacientů, kteří neabsolvovali návštěvu v 15. měsíci, byly vyhodnoceny za použití metody vícenásobné imputace.
3Průměr vypočtený metodou nejmenších čtverců.
4Vyhodnoceno použitím souboru pro hodnocení účinnosti v 15. měsíci léčbou n = 345Založeno na logistické regresi s léčebným účinkem a úpravou podle věku každého pacienta při screeningu a skóre HFMSE
na začátku studie.
6Nominální p hodnota.

Obrázek 2: Průměrná změna skóre HFMSE oproti výchozí hodnotě v průběhu času při
závěrečné analýze
Po dokončení studie CS4 které byl všem pacientům podáván přípravek Spinraza. Délka léčby se v době předběžné analýzy
pohybovala v rozmezí od 74 do 474 dní Spinraza zaznamenala stabilizaci nebo zlepšení motorických funkcí, přičemž největší přínos byl
pozorován u pacientů s dřívějším zahájením léčby.

Od začátku studie CS11 do 265. dne byla u pacientů, u kterých byla léčba přípravkem Spinraza
zahájena ve studii CS4 HFMSE
U pacientů, u kterých byla léčba přípravkem Spinraza zahájena ve studii CS11 věku 4,0 roky pozorována stabilizace nebo zlepšení v průměrném skóre HFMSE SD 2,56
Tyto výsledky jsou podpořeny 2 otevřenými klinickými studiemi zahrnovala 28 pacientů, kterým byla podána první dávka ve studii CS2, a poté byli převedeni do
prodloužené fáze, studie CS12. Do těchto studií byli zařazeni pacienti ve věku mezi 2 až 15 lety
v době první dávky. Z 28 pacientů bylo 3 pacientům při jejich poslední návštěvě v rámci studie
alespoň 18 let. 1 z 28 pacientů byl nositelem 2 kopií genu SMN2, 21 pacientů bylo nositeli 3 kopií
a 6 pacientů bylo nositeli 4 kopií.

Pacienti byli hodnoceni po dobu 3 let léčby. Setrvalé zlepšení bylo pozorováno u pacientů s SMA
typu II, u nichž bylo zjištěno průměrné zlepšení skóre HFMSE oproti výchozí hodnotě o 5,v 1050. den. Průměrné celkové skóre bylo 26,4 Nebyl pozorován žádný ustálený stav. U pacientů s SMA typu III se prokázalo průměrné zlepšení
skóre HFMSE oproti výchozí hodnotě o 1,3 v 1050. den. Průměrné celkové skóre bylo 49,8
U pacientů s SMA typu II byl proveden revidovaný modulový test horní končetiny s průměrným
zlepšením o 1,9 skóre bylo 13,8 Průměrná změna HFMSE oproti výchozí
hodnotě, vypočteno
metodou nejmenších čtverců


1Údaje od pacientů, kteří neabsolvovali návštěvu v2Chybová rozmezí vymezují +/- standardní chybu.
Měsíce 
Kontrola
Šestiminutový test chůze U těchto pacientů bylo pozorováno průměrné zlepšení o 28,6 metru a o 86,5 metru pacienti původně chodící s oporou
Další klinická studie, CS7 studii CS3B nebo ve studii CS4 v důsledku věku při screeningu nebo počtu kopií genu SMN2. CS7 je
randomizovaná, dvojitě zaslepená klinická studie fáze II, kontrolovaná předstíranou léčbou, vedená
u symptomatických pacientů, u kterých byla diagnostikována SMA s nástupem onemocnění
v novorozeneckém/kojeneckém věku a s počtem 2 nebo 3 kopií genu SMN2 studie
Všichni pacienti, kterým byl podáván přípravek Spinraza, byli v době předčasného ukončení 1. části
studie naživu, avšak jeden pacient z kontrolního ramene ve 289. den studie zemřel. Kromě toho žádný
pacient ze skupiny pacientů, kterým byl podáván přípravek Spinraza, ani z kontrolní skupiny
s předstíranou léčbou nevyžadoval použití permanentní ventilace. Z 13 pacientů s nástupem SMA
v novorozeneckém/kojeneckém věku 7 z 9 pacientů kterým byl podáván přípravek Spinraza, a 0 ze 4 pacientů s předstíranou léčbou splňovalo kritéria odpovědi pro motorický milník o ≥2 body [nebo maximální skóre] ve schopnosti kopnout, NEBO zvýšení o ≥1 bod v motorických
milnících držení hlavy, převalení se, sezení, plazení, stání nebo chůze a zlepšení ve více kategoriích
motorických milníků než zhoršení95% CI: 38, 9695% CI: 21, 94motorický milník.

Dospělí

Klinické nálezy za běžného života potvrzují účinnost nusinersenu stabilizovat nebo zlepšovat
motorické funkce u některých dospělých pacientů se SMA typu II a III.
Do 14. měsíce léčby nusinersenem byl počet pacientů s klinicky významným zlepšením ve skóre
HFMSE zlepšením ve skóre RULM chodících pacientů se pozorovalo klinicky významné zlepšení při testu 6MWT
Bezpečnostní údaje v dospělé populaci jsou konzistentní se známým bezpečnostním profilem
nusinersenu a s komorbiditami souvisejícími se základním onemocněním SMA.

Presymptomatičtí novorozenci/kojenci

Studie CS5 u kterých byla geneticky diagnostikována SMA, kteří byli do studie zařazeni ve věku 6 týdnů nebo
méně. U pacientů v této studii bylo velmi vysoce pravděpodobné, že se u nich rozvine SMA typu I
nebo II. Medián věku při první dávce byl 22 dní.

Předběžná analýza byla provedena v době, když byli pacienti ve studii po dobu 27,1 měsíce V čase předběžné analýzy všech 25 pacientů n = 10nebo do respirační intervence ≥6 hodin/den nepřetržitě po ≥7 po sobě jdoucích dní NEBO tracheostomiepříliš nízkého počtu příhod stanovit. Čtyři pacienti intervenci po dobu >6 hodin/den nepřetržitě po dobu ≥7 dní. U všech těchto pacientů byla ventilační
podpora zahájena během akutní reverzibilní příhody.

Pacienti dosáhli milníků, které u SMA typu I nebo II nebyly očekávány a které více odpovídaly
normálnímu vývoji. V čase předběžné analýzy všech 25 pacientů milníků WHO pro sezení bez podpory a 22 pacienty ve vyšším věku, než je definováno odpovídající věkové rozhraní stanovené WHO, ve kterém
je možné dosáhnout očekávaných milníků Průměrná hodnota skóre CHOP INTEND při posledním vyšetření byla 61,0 kopiemi genu SMN2 a 62,6 Všichni pacienti měli při posledním vyšetření schopnost sát a polykat, přičemž 22 novorozenců/kojenců dosáhlo maximálního skóre podle části 1 HINE.

Podíl pacientů s rozvíjející se klinicky manifestovanou SMA byl vyhodnocen u pacientů, kteří při
předběžné analýze absolvovali návštěvu v 700. dni klinicky manifestovanou SMA zahrnovala tělesnou hmotnost s ohledem na věk pod úrovní pátého
percentilu dle WHO, pokles o 2 nebo více percentilů přírůstku hmotnostní křivky, zavedení perkutánní
gastrostomické sondy, a/nebo neschopnost dosáhnout očekávaných milníků stanovených WHO
odpovídajících věku samostatné stání a samostatná chůzemanifestovanou SMA, ale zvyšovala se u nich tělesná hmotnost a dosáhli milníků WHO, což
neodpovídá SMA typu I.

Na obrázku 3 je znázorněno srovnání dosažení motorických milníků u pacientů se symptomatickou
SMA s nástupem příznaků v novorozeneckém/kojeneckém věku a u presymptomatických pacientů
se SMA.

Obrázek 3: Změna v motorických milnících HINE oproti dnům ve studii pro studie CS3B pacienti a pacienti kontrolní skupiny s předstíranou léčbouPrůměrné - SEmilníku



Den návštěvy 
CS5 CS5 CS3A
CS3B – léčivo + CSCS11 CS3B – předstíraná léčba
Populace použitá na obrázku: Pacienti ve studii CS5 ve skupině ITT s počtem kopií genu SMN2 uvedeným v závorkách, CS3A: Pacienti
ve studii se 2 kopiemi genu SMN2, CS3B: Pacienti ve studii se 2 kopiemi genu SMN2 ve skupině ITT.
Pro studii CS3B byla data rozdělena do intervalů podle doby od začátku studie.
Návštěvy s n < 5 nejsou pro žádnou ze studií ve schématu vyznačeny.