Generic: nusinersen
Active substance: nusinersen sodium
ATC group: M09AX07 - nusinersen
Active substance content: 12MG
Packaging: Vial
PŘÍLOHA I
SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU
1. NÁZEV PŘÍPRAVKU Spinraza 12 mg injekční roztok
2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ Jedna injekční lahvička o objemu 5 ml obsahuje nusinersenum natricum, což odpovídá nusinersenum
12 mg.
Jeden ml obsahuje nusinersenum 2,4 mg.
Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.
3. LÉKOVÁ FORMA Injekční roztok.
Čirý a bezbarvý roztok s pH přibližně 7,2.
4. KLINICKÉ ÚDAJE 4.1 Terapeutické indikace Přípravek Spinraza je indikován k léčbě spinální svalové atrofie vázané na dlouhé raménko 5.
chromozomu.
4.2 Dávkování a způsob podání Léčbu přípravkem Spinraza má zahájit pouze lékař, který má zkušenosti s léčbou spinální svalové
atrofie
Rozhodnutí o léčbě má být založeno na individualizovaném odborném zhodnocení očekávaných
přínosů léčby pro konkrétního pacienta v porovnání s možnými riziky léčby přípravkem Spinraza. U
pacientů se závažnou hypotonií a respiračním selháním při narození, u kterých nebyl přípravek
Spinraza hodnocen, se v důsledku závažného nedostatku proteinu přežití motorických neuronů nemusí zaznamenat klinicky významný přínos.
Dávkování
Doporučená dávka je 12 mg Léčba přípravkem Spinraza má být zahájena co nejdříve po stanovení diagnózy 4 nasycovacími
dávkami ve dnech 0, 14, 28 a 63. Udržovací dávka má být potom podávána jednou za 4 měsíce.
Délka trvání léčbyNejsou k dispozici informace o dlouhodobé účinnosti tohoto léčivého přípravku. Potřeba pokračování
léčby má být pravidelně hodnocena a posuzována individuálně podle klinického stavu konkrétního
pacienta a jeho odpovědi na léčbu.
Vynechané nebo zpožděné dávkyPokud dojde ke zpoždění nebo vynechání nasycovací nebo udržovací dávky, má být přípravek
Spinraza podáván podle schématu uvedeném v tabulce 1 níže.
Tabulka 1: Doporučení v případě zpožděné nebo vynechané dávky
Zpožděná nebovynechaná dávka Časové rozvržení podávání dávek
Nasycovací dávka
• Zpožděnou nebo vynechanou dávku podejte co nejdříve, s odstupem alespoň 14 dnů mezi
jednotlivými dávkami. Po poslední dávce pokračujte v dalších dávkách v předepsaných
intervalech.
Např. pokud je třetí nasycovací dávka podána o 30 dnů později v 58. dnu plánovaného 28. dnepůvodně plánovaného 63. G Q H Udržovací dávka Časové rozvržení podávání dávek
> S R V O H G Q t
• Podejte zpožděnou udržovací dávku co nejdříve;• další udržovací dávku podejte v původně naplánovaném dnu,
pokud je odstup mezi těmito dvěma dávkami alespoň 14 dnů*;
≥ 8 až < 16 měsíců po
poslední dávce
• Podejte vynechanou dávku co nejdříve a pak další dávku za
14 dnů *;
≥poslední dávce
• Podejte vynechanou dávku co nejdříve a pak další dávku za
14 dnů a následně třetí dávku opět za 14 dnů*;
≥dávce
• Všechny dávky vintervalech *V návaznosti na výše uvedená doporučení má být udržovací dávka podána za 4vždy jednou za 4 měsíce.
Zvláštní populace
Porucha funkce ledvinNusinersen nebyl hodnocen u pacientů s poruchou funkce ledvin. Bezpečnost a účinnost u pacientů
s poruchou funkce ledvin nebyly stanoveny. Tito pacienti mají být pečlivě sledováni.
Porucha funkce jaterNusinersen nebyl hodnocen u pacientů s poruchou funkce jater. Nusinersen není metabolizován
prostřednictvím enzymového systému cytochromu P450 v játrech, proto není pravděpodobné, že by
u pacientů s poruchou funkce jater bylo zapotřebí upravit dávku
Způsob podání
Přípravek Spinraza je určen k intratekálnímu podání pomocí lumbální punkce.
Léčbu má podávat zdravotnický pracovník se zkušenostmi s prováděním lumbální punkce.
Přípravek Spinraza se podává prostřednictvím intratekální bolusové injekce po dobu 1 až 3 minut za
použití spinální anestetické jehly. Injekce se nesmí podat do míst na kůži, která vykazují známky
infekce či zánětu. Doporučuje se, aby se před podáním přípravku Spinraza odebral takový objem
cerebrospinálního moku který má být aplikován.
Při podání přípravku Spinraza může být zapotřebí sedace, pokud to vyžaduje klinický stav pacienta.
Při provádění intratekálního podání přípravku Spinraza lze zvážit použití ultrazvuku zobrazovací technikypro použití v bodě 6.6.
4.3 Kontraindikace Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1.
4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití Lumbální punkce
V souvislosti s provedením lumbální punkce existuje riziko výskytu nežádoucích účinků hlavy, bolest zad, zvracení, viz bod 4.8u velmi mladých pacientů a u pacientů se skoliózou. Pro usnadnění provedení intratekálního podání
přípravku Spinraza lze podle uvážení lékaře zvážit použití ultrazvuku nebo jiných zobrazovacích
technik.
Trombocytopenie a koagulační abnormality
Po subkutánním nebo intravenózním podání jiných antisense oligonukleotidů byly pozorovány
koagulační abnormality a trombocytopenie včetně akutní těžké trombocytopenie. Pokud je to klinicky
indikováno, doporučuje se před podáním přípravku Spinraza provést laboratorní vyšetření trombocytů
a koagulace.
Renální toxicita
Po subkutánním nebo intravenózním podání jiných antisense oligonukleotidů byla pozorována renální
toxicita. Pokud je to klinicky indikováno, doporučuje se provést vyšetření bílkovin v moči použití vzorku první ranní močivyšetření.
Hydrocefalus
V období po uvedení přípravku na trh byly u pacientů léčených nusinersenem hlášeny případy
komunikujícího hydrocefalu bez souvislosti s meningitidou nebo krvácením. Některým pacientům
byla implantována ventrikuloperitoneální drenáž zvážit vyšetření na hydrocefalus. Přínosy a rizika léčby nusinersenem u pacientů
s ventrikuloperitoneální drenáží nejsou v současnosti známy a pokračování v léčbě po tomto zákroku
je nutné pečlivě zvážit.
Pomocné látky
Sodík
Tento léčivý přípravek obsahuje méně než 1 mmol znamená, že je v podstatě „bez sodíku“.
Draslík
Tento léčivý přípravek obsahuje méně než 1 mmol v podstatě je „bez draslíku“.
4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce Nebyly provedeny žádné studie interakcí. In vitro studie naznačily, že nusinersen není induktorem ani
inhibitorem metabolismu zprostředkovaného CYP450. In vitro studie naznačují, že pravděpodobnost
interakcí s nusinersenem kvůli kompetici o vazbu na plazmatické bílkoviny nebo kompetici
s transportéry či kvůli inhibici transportérů je nízká.
4.6 Fertilita, těhotenství a kojení Těhotenství
Údaje o podávání nusinersenu těhotným ženám jsou omezené nebo nejsou k dispozici. Studie
reprodukční toxicity na zvířatech nenaznačují přímé nebo nepřímé škodlivé účinky Podávání nusinersenu v těhotenství se z preventivních důvodů nedoporučuje.
Kojení
Není známo, zda se nusinersen/metabolity vylučují do lidského mateřského mléka.
Riziko pro kojené novorozence/děti nelze vyloučit. Na základě posouzení prospěšnosti kojení pro dítě
a prospěšnosti léčby pro matku je nutno rozhodnout, zda přerušit kojení nebo ukončit/přerušit
podávání nusinersenu.
Fertilita
Ve studiích toxicity na zvířatech nebyly pozorovány žádné účinky na fertilitu samců ani samic bod 5.3
4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje Nusinersen nemá žádný nebo má zanedbatelný vliv na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje.
4.8 Nežádoucí účinky Shrnutí bezpečnostního profilu
Nejčastější nežádoucí účinky byly bolest hlavy, zvracení a bolest zad.
Bezpečnost přípravku Spinraza byla posuzována v klinických hodnoceních založených na dvou
klinických studiích fáze III u kojenců u kojenců a dětí se SMA novorozence/kojence CS11 byli zařazeni pacienti s nástupem onemocnění v novorozeneckém/kojeneckém věku
a s pozdějším nástupem onemocnění, včetně těch, kteří dokončili studie CS3B, CS4 a CS12.
Z 352 pacientů, kterým byl přípravek Spinraza podáván po dobu až 5 let, bylo 271 pacientů léčeno
alespoň 1 rok.
Přehled nežádoucích účinků v tabulce
Hodnocení bezpečnosti přípravku Spinraza je založeno na údajích pacientů z klinických hodnocení a
na sledování po uvedení přípravku na trh. ADR související s podáváním přípravku Spinraza jsou
shrnuty v tabulce 2.
Hodnocení nežádoucích účinků je založeno na následujících údajích frekvence:
Velmi časté Není známo Tabulka 2: Nežádoucí účinky související s podáváním přípravku Spinraza
Třída orgánových systémů
podle MedDRANežádoucí účinek Kategorie frekvenceInfekce a infestaceTřída orgánových systémů
podle MedDRANežádoucí účinek Kategorie frekvencePoruchy imunitního systému Hypersenzitivita** Není známoPoruchy nervového systému Bolest hlavy*Aseptická meningitida
Velmi časté
Není známoGastrointestinální poruchy Zvracení* Velmi častéPoruchy svalové a kosterní
soustavy a pojivové tkáněBolest zad⨀⨀Nežádoucí účinky, které jsou považovány za související s provedením lumbální punkce. Tyto účinky lze považovat za
projevy postpunkčního syndromu. Tyto nežádoucí účinky byly hlášeny ve studii CS4 alespoň o 5 % vyšší u pacientů léčených přípravkem Spinraza **např. angioedém, kopřivka a vyrážka.
Po uvedení přípravku na trh byly pozorovány případy komunikujícího hydrocefalu
Popis vybraných nežádoucích účinků
Byly pozorovány nežádoucí účinky spojené s podáním přípravku Spinraza pomocí lumbální punkce.
Většina těchto účinků byla hlášena během 72 hodin od podání přípravku. Incidence a závažnost těchto
příhod byly konzistentní s očekáváním příhod, které se vyskytují v souvislosti s lumbální punkcí.
V klinických hodnoceních s přípravkem Spinraza nebyly pozorovány žádné závažné komplikace
související s lumbální punkcí, jako jsou např. závažné infekce.
Některé nežádoucí účinky, které se běžně vyskytují v souvislosti s lumbální punkcí a bolest zadz důvodu omezené komunikace, která odpovídá této věkové skupině.
Imunogenita
U 346 pacientů byla stanovena imunogenní odpověď na nusinersen vyhodnocením hladin protilátek
proti léku incidence ADA nízká, přičemž 15 pacientů přítomnost ADA, z nichž 4 případy vykazovaly přechodnou odpověď, 5 vykazovalo perzistentní
odpověď a u 6 pacientů nebylo možné k datu ukončení sběru dat klasifikovat, zda se jednalo
o přechodnou či perzistentní odpověď. Nebyly provedeny žádné formální studie ke zjištění vlivu
imunogenity na bezpečnost, protože počet pacientů s ADA byl nízký. Byly však přezkoumány údaje
vztahující se k bezpečnosti pro jednotlivé pozitivní případy ADA související s léčbou a nebyly
identifikovány žádné nežádoucí příhody vyžadující zvláštní pozornost.
Hlášení podezření na nežádoucí účinky
Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to
pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku.
Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky na adresu:
Státní ústav pro kontrolu léčivŠrobárova 100 41 Praha Webové stránky: www.sukl.cz/nahlasit-nezadouci-ucinek.
4.9 Předávkování V klinických studiích nebyly hlášeny žádné případy předávkování spojené s nežádoucími účinky.
V případě předávkování je třeba poskytnout podpůrnou lékařskou péči, včetně konzultace se
zdravotnickým pracovníkem a důkladného vyšetření klinického stavu pacienta.
5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI 5.1 Farmakodynamické vlastnosti Farmakoterapeutická skupina: Jiná léčiva pro poruchy muskuloskeletálního systému
ATC kód: M09AX
Mechanismus účinku
Nusinersen je antisense oligonukleotid exonu 7 v transkriptech mediátorové RNA motor neuron 2mRNA které za normálních okolností potlačují sestřih. Odstranění těchto faktorů vede k uchování exonu v mRNA pro SMN2 a tudíž, když se mRNA pro SMN2 vytvoří, může být přepsána do funkčního
SMN proteinu v plné délce.
SMA je progresivní neuromuskulární onemocnění, které je následkem mutací v genu SMN1 na
dlouhém raménku 5. chromozomu SMN1, je zodpovědný za produkci malého množství SMN proteinu. SMA je klinické spektrum
onemocnění, jejichž závažnost je spojena s menším počtem kopií genu SMN2 a nižším věkem
pacienta v době nástupu příznaků.
Klinická účinnost a bezpečnost
Symptomatičtí pacienti
Nástup onemocnění v novorozeneckém/kojeneckém věkuStudie CS3B předstíranou léčbou, vedená u 121 symptomatických kojenců ve věku ≤ 7 měsíců, u kterých byla
diagnostikována SMA posoudila účinek přípravku Spinraza na motorické funkce a přežití. Pacienti byli
randomizováni v poměru 2:1, přičemž byli léčeni buď přípravkem Spinraza dávkovacího režimurozmezí od 6 do 442 dní.
Medián věku při nástupu klinických známek a příznaků SMA byl u pacientů léčených přípravkem
Spinraza 6,5 týdne oproti 8 týdnům u pacientů v kontrolní skupině s předstíranou léčbou, přičemž
99 % pacientů bylo nositeli 2 kopií genu SMN2, což svědčilo o velmi vysoké pravděpodobnosti
rozvoje SMA typu I. Medián věku, ve kterém byla pacientům podána první dávka, byl 164,5 dne
u léčených pacientů a 205 dní u pacientů v kontrolní skupině s předstíranou léčbou. Charakteristika
onemocnění na začátku studie byla u pacientů léčených přípravkem Spinraza a pacientů v kontrolní
skupině s předstíranou léčbou z velké části obdobná s tím rozdílem, že pacienti léčení přípravkem
Spinraza měli na začátku studie oproti pacientům v kontrolní skupině s předstíranou léčbou vyšší
procento výskytu paradoxního dýchání podporu
Při závěrečné analýze dosáhlo definice respondéra pro motorický milník statisticky významně vyšší
procento pacientů ve skupině léčené přípravkem Spinraza v kontrolní skupině s předstíranou léčbou hodnocena doba do úmrtí nebo do permanentní ventilace dobu > 21 dní bez přítomnosti akutní reverzibilní příhody nebo tracheostomieléčené přípravkem Spinraza byly v porovnání s pacienty v kontrolní skupině s předstíranou léčbou
pozorovány statisticky významné účinky na přežití bez příhody, celkové přežití, podíl pacientů
dosahujících definice respondéra pro motorický milník a procento pacientů se zlepšením skóre v testu
pro neuromuskulární onemocnění Disease, CHOP INTEND
V souboru pro hodnocení účinnosti vyžadoval stav 18 pacientů Spinraza a 12 pacientů Z těchto pacientů splnilo 6 z kontrolní skupiny s předstíranou léčbou kritéria respondéra pro motorický milník stanovená
protokolem.
Tabulka 3: Primární a sekundární cílové parametry při závěrečné analýze – studie CS3B
Parametr účinnostiSpinraza
Pacienti vskupině s předstíranouléčbou
Přežití
Přežití bez příhodyPočet pacientů, kteří zemřeli nebopotřebovali permanentní ventilaci
31 Poměr rizik p-hodnota6 p = 0,Celkové přežitíPočet pacientů, kteří zemřeliPoměr rizik p-hodnota6 p = 0,Motorické funkce
Motorické milníkyPodíl pacientů, kteří dosáhli předemdefinovaných kritérií respondéra pro
motorický milník
Podíl ve 183.Podíl ve 302.Podíl ve 394.Podíl zlepšení v celkovém skóre
motorických milníků
49 Podíl zhoršení v celkovém skóre
motorických milníků
Parametr účinnosti Pacienti léčení přípravkem
SpinrazaPacienti vskupině s předstíranou
léčbou
CHOP INTENDPodíl dosahující zlepšení o 4 bodyp<0,1 Podíl dosahující zhoršení o 4 bodyPodíl s jakýmkoli zlepšenímPodíl s jakýmkoli zhoršením1CS3B byla ukončena po pozitivní statistické analýze primárního cílového parametru v průběžné analýze významně větší procento pacientů, kteří dosáhli definice respondéra pro motorický milník ve skupině léčené přípravkem
Spinraza 2Při závěrečné analýze se hodnotilo přežití bez příhody a celkové přežití pomocí populace s úmyslem léčit ITT3Při závěrečné analýze se analýza CHOP INTEND a analýza motorického milníku provedla s použitím souboru pro
hodnocení účinnosti 4Vyhodnoceno při poslední návštěvě v rámci studie 183. den, 302. den nebo 394. den.
5Podle části 2 Hammersmithova neurologického vyšetření dětí zvýšení o ≥2 body [nebo maximální skóre] ve schopnosti kopnout, NEBO zvýšení o ≥1 bod v motorických milnících držení
hlavy, převalení se, sezení, plazení, stání nebo chůze A zlepšení ve více kategoriích motorických milníků než zhoršení,
definováno jako respondér pro tuto primární analýzu.
6Založeno na log-rank testu stratifikovaném podle doby trvání onemocnění.
Rozsah zlepšení v CHOP INTEND je znázorněn na obrázku 1 u každého pacienta
Obrázek 1 : Změna v CHOP INTEND při poslední návštěvě v rámci studie 183. den, 302. den nebo
394. den oproti výchozímu skóre – studie Endear /CS3B - ES
Změna v CHOP INTEND oproti výchozí
hodnotě
Poznámka 1: Nejkratší sloupce na čáře 0 značí hodnotu 0.
Poznámka 2: V souboru pro hodnocení účinnosti zemřelo 29 ze 110 pacientů léčené přípravkem Spinraza a 16 ukončili studii z jiného důvodu než je úmrtí v kontrolní skupině s předstíranou léčbouhodnocení účinnosti Pro účely dlouhodobého sledování těchto pacientů bylo na konci studie CS3B zahrnuto celkem
89 pacientů jiných klinických studií s přípravkem Spinraza. Ve studii CS11 byl v době předběžné analýzy všem
pacientům podáván přípravek Spinraza s délkou léčby v rozmezí od 65 do 592 dní 289 dnív podávání přípravku Spinraza, stejně jako u pacientů, u kterých bylo zahájeno podávání přípravku
Spinraza až ve studii CS11 zahájením léčby. Většina pacientů bez permanentní ventilace při zahájení studie CS11 byla v době
předběžné analýzy naživu a bez permanentní ventilace.
Léčba
Spinraza Kontrolní skupina
N = U pacientů randomizovaných do skupiny léčené přípravkem Spinraza ve studii CS3B, se zahrnutím
údajů ze studie CS11, byl medián doby do úmrtí nebo do permanentní ventilace 73 týdnů. V době
předběžné analýzy studie CS11 bylo 61 z 65 pacientů definici permanentní ventilace ve studii CS3B, bylo v době předběžné analýzy studie CS38 pacientů pozorováno další zlepšení průměrného celkového skóre motorického milníku SD 4,36; n = 22
U pacientů, u kterých byla léčba přípravkem Spinraza poprvé zahájena ve studii CS11 kontrolní skupina s předstíranou léčbou ve studii CS3B17,8 měsíce 2,0 do 46,0Z dvanácti pacientů v rámci studie CS11 7 pacientů do permanentní ventilace byl 50,9 týdne od zahájení léčby přípravkem Spinraza ve studii CS11. Od
začátku studie CS11 do 304. dne bylo pozorováno zlepšení průměrného celkového skóre motorického
milníku
Tyto výsledky jsou podpořeny otevřenou studií fáze II u symptomatických pacientů, kterým byla
diagnostikována SMA a pacienti byli nositeli buď 2 kopií genu SMN2 nebyl počet kopií genu SMN2 známu nich rozvine SMA typu I. Medián věku při první dávce byl 162 dní.
Primárním cílovým parametrem byl podíl pacientů, kteří se zlepšili v jedné nebo ve více kategoriích
motorických milníků kopnout nebo vědomě uchopit NEBO zvýšení o ≥1 bod v motorických milnících držení hlavy,
převalení se, sezení, plazení, stání nebo chůzeprimární cílový parametr se zlepšováním dosažení průměrného motorického milníku v průběhu času.
Od začátku studie do 1072. dne bylo v průběhu času pozorováno zlepšování v průměrném skóre
CHOP INTEND zvýšení v celkovém skóre CHOP INTEND o ≥4 body v čase poslední návštěvy v rámci studie.
Z 20 pacientů zařazených do studie bylo 11 subjektů permanentní ventilace. Čtyři pacienti splňovali kritéria pro permanentní ventilaci a pět pacientů během
studie zemřelo.
Pozdější nástup onemocněníStudie CS4 předstíranou léčbou, která proběhla u 126 symptomatických pacientů s pozdějším nástupem SMA
léčeni buď přípravkem Spinraza nebo zahrnuti do kontrolní skupiny s předstíranou léčbou, s délkou léčby v rozmezí 324 až 482 dní.
Medián věku při screeningu byl 3 roky a medián věku při nástupu klinických známek a příznaků SMA
byl 11 měsíců. Většina pacientů % 4 kopií a u 2 % nebyl počet kopií známýExpanded, HFMSEsamostatné chůze. U pacientů v této studii bylo velmi vysoce pravděpodobné, že se u nich rozvine
SMA typu II nebo III. Charakteristika onemocnění na začátku studie byla v podstatě obdobná
s výjimkou nevyváženosti v podílu pacientů, kteří někdy byli schopni stát bez opory skupině léčené přípravkem Spinraza a 29 % v kontrolní skupině s předstíranou léčbous oporou léčbou
Při závěrečné analýze bylo pozorováno statisticky významné zlepšení skóre HFMSE v 15. měsíci
oproti výchozí hodnotě ve skupině léčené přípravkem Spinraza v porovnání s pacienty
v kontrolní skupině s předstíranou léčbou populaci získané v průběhu studie od pacientů, kteří neabsolvovali návštěvu v 15. měsíci, byly vyhodnoceny za
použití metody vícenásobné imputace. Analýza podskupiny pacientů v ITT populaci, u kterých se
sledovaly hodnoty v 15. měsíci, vykazovala konzistentní, statisticky významné výsledky. Mezi
pacienty se sledovanými hodnotami v 15. měsíci byl vyšší podíl subjektů léčených přípravkem
Spinraza, u nichž došlo ke zlepšení celkového skóre HFMSE v kontrolní skupině s předstíranou léčbou, a nižší podíl subjektů léčených přípravkem Spinraza,
u nichž došlo k jeho zhoršení a dosažení motorického milníku WHO byly podrobeny formálnímu statistickému testování a jsou
popsány v tabulce 4.
Dřívější zahájení léčby po nástupu příznaků mělo za následek rychlejší a výraznější zlepšení
motorických funkcí než v případě opožděného zahájení léčby; nicméně v obou skupinách došlo ke
zlepšení oproti kontrolní skupině s předstíranou léčbou.
Tabulka 4: Primární a sekundární cílové parametry v závěrečné analýze – studie CS Pacienti léčení přípravkem
Spinraza
Pacienti vskupině s předstíranou
léčbou
HFMSE skóre
Změna v celkovém skóre HFMSEv 15. měsíci oproti výchozí
hodnotě1,2, p = 0,-1,0
Podíl pacientů, kteří dosáhli zlepšenív 15. měsíci alespoň o 3 body oproti
výchozí hodnotě
56,8 % P = 0,
26,3 % 40,2RULMPrůměrná změna vRULM v 15. měsíci oproti výchozí
hodnotě2, p = 0,0,5 Motorické milníky WHO Podíl pacientů, kteří dosáhli nových
motorických milníků vp