Roctavian

Souhrn bezpečnostního profilu

Mezi nejčastější nežádoucí účinky přípravku ROCTAVIAN patřily zvýšené hodnoty ALT AST
Tabulkový seznam nežádoucích účinků

Následující popsané nežádoucí účinky jsou založeny na celkovém počtu 141 pacientů ze
studií 270-201 a 270-301, všichni s dávkou 6 × 1013 vg/kg po dobu až 275 týdnů
Nežádoucí účinky jsou seřazeny podle třídy orgánového systému dle klasifikace MedDRA a podle
frekvence. Frekvence výskytu jsou rozděleny do následujících kategorií: velmi časté vzácné
Tabulka 4: Tabulkový seznam nežádoucích účinků valoktokogenu roxaparvoveku

Třída orgánového systému
dle klasifikace MedDRA
Nežádoucí účinek Frekvence

Infekce a infestace

Příznaky podobné chřipce Časté
Poruchy krve a lymfatického
systému

Hodnoty aktivity faktoru VIII
nad ULNa
Velmi časté
Poruchy imunitního systému Hypersenzitivní reakceb

Časté

Třída orgánového systému
dle klasifikace MedDRA
Nežádoucí účinek Frekvence

Poruchy nervového systému

Bolest hlavy Velmi časté
Závraťb Časté
Presynkopab Méně časté
Srdeční poruchy

Zvýšený krevní tlakb Časté
Respirační, hrudní
a mediastinální poruchy

Dyspnoeb

Méně časté
Gastrointestinální poruchy

Nauzea, zvracení, bolest
břicha, průjem
Velmi časté
Dyspepsie Časté
Poruchy jater a žlučových cestc

Zvýšení ALT, zvýšení AST,
zvýšení GMT, zvýšení
bilirubinu a zvýšení LDH
Velmi časté
Poruchy kůže a podkožní tkáně

Vyrážkad, pruritusb Časté
Poruchy svalové a kosterní
soustavy a pojivové tkáně

Zvýšení CPK Velmi časté
Myalgie Časté
Celkové poruchy a reakce
v místě aplikace

Únavae Velmi časté
Reakce spojená s infuzíf Časté
a Jeden nebo více případů hodnoty aktivity faktoru VIII > 170 IU/dl > 150 IU/dl b Považováno za nežádoucí účinek pouze během prvních 48 hodin po infuzi.
c Odráží laboratorní abnormality nad ULN.
d Vyrážka zahrnuje makulopapulózní vyrážku a kopřivku.
e Únava zahrnuje letargii a malátnost.
f Reakce spojené s infuzí zahrnují manifestace jako kožní, slizniční a respirační projevy kopřivky, pruritu, makulopapulózní vyrážky, kýchání, kašle, dyspnoe, rinorei, slzení očí
a podráždění/škrábání v krkuprojevy projevy
Popis vybraných nežádoucích účinků

Reakce spojené s infuzí

Jedenáct pacientů infuze nebo během 6 hodin po jejím ukončení a zahrnovaly jeden nebo více z následujících: kožní,
slizniční a respirační projevy dyspnoe, rinorei, slzení očí a podráždění/škrábání v krkua průjmua presynkopyztuhlost a třesavku. Medián doby do nástupu byla 1 hodina a medián doby trvání byl 1 hodina. Čtyři pacienti měli reakci během infuze. Tři z těchto pacientů měli
hypersenzitivní reakci CTCAE stupně 3 a bylo nutné dočasné přerušení infuze následované
opětovným zahájením podávání pomalejší rychlostí. Všem pacientům, u kterých došlo k reakci
spojené s infuzí, byla podána celá infuze. Sedmi z 11 pacientů byla podávána jedna nebo více
z následujících medikací: systémová antihistaminika, kortikosteroidy a/nebo antiemetika.
Navíc 1 pacient dostal intravenózně tekutiny a epinefrin. Všechny příhody reakcí spojených s infuzí
odezněly bez následků.


Abnormality výsledků laboratorních testů jater

Tabulka 5 popisuje abnormality výsledků laboratorních testů jater po podání přípravku ROCTAVIAN.
Více je charakterizováno zvýšení ALT, které může být doprovázeno sníženou aktivitou faktoru VIII
a může naznačovat potřebu zahájit léčbu kortikosteroidy
Tabulka 5: Abnormality výsledků laboratorních testů jater u pacientů, kterým bylo
podáváno 6 × 1013 vg/kg přípravku ROCTAVIAN ve studiích 270-201 a 270-
Počet pacientů n = Zvýšení ALT > ULN 116 CTCAE stupně 2a 29 CTCAE stupně 3b 12 Zvýšení AST > ULNc 97 CTCAE stupně 2a 16 CTCAE stupně 3b 9 Zvýšení GMT > ULNc 24 CTCAE stupně 2a 2 CTCAE stupně 3b 1 Zvýšení bilirubinu > ULNc,d 18 CTCAE stupně 2e 5 Zvýšení LDH > ULN 80 a CTCAE stupně 2: > 3,0 a až do 5,0 × ULN
b CTCAE stupně 3: > 5,0 × ULN
c Hodnoty po výchozím stavu jsou založeny na nejvyšším stupni CTCAE
d Žádný pacient neměl zvýšení CTCAE stupně e CTCAE stupně 2: > 1,5 a až do 3,0 × ULN

Zvýšení ALT

Čtyřicet šest procent zvýšení ALT nad ULN se vyskytla během prvních 26 týdnů; 31 % zvýšení ALT
se vyskytlo během 27. až 52. týdne a 23 % zvýšení ALT se vyskytlo po 52. týdnu po podání. Medián
doby trvání zvýšení ALT nad ULN byl 3 týdny. Devadesát pět ze 141 pacientů více epizod zvýšení ALT nad ULN.

U dvanácti stupně 3 byl 216 IU/dl až 623 IU/dl. Většina zvýšení ALT stupně 3 prvních 26 týdnů, 3 po 52.týdnu po podání. Všechna zvýšení ALT stupně 3 vymizela po podání kortikosteroidů, včetně
případu 2 pacientů, kteří dostávali i.v. methylprednisolon.

U pacientů, u kterých došlo ke zvýšení ALT nad ULN, byl medián počátečního snížení ALT zahájené léčbě kortikosteroidy nebo zvýšení dávky kortikosteroidů 8
Použití imunosupresiv k prevenci nebo zmírnění zvýšení ALT

V rámci studie 270-301 dostávalo 106 ze 134 pacientů prednisolonROCTAVIAN. Většina těchto pacientů prvních 26 týdnů, 6 pacientů zahájil léčbu kortikosteroidy po 52 týdnech. Rozsah načasování zahájení podávání kortikosteroidů se
odvíjel od variability v čase prvního zvýšení ALT mezi pacienty a rozdíly v definovaných kritériích
prahové hodnoty ALT pro zahájení podávání kortikosteroidů, které se v průběhu studie měnily.
Medián byl 33
odpověď na léčbukortikosteroidů nevedlo k významnému zlepšení hodnot aktivity faktoru VIII
V rámci studie 270‑301 pacienti dostávali alternativní imunosupresiva prednisolon kvůli neschopnosti tolerovat kortikosteroidy nebo neúčinnosti kortikosteroidů.
Devatenáct jeden nebo více z následujících: takrolimus, mykofenolát a budesonid. Methylprednisolon i.v. byl
podáván 2 pacientům pro zvýšení hodnoty ALT stupně 3.

Hodnoty aktivity faktoru VIII vyšší než ULN

Ve studiích 270-301 a 270-201 byli pacienti s jedním nebo více případy hodnot aktivity faktoru VIII
vyšších než ULN nad limitem kvantifikace testu enoxaparin k profylaxi žilního tromboembolismu na základě individuálních rizikových faktorů tohoto
pacienta. U šesti z 39 studii 270-201 hodnota aktivity faktoru VIII zůstala v době uzavření sběru dat vyšší než ULN.

Tabulka 6: Hodnoty aktivity faktoru VIII vyšší než ULNa

Studie 270-Populace ITT Studie 270-Kohorta 6 × 1013 vg/kg OS CS OS CS
Podíl pacientů
n
39
16

Doba do prvního
měření faktoru VIII
> ULN Průměrná hodnota Medián


18,9 13,6


18,1 18,1


22,4 20,1


24,7 24,7 Doba trvání měření
faktoru VIII > ULN
Průměrná hodnota Medián


31,5 11,7


25,8 13,5


34,8 31,2


2,4 2,4 a ULN > 150 IU/dl pro OS a ULN a ULN > 170 IU/dl pro CS.

Imunogenita

V rámci studií 270-201 a 270-301 museli být všichni pacienti, kteří dostali léčbu, při screeningu
negativní na protilátky proti AAV5 a negativní upraveném podle Nijmegena a provedeném po uplynutí nejméně 150 dnů expozice účinkům
substituční léčby faktoru VIII za život
Po infuzi přípravku ROCTAVIAN zůstali všichni pacienti negativní na inhibitory faktoru VIII ve
všech časových bodech hodnocených po infuzi až do doby ukončení shromažďování dat.

Všichni pacienti sérokonvertovali na protilátky proti AAV5 pozitivní před uplynutím 8 týdnů od
podání. Průměrná hodnota titrů celkové protilátky proti AAV5 dosáhla maximální hodnoty před
uplynutím 36 týdnů po podání a zůstala stabilní až do posledního testovaného časového bodu.

Pacienti léčení přípravkem ROCTAVIAN byli testováni na buněčné imunitní odpovědi proti kapsidě
AAV5 a produktu transgenu faktoru VIII pomocí testu IFN-γ ELISpot. Na začátku 2. týdne po podání
dávky byly zjištěny buněčné imunitní odpovědi specifické pro kapsidu AAV5 u většiny subjektů
s dostupnými údaji a často během prvních 52 týdnů poklesly nebo se změnily zpět na negativní.


Specifické odpovědi na faktor VIII byly zjištěny u menšího počtu subjektů, často sporadicky v jednom
časovém bodě a u většiny pacientů se změnily zpět na negativní. Nebyla prokázána žádná souvislost
mezi buněčnou imunitní odpovědí faktoru VIII a měřením hodnoty ALT nebo aktivity faktoru VIII.

Hlášení podezření na nežádoucí účinky

Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to
pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky,
aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích
účinků uvedeného v Dodatku V.