PŘÍLOHA I

SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

Tento léčivý přípravek podléhá dalšímu sledování. To umožní rychlé získání nových informací
o bezpečnosti. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili jakákoli podezření na nežádoucí účinky.
Podrobnosti o hlášení nežádoucích účinků viz bod 4.8.


1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

ROCTAVIAN 2 × 1013 vektorů genomu/ml infuzní roztok


2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

2.1 Obecný popis

Valoctocogenum roxaparvovecum je léčivý přípravek genové terapie, který exprimuje SQ formu
lidského koagulačního faktoru VIII založený na bázi nereplikujícího se rekombinantního adeno-asociovaného viru sérotypu 5 obsahující cDNA genu pro SQ formu lidského koagulačního faktoru VIII s deletovanou doménou B
pod kontrolou promotoru specifického pro jaterní buňky.

Valoktokogen roxaparvovek je vytvářen v expresním systému bakuloviru, který je odvozen z buněk
Spodoptera frugiperda
2.2 Kvalitativní a kvantitativní složení

Jeden ml roztoku obsahuje valoctocogenum roxaparvovecum 2 × 1013 vektorů genomu.

Jedna injekční lahvička obsahuje valoctocogenum roxaparvovecum 16 × 1013 vektorů genomu v 8 ml
roztoku.

Pomocná látka se známým účinkem

Tento léčivý přípravek obsahuje 29 mg sodíku v jedné injekční lahvičce.

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.


3. LÉKOVÁ FORMA

Infuzní roztok.

Čirý, bezbarvý až bledě žlutý roztok s hodnotou pH v rozmezí 6,9–7,8 a s hodnotou osmolarity
v rozmezí 364–445 mosm/l.


4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikace

Přípravek ROCTAVIAN je indikován k léčbě pacientů s těžkou hemofilií A faktoru VIIIprotilátek proti adeno-asociovanému viru sérotypu 5

4.2 Dávkování a způsob podání

Léčba má být zahájena pod dohledem lékaře, který má zkušenosti s léčbou hemofilie či poruch
koagulace krve. Tento léčivý přípravek má být podáván ve zdravotnickém zařízení, kde je k dispozici
personál a vybavení k okamžitému zásahu v případě reakcí spojených s infuzí
Přípravek ROCTAVIAN smí být podáván pouze pacientům, u kterých byla validovaným testem
prokázána nepřítomnost protilátek proti AAV5.

Dávkování

Doporučená dávka přípravku ROCTAVIAN je 6 × 1013 vektorů genomu na kilogram tělesné
hmotnosti
Výpočet dávky pacienta v mililitrech
• Výpočet objemu dávky pacienta v ml:

Tělesná hmotnost v kg vynásobená 3 = dávka v ml

Multiplikační faktor 3 představuje dávku na jeden kilogram vektorů genomu v jednom ml roztoku přípravku ROCTAVIAN
• Výpočet počtu injekčních lahviček, které je třeba rozmrazit:

Objem dávky pacienta
Faktor dělení 8 představuje minimální objem přípravku ROCTAVIAN extrahovatelný z injekční
lahvičky
Tabulka 1: Příklad objemu dávky a počtu injekčních lahviček, které je třeba rozmrazit

Tělesná
hmotnost
pacienta
Objem dávky pacienta
vynásobená 3Počet injekčních lahviček, které je
třeba rozmrazit
zaokrouhleno nahoru70 kg 210 ml 27 injekčních lahviček
Vysazení koncentrátů faktoru VIII / hemostatik

Při vysazení koncentrátů faktoru VIII / hemostatik má lékař zvážit následující:
• hodnoty aktivity faktoru VIII pacienta jsou zvýšené natolik, aby nedocházelo k epizodám
spontánního krvácení,
• doba účinku koncentrátů faktoru VIII / hemostatik.

Zvláštní populace

Porucha funkce jater
Bezpečnost a účinnost valoktokogenu roxaparvoveku u pacientů s jaterními poruchami nebyly
stanoveny. Valoktokogen roxaparvovek je kontraindikován u pacientů s akutními či nekontrolovanými
chronickými jaterními infekcemi nebo u pacientů se známou významnou jaterní fibrózou či cirhózou
poruchami

Porucha funkce ledvin
U pacientů s poruchou funkce ledvin nejsou doporučeny žádné úpravy dávkování.

Starší pacienti
U starších pacientů nejsou doporučeny žádné úpravy dávkování. U pacientů ve věku 65 let a starších
jsou k dispozici omezené údaje.

Pediatrická populace
Bezpečnost a účinnost přípravku ROCTAVIAN u dětí a dospívajících mladších 18 let nebyly dosud
stanoveny. Nejsou dostupné žádné údaje.

Způsob podání

Přípravek ROCTAVIAN se musí podávat intravenózní infuzí. Nepodávejte jako intravenózní injekci
nebo bolus.

Podávejte tento léčivý přípravek ve zdravotnickém zařízení, kde je k dispozici personál a vybavení
k okamžitému zásahu v případě reakcí spojených s infuzí
Podávání přípravku ROCTAVIAN lze zahájit s rychlostí infuze 1 ml/min, kterou lze
každých 30 minut zvýšit o 1 ml/min až na maximální rychlost 4 ml/min. Rychlost infuze lze zpomalit
nebo přerušit, pokud se u pacienta rozvine reakce spojená s infuzí
Podrobný návod k přípravě, podání a likvidaci tohoto léčivého přípravku je uveden v bodě 6.6.

4.3 Kontraindikace

Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1.

Probíhající infekce buď akutní, nebo nekontrolované chronické; nebo pacienti se známou významnou
jaterní fibrózou či cirhózou
4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Sledovatelnost

Aby se zlepšila sledovatelnost biologických léčivých přípravků, má se přehledně zaznamenat název
podaného přípravku a číslo šarže.

Pacienti s již dříve existujícími protilátkami proti kapsidě vektoru AAV
Zkušenost u pacientů s již dříve přítomnými protilátkami proti kapsidě vektoru AAV5 je omezená.
Studie 270-201 a 270-301 vylučovaly pacienty se zjistitelnými protilátkami proti AAV5 při screeningu

Tvorba protilátek proti AAV5 může probíhat po přirozené expozici. Jelikož dosud není známo, zda či
za jakých podmínek lze valoktokogen roxaparvovek bezpečně a účinně podávat v přítomnosti
protilátek proti AAV5, není tento léčivý přípravek určen k použití u pacientů se zjistitelnými
protilátkami proti AAV5. Před podáním musí být nepřítomnost protilátek prokázána pomocí vhodně
validovaného testu
Jaterní reakce a případný vliv jaterních poruch nebo hepatotoxických látek

Jaterní poruchy a hepatotoxické látky

Zkušenosti u pacientů s jaterními poruchami nebo u pacientů, kteří dostávají potenciálně
hepatotoxické léčivé přípravky, jsou omezené
ROCTAVIAN za těchto okolností nebyly stanoveny. Účinnost valoktokogenu roxaparvoveku závisí
na hepatocelulární expresi hFVIII-SQ. Není známo, do jaké míry může snížený počet
transdukovatelných jaterních buněk transdukovaných jaterních buněk hepatotoxických látek
Valoktokogen roxaparvovek je kontraindikován u pacientů s akutními či nekontrolovanými
chronickými jaterními infekcemi nebo u pacientů se známou významnou jaterní fibrózou či cirhózou
abnormalitami výsledků laboratorních testů jater bilirubinu vyšší než 1,25násobek ULN na základě nejméně 2 měření nebo INR 1,4 nebo vyššíu pacientů s anamnézou maligního nádoru jater a faktoru VIIImaligního nádoru jater.

Před nasazením tohoto léčivého přípravku u pacientů s jakoukoli jaterní poruchou nebo u pacientů
užívajících potenciálně hepatotoxické léky má lékař zohlednit riziko sníženého terapeutického účinku
a závažnějších jaterních reakcí, případně nutnosti provést změnu souběžných léčivých přípravků,
přičemž je třeba poskytnout čas k odstranění léčivých přípravků z těla body 4.5 a 4.8
Účinek konzumace alkoholu na intenzitu a dobu trvání terapeutického účinku není znám. V klinických
studiích byla některá zvýšení hodnot ALT připisována konzumaci alkoholu. Doporučuje se, aby
pacienti nekonzumovali alkohol po dobu nejméně jednoho roku po podání léčivého přípravku a aby
následně omezili užívání alkoholu.

Jaterní reakce

Po podání valoktokogenu roxaparvoveku se u většiny pacientů reakce indikované zvýšenou hodnotou ALT sníženou expresí transgenu bílkoviny, která je zdrojem faktoru VIII. Mechanismus těchto reakcí dosud
nebyl stanoven.

Hodnoty ALT a hodnoty aktivity faktoru VIII mají být monitorovány po podání valoktokogenu
roxaparvoveku ALT může být zapotřebí zahájit léčbu kortikosteroidy ke kontrole jaterních reakcí a prevenci nebo
zmírnění případného snížení exprese transgenu.

Při stanovování indikace a načasování podávání valoktokogenu roxaparvoveku pro daného pacienta
má lékař zajistit dostupnost pacienta pro pečlivé sledování jaterních laboratorních parametrů a aktivity
faktoru VIII po podání a ověřit, zda jsou rizika spojená s režimem kortikosteroidů pro daného pacienta
přijatelná. Zkušenosti s režimy využívajícími jiná imunosupresiva jsou omezené
Testy faktoru VIII

Aktivita faktoru VIII vyvolaná přítomností přípravku ROCTAVIAN v lidské plazmě je vyšší, je-li
stanovena pomocí jednostupňového testu srážení krve V rámci klinických studií byla zjištěna vysoká korelace mezi testy OS a CS u hodnot aktivity
faktoru VIII v celém rozsahu výsledků každého z testů. Pro rutinní klinické monitorování hodnot
aktivity faktoru VIII lze použít kterýkoli z těchto testů. Převodní poměr mezi těmito testy lze
aproximovat na základě výsledků klinických studií následovně: OS = 1,5 × CS. Například hodnota
aktivity faktoru VIII 50 IU/dl pomocí CS se vypočítá na hodnotu 75 IU/dl pomocí OS. V klinických
studiích byly použity následující centrální laboratorní testy: kyselina ellagová pro OS výsledky byly získány pro oxid křemičitý a kaolinbyly získány pro lidský faktor IX

Při přechodu z hemostatických přípravků roxaparvovekem mají lékaři následovat příslušné informace o přípravku, aby se během přechodné
doby vyvarovali případné interference s testem aktivity faktoru VIII.

Monitorování jaterních funkcí a faktoru VIII

V prvním roce po podání přípravku ROCTAVIAN je účelem monitorování jaterních funkcí
a faktoru VIII detekovat zvýšení hodnoty ALT, které může být doprovázeno sníženou aktivitou
faktoru VIII a může naznačovat potřebu zahájit léčbu kortikosteroidy roce po podání je monitorování jaterních funkcí určeno k rutinnímu hodnocení stavu jater
a monitorování faktoru VIII je určeno k hodnocení rizika krvácení.

Před podáním přípravku ROCTAVIAN je třeba zajistit vyhodnocení stavu jater ve výchozím stavu
zobrazovacích metod, jako je např. ultrazvuková elastografie, nebo laboratorního vyšetření
do 6 měsícůzískání alespoň dvou měření hodnot ALT nebo použijte průměr předchozích měření hodnot ALT. Je
doporučeno hodnotit jaterní funkce pacienta multidisciplinárně společně s hepatologem, aby mohlo
být monitorování maximálně přizpůsobeno individuálnímu stavu pacienta.

Za účelem testování jaterních funkcí ve výchozím stavu a monitorování v průběhu času se doporučuje
rozhodování o léčbě kortikosteroidy, aby se minimalizoval dopad mezilaboratorní variability.

Po podání mají být monitorovány hodnoty ALT a hodnoty aktivity faktoru VIII pacienta podle
tabulky 2. Aby bylo možné usnadnit interpretaci výsledků hodnot ALT, sledování hodnot ALT má být
doprovázeno monitorováním hodnoty aspartátaminotransferázy které pomohou vyloučit alternativní příčiny zvýšení hodnoty ALT hepatotoxických léčivých přípravků či látek, konzumace alkoholu nebo namáhavého cvičenízákladě zvýšení hodnoty ALT pacienta může být indikována léčba kortikosteroidy kortikosteroidy“a v případě, je-li to klinicky indikováno.

Musí se zajistit, aby byl pacient po podání k dispozici pro časté monitorování jaterních laboratorních
parametrů a aktivity faktoru VIII.

Tabulka 2: Monitorování jaterních funkcí a aktivity faktoru VIII

Měření Časové rozmezí Frekvence monitorování a
Před podáním Funkční jaterní
testy

Do 3 měsíců před infuzí

Měření ve výchozím stavu
Nedávné
vyhodnocení
fibrózy

Do 6 měsíců před infuzí
Po podání Hodnota ALT
a aktivita
faktoru VIIIb
Prvních 26 týdnů Týdně

26. až 52. týden
1. rok až konec 2. roku • Každé 3 měsíce pro
pacienty s hodnotou
aktivity faktoru VIII
> 5 IU/dl

• Zvažte častější
monitorování u pacientů
s hodnotami aktivity
faktoru VIII ≤ 5 IU/dl
a zvažte stabilitu hodnot
faktoru VIII a známky
krvácení.

Po 2. roce • Každých 6 měsíců pro
pacienty s aktivitou
faktoru VIII > 5 IU/dL

• Zvažte častější
monitorování u pacientů
s hodnotami aktivity
faktoru VIII ≤ 5 IU/dl
a zvažte stabilitu hodnot
faktoru VIII a známky
krvácení.

a Během snižování dávky kortikosteroidů se doporučuje monitorování jednou týdně a v případě je-li to
klinicky indikováno. Úprava frekvence monitorování může být indikována v závislosti na
individuální situaci.
b Monitorování hodnot ALT má být doprovázeno monitorováním AST a CPK, aby bylo možné
vyloučit alternativní příčiny zvýšení hodnot ALT konzumace alkoholu nebo fyzické námahy
Pokud se pacient navrátí k profylaktickému používání koncentrátů faktoru VIII / hemostatik za účelem
kontroly hemostázy, zvažte sledování a léčbu v souladu s pokyny pro tyto látky. Každoroční zdravotní
prohlídka má zahrnovat funkční jaterní testy.

Variabilita aktivity faktoru VIII

Po podání tohoto přípravku byla pozorována variabilita hodnot aktivity faktoru VIII mezi jednotlivými
pacienty, přičemž možné rizikové faktory pro tuto variabilitu nebyly identifikovány. Ve
studii 270‑301 nebylo možné variabilitu mezi pacienty vysvětlit charakteristikami pacientů,
demografickými údaji ve výchozím stavu ani jinými prediktivními faktory. Někteří pacienti mohou

mít po léčbě přípravkem ROCTAVIAN nízké hladiny aktivity faktoru VIII, ale přesto mohou čerpat
klinický přínos v podobě snížení potřeby exogenního faktoru VIII a snížení roční míry krvácení.
V rámci studované populace byl trend nižších hodnot aktivity faktoru VIII pozorován u černošských
pacientů. Kvůli malé velikosti vzorku, omezenému počtu pracovišť zařazujících černošské pacienty
vzhledem k celkové populaci, existenci potenciálních zkreslujících faktorů a četným post-hoc
analýzám nebyl tento trend dostatečný k tomu, aby dokázal poskytnout směrodatné závěry o rozdílech
v míře odpovědi na základě rasy nebo jiných faktorů ovlivňujících expresi faktoru VIII po infuzi
valoktokogenu roxaparvoveku. Navzdory rozdílům v hodnotách aktivity faktoru VIII bylo využití
ABR a anualizovaného faktoru VIII mezi různými rasami podobné.

Léčba kortikosteroidy

V rámci studie 270‑301 bylo po pozorovaném zvýšení hodnot ALT zahájeno podávání kortikosteroidů
k tlumení potenciálních zánětlivých reakcí a souvisejících možných snížení exprese faktoru VIII.
K dispozici je doporučený režim kortikosteroidů vycházející z aktuální klinické zkušenosti. Rizika
a požadovaná opatření naleznete v informacích o přípravku obsahujícím kortikosteroid.

Doporučuje se provést vyhodnocení alternativních příčin zvýšení hodnot ALT hepatotoxických léčivých přípravků či látek, konzumace alkoholu nebo fyzické námahy pacientajsou-li hodnoty ALT pacienta vyšší než 1,5násobek této hodnoty ve výchozím stavu výchozího stavu výše v části „Monitorování jaterních funkcí a faktoru VIII“být zváženo opakované laboratorní vyšetření hodnoty ALT do 24 až 48 hodin, a je-li to klinicky
indikováno, provedení dalších testů k vyloučení alternativní příčiny pro zvýšení hodnoty ALT,
s kortikosteroidy s denní dávkou 60 mg prednisonu po dobu 2 týdnů. Denní dávku kortikosteroidů lze postupně snižovat podle tabulky 3. Pacienti
s hodnotou ALT ve výchozím stavu mezi > ULN a 1,25 × ULN mají zahájit režim kortikosteroidů
popsaný v tabulce 3, jestliže se jejich hodnota ALT zvýší nad 1,5násobek této hodnoty ve výchozím
stavu.

U pacientů, kteří nedosáhli hodnot aktivity faktoru VIII alespoň 5 UI/dl do 5 měsíců, podávání
kortikosteroidů nezlepšilo expresi faktoru VIII. Zahájení nebo prodloužení léčby kortikosteroidy na
déle než 5 měsíců v této populaci má omezený přínos, pokud není určeno k zvládnutí významného
zvýšení hodnot ALT nebo obav o stav jater.

Informace o přínosu zahájení nové léčby kortikosteroidy po prvním roce po podání přípravku
ROCTAVIAN jsou omezené.

Tabulka 3: Doporučený režim kortikosteroidů v odpovědi na zvýšení hodnot ALT

Režim
Zahajovací
dávkaa
60 mg denně po dobu 2 týdnů

Snižování
dávkyb
40 mg denně po dobu 3 týdnů
30 mg denně po dobu 1 týdne
20 mg denně po dobu 1 týdne
10 mg denně po dobu 1 týdne

a Pokud hodnota ALT stále stoupá nebo se po 2 týdnech nezlepšila, zvyšte dávku kortikosteroidů až na
maximum 1,2 mg/kg po vyloučení alternativních příčin zvýšení hodnoty ALT.
b Snížení dávky kortikosteroidů lze zahájit po 2 týdnech, pokud hodnoty ALT setrvávají stabilní,
a/nebo dříve, pokud začnou klesat. Snížení dávky může být individualizováno na základě průběhu
jaterních funkcí, s ohledem na zdravotní stav pacienta, toleranci kortikosteroidů a potenciální
syndrom z vysazení.


Pokud jsou kortikosteroidy kontraindikovány, je možné zvážit jinou imunosupresivní léčbu. Je
doporučeno domluvit multidisciplinární konzultaci společně s hepatologem, aby mohly být alternativa
ke kortikosteroidům a monitorování maximálně přizpůsobeny individuálnímu stavu pacienta. Lékaři
mají také zvážit vysazení kortikosteroidů v případech, kdy jsou kortikosteroidy neúčinné nebo nejsou
tolerovány. S používáním alternativních imunosupresiv jsou omezené zkušenosti se hodnota ALT nezlepší ani po 4 týdnech na maximální dávce kortikosteroidů a překračuje 3 × ULN,
lze zvážit alternativní imunosupresiva a také další prostudování jiných příčin zvýšení hodnot ALT.

V současné době probíhá výzkum s cílem nalézt optimální režim kortikosteroidů.

Musí se vyhodnotit způsobilost pacienta k užívání kortikosteroidů, které může být nezbytné na delší
časové období. Musí se zajistit, aby rizika spojená s popsaným režimem byla pro jednotlivé pacienty
pravděpodobně přijatelná.

Reakce spojené s infuzí

Reakce spojené s infuzí valoktokogenu roxaparvoveku mohou mít různé projevy slizniční, respirační, gastrointestinální a kardiovaskulární projevy a pyrexiesnížení rychlosti infuze, přerušení infuze, farmakologickou intervenci a dlouhodobé pozorování body 4.2 a 4.8
Pacienti mají být monitorováni během infuze a po ní z hlediska výskytu akutních reakcí na infuzi bod 4.8musí vyhledat lékařskou pomoc.

Riziko trombotických příhod

Zvýšení aktivity faktoru VIII může přispívat k individuálnímu riziku žilních a tepenných
trombotických příhod u pacienta způsobených větším počtem faktorů. S léčbou pacientů
s relevantními žilními nebo tepennými trombotickými/tromboembolickými příhodami nebo známou
trombofilií v anamnéze nejsou žádné zkušenosti.

U některých pacientů došlo ke zvýšení hodnot aktivity faktoru VIII až na hodnoty vyšší než ULN bod 4.8
Pacienti mají být hodnoceni před podáním valoktokogenu roxaparvoveku a po něm z hlediska
rizikových faktorů pro vznik trombózy a obecných rizikových faktorů kardiovaskulárních příhod.
Podle dosažených hodnot aktivity faktoru VIII mají být pacienti instruováni podle jejich
individuálního zdravotního stavu. V případě jakýchkoli známek nebo příznaků, které by mohly
indikovat trombotickou příhodu, má pacient neprodleně vyhledat lékařskou pomoc.

Antikoncepční opatření v souvislosti s vylučováním transgenní DNA do spermatu

Pacienti mužského pohlaví musí být poučeni o nutnosti účinné antikoncepce pro ně samotné i pro
jejich partnerky ve fertilním věku
Dárcovství krve, orgánů, tkání a buněk

S darováním krve nebo orgánů, tkání a buněk pro transplantaci po genové terapii na bázi vektoru AAV
nejsou žádné zkušenosti. Z tohoto důvodu pacienti léčení tímto léčivým přípravkem nesmějí darovat
krev ani buňky, tkáně či orgány pro transplantaci. Tyto informace jsou uvedeny v kartě pacienta, která
má být pacientovi předána po léčbě.

Imunokompromitovaní pacienti

Do předregistračních klinických studií nebyli zařazeni žádní imunokompromitovaní pacienti ani
pacienti podstupující léčbu imunosupresivy v rámci 30 dnů před infuzí valoktokogenu roxaparvoveku.

Bezpečnost a účinnost tohoto léčivého přípravku u těchto pacientů nebyly stanoveny. Použití
u imunokompromitovaných pacientů je založeno na úsudku předepisujícího lékaře s přihlédnutím
k celkovému zdravotnímu stavu pacienta a k možnosti použití kortikosteroidů po léčbě
valoktokogenem roxaparvovekem.

HIV pozitivní pacienti

Valoktokogenem roxaparvovekem bylo léčeno pouze několik HIV infekčních pacientů, a to v rámci
klinických studií. Z nich měl jeden pacient zvýšení jaterních enzymů, což svědčí o interakci
s efavirenzem, který pacient užíval v rámci léčebného režimu HIV. Vzhledem k riziku hepatotoxicity
a/nebo účinku na expresi faktoru VIII je třeba před zahájením léčby a po léčbě pečlivě vyhodnotit
stávající antiretrovirový léčebný režim pacienta s infekcí virem HIV s valoktokogenem
roxaparvovekem. Je třeba se obrátit na lékaře léčícího infekci HIV, aby zvážil, zda by pro pacienta
mohl být dostupný a vhodný méně hepatotoxický antiretrovirový léčebný režim, a je-li to indikováno,
má být tento pacient převeden na nový antiretrovirový léčebný režim, kdykoli je to patřičné bod 4.5
Pacienti s probíhajícími infekcemi

S podáváním přípravku ROCTAVIAN pacientům s akutními infekcemi infekce nebo akutní hepatitidaaktivní hepatitida Bna valoktokogen roxaparvovek a snižují jeho účinnost, případně způsobují nežádoucí účinky. Z tohoto
důvodu je tento léčivý přípravek kontraindikován u pacientů s těmito infekcemi jsou přítomny známky a příznaky akutních nebo nekontrolovaných chronických aktivních infekcí,
musí být léčba odložena, dokud nebude infekce vyřešena nebo pod kontrolou.

Pacienti s inhibitory faktoru VIII, monitorování inhibitorů

Pacienti, kteří mají nebo měli inhibitory v klinických studiích vyloučeni. Zda a do jaké míry tyto inhibitory ovlivňují bezpečnost nebo účinnost
valoktokogenu roxaparvoveku, není známo.

Všichni pacienti byli negativní na inhibitory faktoru VIII ve všech časových bodech hodnocených po
infuzi.

Přípravek ROCTAVIAN není určen k použití u pacientů s inhibitory faktoru VIII v anamnéze.

Po podání valoktokogenu roxaparvoveku mají být pacienti monitorováni z hlediska výskytu inhibitorů
faktoru VIII, a to pomocí vhodných klinických pozorování a laboratorních testů.

Použití koncentrátů faktoru VIII nebo hemostatik po léčbě valoktokogenem roxaparvovekem

Po podání valoktokogenu roxaparvoveku:
• Koncentráty faktoru VIII / hemostatika mají být používány v případě invazivních výkonů,
operací, traumat nebo krvácení, v souladu s metodickými pokyny pro současnou léčbu
hemofilie a podle současné hodnoty aktivity faktoru VIII pacienta.
• Pokud jsou hladiny aktivity faktoru VIII u pacienta trvale nižší než 5 IU/dl a pacient má
rekurentní epizody spontánního krvácení, mají lékaři zvážit použití koncentrátů faktoru VIII /
hemostatik za účelem minimalizace takových epizod, v souladu se současnými doporučenými
postupy k léčbě hemofilie. Cílové klouby mají být léčeny v souladu s příslušnými
doporučenými postupy k léčbě.


Opakování léčby a vliv na jiné léčby na bázi AAV

Dosud není známo, zda a za jakých podmínek lze terapii valoktokogenem roxaparvovekem opakovat
a do jaké míry by zkříženě reagující protilátky mohly interagovat s kapsidami vektorů AAV
používanými v jiných genových terapiích, což by potenciálně mohlo ovlivnit jejich účinnost.

Riziko malignit v důsledku integrace vektoru

Analýza integračních míst byla provedena v klinických studiích na vzorcích jater 5 pacientů léčených
přípravkem ROCTAVIAN. Vzorky byly sbírány v období přibližně 0,5–4,1 roku od podání. Integrace
vektoru do lidské genomové DNA byla pozorována ve všech vzorcích.

Přípravek ROCTAVIAN může vstoupit také do DNA jiných buněk v lidském těle byl např. zjištěn ve vzorcích DNA z příušní žlázy jednoho z pacientů léčených přípravkem
ROCTAVIANpřipouští se, že jednotlivé příhody integrace by mohly potenciálně přispět k riziku malignit bod 5.3
Dosud nebyly hlášeny žádné případy malignit souvisejících s léčbou přípravkem ROCTAVIAN.
V případě, že se objeví malignita, je třeba kontaktovat držitele rozhodnutí o registraci, který poskytne
pokyny týkající se odběru vzorků pacienta k analýze integračních míst.

Období dlouhodobého následného sledování

Očekává se, že pacienti budou zařazeni do registru, který bude sledovat pacienty s hemofilií po
dobu 15 let, za účelem zdůvodnění dlouhodobé účinnosti a bezpečnosti této genové terapie.

Obsah sodíku

Tento léčivý přípravek obsahuje 29 mg sodíku v jedné injekční lahvičce, což odpovídá 1,5 %
doporučeného maximálního denního příjmu sodíku potravou podle WHO pro dospělého, který činí 2 g
sodíku.

4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Před podáním valoktokogenu roxaparvoveku mají být zkontrolovány stávající léčivé přípravky
pacienta, aby bylo možné určit, zda nemají být upraveny, aby se zabránilo očekávaným interakcím
popsaným v tomto bodě.

Souběžná medikace pacientů má být po podání valoktokogenu roxaparvoveku monitorována, a to
zejména během prvního roku, a má být zhodnocena potřeba změny souběžných léčivých přípravků
podle stavu jater a rizika pacienta. Při nasazení nové medikace se doporučuje důkladně monitorovat
hodnotu ALT a aktivitu faktoru VIII měsíce
Nebyly provedeny žádné studie interakce in vivo.

Isotretinoin

U jednoho pacienta byla zjištěna snížená hodnota aktivity faktoru VIII bez zvýšení hodnoty ALT po
nasazení léčby systémovým isotretinoinem po infuzi valoktokogenu roxaparvoveku; hodnota aktivity
faktoru VIII byla 75 IU/dl v 60. týdnu a přechodně se snížila na < 3 IU/dl v 64. týdnu, a to po zahájení
léčby isotretinoinem. Po vysazení isotretinoinu na 46 IU/dl ve 122. týdnu. Isotretinoin dokáže modulovat expresi některých genů. Isotretinoin se
nedoporučuje u pacientů, kteří vykazují přínos z léčby přípravkem ROCTAVIAN, jelikož může mít
vliv na expresi faktoru VIII. Má být zváženo použití jiné než isotretinoinové léčby.


Hepatotoxické léčivé přípravky nebo látky

Zkušenosti s použitím tohoto léčivého přípravku u pacientů užívajících hepatotoxické léky nebo
hepatotoxické látky jsou omezené. Bezpečnost a účinnost valoktokogenu roxaparvoveku za těchto
okolností nebyly stanoveny
U jednoho HIV pozitivního pacienta léčeného antiretrovirálním léčebným režimem skládajícím se
z efavirenzu, lamivudinu a tenofoviru došlo k asymptomatickému zvýšení hodnoty Obecných
terminologických kritérií nežádoucích příhod ve 4. týdnu, což naznačuje interakci s efavirenzem kortikosteroidy, nýbrž reakcí na vysazení efavirenzu a byla vyřešena poté, co byl antiretrovirový
léčebný režim změněn na režim bez efavirenzu. Pacient byl později převeden zpět na profylaktické
používání koncentrátů faktoru VIII / hemostatik.

Před podáváním valoktokogenu roxaparvoveku u pacientů dostávajících potenciálně hepatotoxické
léčivé přípravky nebo užívajících jiné hepatotoxické látky hepatotoxických rostlinných přípravků a doplňků stravypo léčbě valoktokogenu roxaparvoveku mají lékaři zohlednit skutečnost, že mohou snižovat účinnost
valoktokogenu roxaparvoveku a zvyšovat riziko závažnějších jaterních reakcí, zejména během prvního
roku po podání valoktokogenu roxaparvoveku
Interakce s látkami, které mohou snižovat nebo zvyšovat plazmatické koncentrace kortikosteroidů

Látky, které mohou snižovat nebo zvyšovat koncentraci kortikosteroidů v plazmě které indukují nebo inhibují cytochrom P450 3A4nebo zvyšovat nežádoucí účinky této léčby
Vakcinace

Před infuzí valoktokogenu roxaparvoveku se ujistěte, že je vakcinace pacienta aktuální. Může být
nutné upravit vakcinační schéma pacienta tak, aby vyhovovalo souběžné imunomodulační terapii bod 4.4
4.6 Fertilita, těhotenství a kojení

Ženy ve fertilním věku

Nebyly provedeny žádné specializované studie fertility / embryonální studie, které by zjistily, zdali
použití tohoto přípravku u žen ve fertilním věku a během těhotenství může být škodlivé pro
novorozence vertikálního přenosuženy ve fertilním věku používat antikoncepci. Z toho důvodu se podávání přípravku ROCTAVIAN
u žen ve fertilním věku nedoporučuje.

Antikoncepce pro muže po podání přípravku

V klinických studiích byla po podání přípravku ROCTAVIAN po přechodnou dobu ve spermatu
zjistitelná transgenní DNA
Po dobu 6 měsíců po podání přípravku ROCTAVIAN
• musí léčení pacienti v reprodukčním věku a jejich ženské partnerky ve fertilním věku zabránit
početí či jej odložit používáním dvoubariérové antikoncepce a
• muži nesmějí darovat sperma.


Těhotenství

Zkušenosti týkající se používání tohoto léčivého přípravku během těhotenství nejsou k dispozici.
U přípravku ROCTAVIAN nebyly prováděny reprodukční studie na zvířatech. Není známo, zda tento
léčivý přípravek může způsobit poškození plodu, je-li podán těhotné ženě, nebo zda může ovlivnit
reprodukční schopnosti. Přípravek ROCTAVIAN se během těhotenství nemá podávat.

Kojení

Není známo, zda se valoktokogen roxaparvovek vylučuje do lidského mateřského mléka. Riziko pro
kojené novorozence/děti nelze vyloučit. Přípravek ROCTAVIAN se v období kojení nemá podávat.

Fertilita

Nebyly provedeny žádné neklinické ani klinické studie za účelem hodnocení účinku valoktokogenu
roxaparvoveku na fertilitu mužům“
4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Infuze valoktokogenu roxaparvoveku může mít malý vliv na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje.
Z důvodu potenciálních nežádoucích účinků, jako je přechodná presynkopa, závrať, únava a bolest
hlavy, které se u pacientů objevily krátce po podání valoktokogenu roxaparvoveku, mají být pacienti
poučeni, aby byli při řízení a obsluze strojů opatrní, dokud si nebudou jisti, že tento léčivý přípravek
na ně nemá nepříznivý vliv
4.8 Nežádoucí účinky

Souhrn bezpečnostního profilu

Mezi nejčastější nežádoucí účinky přípravku ROCTAVIAN patřily zvýšené hodnoty ALT AST
Tabulkový seznam nežádoucích účinků

Následující popsané nežádoucí účinky jsou založeny na celkovém počtu 141 pacientů ze
studií 270-201 a 270-301, všichni s dávkou 6 × 1013 vg/kg po dobu až 275 týdnů
Nežádoucí účinky jsou seřazeny podle třídy orgánového systému dle klasifikace MedDRA a podle
frekvence. Frekvence výskytu jsou rozděleny do následujících kategorií: velmi časté vzácné
Tabulka 4: Tabulkový seznam nežádoucích účinků valoktokogenu roxaparvoveku

Třída orgánového systému
dle klasifikace MedDRA
Nežádoucí účinek Frekvence

Infekce a infestace

Příznaky podobné chřipce Časté
Poruchy krve a lymfatického
systému

Hodnoty aktivity faktoru VIII
nad ULNa
Velmi časté
Poruchy imunitního systému Hypersenzitivní reakceb

Časté

Třída orgánového systému
dle klasifikace MedDRA
Nežádoucí účinek Frekvence

Poruchy nervového systému

Bolest hlavy Velmi časté
Závraťb Časté
Presynkopab Méně časté
Srdeční poruchy

Zvýšený krevní tlakb Časté
Respirační, hrudní
a mediastinální poruchy

Dyspnoeb

Méně časté
Gastrointestinální poruchy

Nauzea, zvracení, bolest
břicha, průjem
Velmi časté
Dyspepsie Časté
Poruchy jater a žlučových cestc

Zvýšení ALT, zvýšení AST,
zvýšení GMT, zvýšení
bilirubinu a zvýšení LDH
Velmi časté
Poruchy kůže a podkožní tkáně

Vyrážkad, pruritusb Časté
Poruchy svalové a kosterní
soustavy a pojivové tkáně

Zvýšení CPK Velmi časté
Myalgie Časté
Celkové poruchy a reakce
v místě aplikace

Únavae Velmi časté
Reakce spojená s infuzíf Časté
a Jeden nebo více případů hodnoty aktivity faktoru VIII > 170 IU/dl > 150 IU/dl b Považováno za nežádoucí účinek pouze během prvních 48 hodin po infuzi.
c Odráží laboratorní abnormality nad ULN.
d Vyrážka zahrnuje makulopapulózní vyrážku a kopřivku.
e Únava zahrnuje letargii a malátnost.
f Reakce spojené s infuzí zahrnují manifestace jako kožní, slizniční a respirační projevy kopřivky, pruritu, makulopapulózní vyrážky, kýchání, kašle, dyspnoe, rinorei, slzení očí
a podráždění/škrábání v krkuprojevy projevy
Popis vybraných nežádoucích účinků

Reakce spojené s infuzí

Jedenáct pacientů infuze nebo během 6 hodin po jejím ukončení a zahrnovaly jeden nebo více z následujících: kožní,
slizniční a respirační projevy dyspnoe, rinorei, slzení očí a podráždění/škrábání v krkua průjmua presynkopyztuhlost a třesavku. Medián doby do nástupu byla 1 hodina a medián doby trvání byl 1 hodina. Čtyři pacienti měli reakci během infuze. Tři z těchto pacientů měli
hypersenzitivní reakci CTCAE stupně 3 a bylo nutné dočasné přerušení infuze následované
opětovným zahájením podávání pomalejší rychlostí. Všem pacientům, u kterých došlo k reakci
spojené s infuzí, byla podána celá infuze. Sedmi z 11 pacientů byla podávána jedna nebo více
z následujících medikací: systémová antihistaminika, kortikosteroidy a/nebo antiemetika.
Navíc 1 pacient dostal intravenózně tekutiny a epinefrin. Všechny příhody reakcí spojených s infuzí
odezněly bez následků.


Abnormality výsledků laboratorních testů jater

Tabulka 5 popisuje abnormality výsledků laboratorních testů jater po podání přípravku ROCTAVIAN.
Více je charakterizováno zvýšení ALT, které může být doprovázeno sníženou aktivitou faktoru VIII
a může naznačovat potřebu zahájit léčbu kortikosteroidy
Tabulka 5: Abnormality výsledků laboratorních testů jater u pacientů, kterým bylo
podáváno 6 × 1013 vg/kg přípravku ROCTAVIAN ve studiích 270-201 a 270-
Počet pacientů n = Zvýšení ALT > ULN 116 CTCAE stupně 2a 29 CTCAE stupně 3b 12 Zvýšení AST > ULNc 97 CTCAE stupně 2a 16 CTCAE stupně 3b 9 Zvýšení GMT > ULNc 24 CTCAE stupně 2a 2 CTCAE stupně 3b 1 Zvýšení bilirubinu > ULNc,d 18 CTCAE stupně 2e 5 Zvýšení LDH > ULN 80 a CTCAE stupně 2: > 3,0 a až do 5,0 × ULN
b CTCAE stupně 3: > 5,0 × ULN
c Hodnoty po výchozím stavu jsou založeny na nejvyšším stupni CTCAE
d Žádný pacient neměl zvýšení CTCAE stupně e CTCAE stupně 2: > 1,5 a až do 3,0 × ULN

Zvýšení ALT

Čtyřicet šest procent zvýšení ALT nad ULN se vyskytla během prvních 26 týdnů; 31 % zvýšení ALT
se vyskytlo během 27. až 52. týdne a 23 % zvýšení ALT se vyskytlo po 52. týdnu po podání. Medián
doby trvání zvýšení ALT nad ULN byl 3 týdny. Devadesát pět ze 141 pacientů více epizod zvýšení ALT nad ULN.

U dvanácti stupně 3 byl 216 IU/dl až 623 IU/dl. Většina zvýšení ALT stupně 3 prvních 26 týdnů, 3 po 52.týdnu po podání. Všechna zvýšení ALT stupně 3 vymizela po podání kortikosteroidů, včetně
případu 2 pacientů, kteří dostávali i.v. methylprednisolon.

U pacientů, u kterých došlo ke zvýšení ALT nad ULN, byl medián počátečního snížení ALT zahájené léčbě kortikosteroidy nebo zvýšení dávky kortikosteroidů 8
Použití imunosupresiv k prevenci nebo zmírnění zvýšení ALT

V rámci studie 270-301 dostávalo 106 ze 134 pacientů prednisolonROCTAVIAN. Většina těchto pacientů prvních 26 týdnů, 6 pacientů zahájil léčbu kortikosteroidy po 52 týdnech. Rozsah načasování zahájení podávání kortikosteroidů se
odvíjel od variability v čase prvního zvýšení ALT mezi pacienty a rozdíly v definovaných kritériích
prahové hodnoty ALT pro zahájení podávání kortikosteroidů, které se v průběhu studie měnily.
Medián byl 33
odpověď na léčbukortikosteroidů nevedlo k významnému zlepšení hodnot aktivity faktoru VIII
V rámci studie 270‑301 pacienti dostávali alternativní imunosupresiva prednisolon kvůli neschopnosti tolerovat kortikosteroidy nebo neúčinnosti kortikosteroidů.
Devatenáct jeden nebo více z následujících: takrolimus, mykofenolát a budesonid. Methylprednisolon i.v. byl
podáván 2 pacientům pro zvýšení hodnoty ALT stupně 3.

Hodnoty aktivity faktoru VIII vyšší než ULN

Ve studiích 270-301 a 270-201 byli pacienti s jedním nebo více případy hodnot aktivity faktoru VIII
vyšších než ULN nad limitem kvantifikace testu enoxaparin k profylaxi žilního tromboembolismu na základě individuálních rizikových faktorů tohoto
pacienta. U šesti z 39 studii 270-201 hodnota aktivity faktoru VIII zůstala v době uzavření sběru dat vyšší než ULN.

Tabulka 6: Hodnoty aktivity faktoru VIII vyšší než ULNa

Studie 270-Populace ITT Studie 270-Kohorta 6 × 1013 vg/kg OS CS OS CS
Podíl pacientů
n
39
16

Doba do prvního
měření faktoru VIII
> ULN Průměrná hodnota Medián


18,9 13,6


18,1 18,1


22,4 20,1


24,7 24,7 Doba trvání měření
faktoru VIII > ULN
Průměrná hodnota Medián


31,5 11,7


25,8 13,5


34,8 31,2


2,4 2,4 a ULN > 150 IU/dl pro OS a ULN a ULN > 170 IU/dl pro CS.

Imunogenita

V rámci studií 270-201 a 270-301 museli být všichni pacienti, kteří dostali léčbu, při screeningu
negativní na protilátky proti AAV5 a negativní upraveném podle Nijmegena a provedeném po uplynutí nejméně 150 dnů expozice účinkům
substituční léčby faktoru VIII za život
Po infuzi přípravku ROCTAVIAN zůstali všichni pacienti negativní na inhibitory faktoru VIII ve
všech časových bodech hodnocených po infuzi až do doby ukončení shromažďování dat.

Všichni pacienti sérokonvertovali na protilátky proti AAV5 pozitivní před uplynutím 8 týdnů od
podání. Průměrná hodnota titrů celkové protilátky proti AAV5 dosáhla maximální hodnoty před
uplynutím 36 týdnů po podání a zůstala stabilní až do posledního testovaného časového bodu.

Pacienti léčení přípravkem ROCTAVIAN byli testováni na buněčné imunitní odpovědi proti kapsidě
AAV5 a produktu transgenu faktoru VIII pomocí testu IFN-γ ELISpot. Na začátku 2. týdne po podání
dávky byly zjištěny buněčné imunitní odpovědi specifické pro kapsidu AAV5 u většiny subjektů
s dostupnými údaji a často během prvních 52 týdnů poklesly nebo se změnily zpět na negativní.


Specifické odpovědi na faktor VIII byly zjištěny u menšího počtu subjektů, často sporadicky v jednom
časovém bodě a u většiny pacientů se změnily zpět na negativní. Nebyla prokázána žádná souvislost
mezi buněčnou imunitní odpovědí faktoru VIII a měřením hodnoty ALT nebo aktivity faktoru VIII.

Hlášení podezření na nežádoucí účinky

Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to
pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky,
aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích
účinků uvedeného v Dodatku V.

4.9 Předávkování

Nejsou k dispozici žádné zkušenosti s náhodnou infuzí dávky o příliš vysokém objemu. Pokud je léčba
předávkování považována za nezbytnou, má být symptomatická a podpůrná. Podání vyšších než
doporučených dávek může mít za následek vyšší hodnoty aktivity faktoru VIII a může být teoreticky
spojeno se zvýšeným rizikem trombotických příhod.


5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: antihemoragika, krevní koagulační faktory, ATC kód: B02BD
Mechanismus účinku

Valoktokogen roxaparvovek je genová terapie na bázi vektoru adeno-asociovaného viru
sérotypu 5 s deletovanou doménou B pod kontrolou promotoru specifického pro jaterní buňky. Exprimovaný
hFVIII-SQ nahrazuje chybějící koagulační faktor VIII potřebný pro účinnou hemostázu. Po infuzi
valoktokogenu roxaparvoveku je vektorová DNA zpracována in vivo za vzniku epizomálních
transgenů plné délky, jež přetrvávají jako stabilní formy DNA, které podporují dlouhodobou produkci
hFVIII-SQ.

Farmakodynamické účinky

Farmakodynamický účinek valoktokogenu roxaparvoveku byl hodnocen na základě hodnot aktivity
faktoru VIII v krevním oběhu
Klinická účinnost a bezpečnost

Účinnost jednorázové intravenózní infuze dávky 6 × 1013 vg/kg valoktokogenu roxaparvoveku byla
hodnocena ve fázi 3 otevřené jednoramenné studie a staršíchprofylaktickou léčbu substitučním faktorem VIII po dobu nejméně 12 měsíců před zařazením do
studie a byli vystaveni expozici koncentrátům faktoru VIII.

Ze studie byli vyloučeni pacienti s aktivní hepatitidou B nebo C, předchozí biopsií jater zobrazující
významnou fibrózu klasifikacezvýšených hodnot celkového bilirubinu u 2 pacientů s Gilbertovým syndromem byly hodnoty ALT,
AST, GMT, bilirubinu a alkalické fosfatázy normální nebo nižší než 1,25 × ULN v rámci
studie 270-301. Zjistitelné protilátky proti AAV5 při screeningu, s probíhajícími infekcemi a/nebo
žilními nebo tepennými trombotickými/tromboembolickými příhodami spojených s katétrem
studii 270-301. Imunokompromitovaní pacienti vyřazeni. Viz bod 4.4.

Ve studii 270-301 bylo 134 pacientů s obdobím následného sledování od 66 do 255 týdnů byla 72 % bělochů a 3 % jiných nebo nespecifikovaných osob. Sto třicet dva neintervenční studie zařazením do studie 270-301. Sto šest ze 134 pacientů zahájilo léčbu kortikosteroidy pouze
v odpovědi na zvýšení hodnoty ALT snižováním
Primárním cílovým parametrem účinnosti byla změna aktivity faktoru VIII ve 104. týdnu po infuzi
přípravku ROCTAVIAN od výchozího stavu Sekundárními cílovými parametry účinnosti byly změna oproti výchozímu stavu u ABR vyžadujícího
exogenní faktor VIII a anualizované používání exogenního faktoru VIII v období profylaxe po podání
faktor VIII.

Aktivita faktoru VIII

Hodnoty aktivity faktoru VIII v tabulce 7 podle CS a OS. V klinických studiích byly použity následující centrální laboratorní testy:
kyselina ellagová pro OS faktor IX pro CS faktoru VIII je obecně charakterizován třífázovou odpovědí s rychlým nárůstem přibližně během
prvních 6 měsíců, po kterém následuje počáteční pokles a poté pozvolnější pokles.

Tabulka 7: Hodnoty aktivity faktoru VIII hemofilií Aa
Časový bod Pacienti 6. měsíc
Průměrná hodnota Medián

52,6 38,1
80,8 60,5 12. měsíc
Průměrná hodnota Medián

42,4 23,9
63,4 40,2 18. měsíc
Průměrná hodnota Medián

26,1 13,2
38,6 21,4 24. měsíc
Průměrná hodnota Medián

22,6 11,6
35,4 21,3 36. měsíc
Průměrná hodnota Medián

18,2 8,2
29,3 16,0 a Pacienti se zbytkovým faktorem VIII ≤ 1 IU/dl, jak je prokázáno v anamnéze.
b Na základě středních měření hodnoty aktivity faktoru VIII přijatých během 23. až 26. týdne
pro 6. měsíc, během 49. až 52. týdne pro 12. měsíc, 4týdenní okno
kolem 76. týdne pro 18. měsíc, 4týdenní okno kolem 104. týdne pro 24. měsíc a 6týdenní okno
kolem 156. týdne pro 36. měsíc.


Podíl pacientů, kteří dosáhli prahů hodnoty aktivity faktoru VIII podle roku, je uveden
v tabulce 8 podle CS i OS. U většiny ≥ 5 IU/dl, se tak stane do 5 měsíců po infuzi.

Tabulka 8: Pacienti dosahující prahových hodnot aktivity faktoru VIII podle roku ITT; n= 134
Prahová hodnota aktivity
faktoru VIII dosažená
testema
1. rok
n = n 2. rok
n = n 3. rok
n = n CS
> 150 IU/dl 7 40 až ≤ 150 IU/dl 42 15 až < 40 IU/dl 46 až < 15 IU/dl 23 až < 5 IU/dl 3 < 3 IU/dlb 13 OS
> 150 IU/dl 13 40 až ≤ 150 IU/dl 55 15 až < 40 IU/dl 43 až < 15 IU/dl 13 až < 5 IU/dl 8 < 1 IU/dlb 2 a Na základě mediánu měření hodnoty aktivity faktoru VIII přijatých během 49. až 52. týdne
pro 1. rok, 4týdenní okno kolem 104. týdne pro 2. rok a 6týdenní okno kolem 156. týdne pro 3. rok.
b 3 IU/dl je spodní limit kvantifikace použitého CS a 1 IU/dl je spodní limit kvantifikace použitého
OS.

Anualizovaná míra krvácení
Tabulka 9 popisuje ABR a výsledky používání exogenního faktoru VIII po léčbě přípravkem
ROCTAVIAN ve studii 270‑301 u pacientů dříve zařazených do neintervenční studie.

Tabulka 9: ABR a anualizované používání faktoru VIII ve výchozím stavu a po profylaxi
faktorem VIII

Studie 270-Pacienti z neintervenční studie n = Výchozí hodnota Po období profylaxe
faktorem VIII
Doba sběru dat
Průměrná hodnota Medián 36,5 32,9 159,7 157,6 ABR Celkema
Průměrná hodnota Medián 4,8 2,8 0,8 Změna oproti výchozímu
stavu
Průměrná hodnota 95% CI


−4,0 −5,2; −2, Pacienti s počtem 0 krvácení 32 % 61 %

Studie 270-Pacienti z neintervenční studie n = Výchozí hodnota Po období profylaxe
faktorem VIII
Krvácení do
kloubů
Průměrná hodnota Medián 2,8 1,4 0,5 Pacienti s počtem 0 krvácení 44 % 74 %
Krvácení do
cílového
kloubub
Průměrná hodnota Medián Pacienti s počtem 0 krvácení 88 % 94 %
Spontánní
krvácení
Průměrná hodnota Medián 2,0 0,4 Pacienti s počtem 0 krvácení 55 % 75 %
Anualizované používání faktoru VIII
Rychlost infuze
Průměrná hodnota Medián 135,9 128,6 4,5 0,3 Změna oproti výchozímu
stavu
Průměrná hodnota 95% CI

−131,4 −141,1; −121,Míra využití
Průměrná hodnota Medián 961 754 125 11 Změna oproti výchozímu
stavu
Průměrná hodnota 95% CI


−3 836 −4 169; −3 Pacienti s počtem nula infuzí faktoru VIII 0 % 41 %
a Krvácení v důsledku operace/postupů nejsou zahrnuta.
b Cílové klouby ve výchozím stavu, dle posouzení zkoušejícím lékařem, byly zjištěny během
screeningové návštěvy.

Ve studii 270‑301 u pacientů dříve zařazených do neintervenční studie mělo 82 % nula ošetřených krvácení během 1. roku, 84 % pacientů během 3. roku. Sedmdesát šest procent během 1. roku, 73 %
V rámci studie 270-301 měli pacienti faktoru VIII [medián [medián jak je popsáno v tabulce 9 pro období po profylaxi faktorem VIII po léčbě přípravkem ROCTAVIAN.
Medián týdny, přičemž 130 ze 134 pacientů je vysadilo před uplynutím 8 týdnů.

Sto dvacet čtyři ze 134 pacientů do konce 3. roku; deset pacientů se navrátilo během tohoto časového období ke kontinuálnímu
profylaktickému používání koncentrátů faktoru VIII / jiných hemostatik. Během celého trvání
následného sledování se 17 pacientů v některém bodě navrátilo ke kontinuálnímu profylaktickému
používání koncentrátů faktoru VIII / jiných hemostatik definovaných ve studijním protokolu 58, 232 týdnů

Dlouhodobý účinek

Data týkající se stálosti léčby jsou v této fázi stále omezena. Ve studii 270-301 jsou k dispozici
alespoň 3letá data týkající se stálosti léčby. Dále je k dispozici 5 let dat následného sledování
od 7 pacientů, kteří dostali doporučenou dávku 6 × 1013 vg/kg ve studii 270-201, kdy pacienti nadále
vykazovali klinicky významnou odpověď na léčbu.

Pediatrická populace

Evropská agentura pro léčivé přípravky udělila odklad povinnosti předložit výsledky studií
s přípravkem ROCTAVIAN u jedné nebo více podskupin pediatrické populace v léčbě hemofilie A

Podmínečné schválení

Tento léčivý přípravek byl registrován postupem tzv. podmínečného schválení. To znamená, že jsou
očekávány další důkazy o jeho přínosech.

Evropská agentura pro léčivé přípravky nejméně jednou za rok vyhodnotí nové informace o tomto
léčivém přípravku a tento souhrn údajů o přípravku bude podle potřeby aktualizován.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Hodnoty transgenní DNA u valoktokogenu roxaparvoveku v různých tkáních stanoveny pomocí testu kvantitativní polymerázové řetězové reakce transgenní DNA včetně fragmentů degradované DNA. Neindikuje, zda je DNA přítomna v kapsidě
vektoru, v buňkách nebo v tekuté fázi matrice přítomen neporušený vektor. Plazmatické matrice a matrice sperma byly dále hodnoceny měřením
enkapsidované PCR testu ve studiích 270-201 a 270-301.

Klinická farmakokinetika a vylučování vektoru
Podání přípravku ROCTAVIAN mělo za následek zjistitelnou DNA vektoru v krvi a všech
hodnocených matricích vylučování vektoru, přičemž nejvyšší koncentrace byly pozorovány
v rozmezí 1 až 9 dnů po podání. Vrcholové koncentrace vektorové DNA byly pozorovány v krvi,
následovaly sliny, sperma, stolice a moč. Vrcholová dosud pozorovaná koncentrace v krvi v obou
studiích 270-201 a 270-301 byla 2 × 1011 vg/ml. Maximální koncentrace v jakékoli matrici vylučování
vektoru byla 1 × 1010 vg/ml. Po dosažení maximální hodnoty v matrici koncentrace transgenní DNA
rovnoměrně klesá.

U 141 hodnotitelných pacientů ze studií 270-201 a 270-301 byla enkapsidovaná vektorová DNA detekovatelná v plazmě až 10 týdnů po podání přípravku ROCTAVIAN.

U 140 hodnotitelných pacientů ze studií 270-201 a 270-301 všichni pacienti dosáhli clearance
vektorové DNA ve spermatu s maximální dobou do clearance 36 týdnů. U 138 hodnotitelných
pacientů ze studií 270-201 a 270-301 byla maximální doba do clearance enkapsidované infekční
V obou studiích u všech pacientů docházelo k vylučování močí a slinami a u 126 k vylučování stolicí, a to do doby uzavření sběru dat. Maximální doba clearance byla 8 týdnů
v případě moči, 69 týdnů v případě slin a 131 týdnů v případě stolice.

Zdá se, že intenzita a délka trvání vylučování vektoru nezávisí na získané aktivitě faktoru VIII
pacienta.


Farmakokinetika ve zvláštních populacích

Ve zvláštních populacích nebyly provedeny žádné farmakokinetické studie s využitím valoktokogenu
roxaparvoveku.

5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Obecná toxicita

Jedno intravenózní podání dávky až 2 × 1014 vg/kg valoktokogenu roxaparvoveku
u imunokompetentních myších samců s neporušenou srážlivostí krve následovalo období pozorování v délce až 26 týdnů, prokázalo závislost hodnot exprimované
bílkoviny hFVIII-SQ a celkové aktivity faktoru VIII v plazmě na dávce. Transgenní DNA byla
zjištěna převážně ve slezině a játrech, přičemž nižší hodnoty DNA byly stále zjištěny na konci studie
vektorové DNA byly také zjištěny převážně v játrech se zbývajícími nízkými hladinami RNA
v plicích, srdci, mozku, ledvinách, lymfatických uzlinách, slezině a varlatech na konci studie

V rámci těchto studií nebyly zjištěny žádné toxicity ve spojitosti s valoktokogenem roxaparvovekem
u myších CD1 pozorovaných po dobu 26 týdnů po jednorázových dávkách až do 2 × 1014 vg/kg,
s výjimkou typu krvácení, nekrózy a fibrózy, vyskytující se primárně v srdci, plicích, nadvarlatech
a brzlíku, což bylo v souladu s koagulopatií pravděpodobně způsobenou tvorbou protilátek
namířených proti exprimovanému hFVIII-SQ, které také zkříženě reagovaly s myším proteinem
faktoru VIII.

Ve studiích neodpovídajících správné laboratorní praxi prováděných u subhumánních primátů
o dávkách až 6 × 1013 vg/kg byly pozorovány imunitní odpovědi specifické pro kapsid
AAV5 a imunitní odpověď specifická vůči heterologní bílkovině hFVIII-SQ v souvislosti
s přechodným prodloužením APTT u jednoho z dílčích souborů subhumánních primátů.

Genotoxicita

Integrace vektoru byla zjištěna po vyhodnocení vzorků jater u 12 subhumánních primátů, odebraných
do 26. týdne po podání dávek až 6 × 1013 vg/kg valoktokogenu roxaparvoveku hladina dávky u lidí
Karcinogenita

Nebyla provedena žádná studie karcinogenity s valoktokogenem roxaparvovekem.

Reprodukční a vývojová toxicita

S přípravkem ROCTAVIAN nebyly provedeny žádné studie reprodukční a vývojové toxicity, včetně
embryofetálního posouzení a posouzení fertility, jelikož muži tvoří většinu pacientské populace, která
je léčena přípravkem ROCTAVIAN. Jelikož se odhaduje, že DNA hFVIII-SQ přetrvává
přibližně/až 67 týdnů ve varlatech myší CD1 po i.v. injekci dávky 6 × 1013 vg/kg, potenciál pro
vertikální přenos na potomstvo byl studován na myších kmene Rag2-/-. Nebyly zjištěny žádné případy
přenosu přes zárodečnou linii na mláďata zplozená myšími samci, kterým byla podána léčba
valoktokogenem roxaparvovekem, při hodnocení jater mláďat F1 z hlediska DNA hFVIII-SQ pomocí
qPCR.



6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1 Seznam pomocných látek

Dodekahydrát hydrogenfosforečnanu sodného Mannitol Poloxamer Chlorid sodný
Dihydrát dihydrogenfosforečnanu sodného Voda pro injekci

6.2 Inkompatibility

Studie kompatibility nejsou k dispozici, a proto nesmí být tento léčivý přípravek mísen s jinými
léčivými přípravky.

6.3 Doba použitelnosti

roky

Po rozmrazení: Chemická a fyzikální stabilita při používání přípravku po rozmrazení byla prokázána
po dobu 10 hodin při teplotě 25 °C, včetně doby uchování v neporušené injekční lahvičce, doby
přípravy do stříkaček a doby pro podání infuze
V případě potřeby lze neporušené injekční lahvičky rozmrazeny, uchovávat chlazené a chráněné před světlem
Z mikrobiologického hlediska má být přípravek použit okamžitě. Pokud není použit okamžitě, nese
odpovědnost za doby a podmínky uchovávání před použitím uživatel
6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání

Uchovávejte a převážejte zmrazené při teplotě ≤ –60 °C. Přípravek ROCTAVIAN musí zůstat
zmrazený, dokud není pacient připraven k léčbě, aby bylo zajištěno, že pro podání pacientovi bude
k dispozici životaschopný přípravek. Po rozmrazení znovu nezmrazujte.

Uchovávejte v původní krabičce, aby byl přípravek chráněn před světlem. Uchovávejte ve vertikální
poloze.

Podmínky uchovávání tohoto léčivého přípravku po jeho rozmrazení jsou uvedeny v bodě 6.3.

6.5 Druh obalu a obsah balení

10ml injekční lahvička se zátkou víčkem
Jedna krabička obsahuje 1 injekční lahvičku.

6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním

Opatření, která je třeba učinit před zacházením s léčivým přípravkem nebo před jeho podáním

Jedna injekční lahvička je určena pouze k jednorázovému použití.

Tento léčivý přípravek obsahuje geneticky upravené organismy

Během přípravy, podání a likvidace se mají při manipulaci s roztokem valoktokogenu roxaparvoveku
a materiály, které byly v kontaktu s tímto roztokem ochranné pomůcky
Přípravek ROCTAVIAN nesmí být vystaven účinkům ultrafialového záření dezinfekční lampy.

Přípravek ROCTAVIAN musí být připraven aseptickým postupem.

Při sestavování infuzního systému je třeba zajistit, že povrch součástí v kontaktu s roztokem přípravku
ROCTAVIAN sestává z kompatibilních materiálů uvedených v tabulce 10.

Tabulka 10: Kompatibilní materiály součástí infuzního systému

Součást Kompatibilní materiály
Stříkačky pro infuzní pumpu Polypropylenový válec s koncem pístu ze syntetické pryže
Krytka stříkačky Polypropylen
Infuzní hadičkya Polyethylen
In-line filtr Filtr z polyvinylidenfluoridu s tělem z polyvinylchloridu
Infuzní katétr Polymer na bázi polyuretanu
Uzavírací kohouty Polykarbonát
Jehly k natažení přípravku
z injekčních lahviček
Nerezová ocel
a Délka prodlužovacích hadiček nemá překročit přibližně 100 cm.

Přípravek ROCTAVIAN má být podáván infuzí pomocí injekční pumpy s řízeným průtokem.

Musí být připraveny následující stříkačky:
- Stříkačky obsahující přípravek ROCTAVIAN pacienta- Jedna stříkačka obsahující injekční roztok chloridu sodného 9 mg/ml infuzního vedení po dokončení infuze přípravku ROCTAVIAN.

Pro infuzi jsou zapotřebí infuzní filtry do vedení s vysokým objemem a nízkou schopností vázat
bílkoviny, s maximální velikostí pórů 0,22 mikronu a maximálním provozním tlakem odpovídajícím
injekční pumpě nebo nastavení pumpy. Musí být zajištěna dostupnost dostatečného počtu náhradních
filtrů podle specifikace filtru pro maximální objem filtrované tekutiny.

Rozmrazení a kontrola

• Přípravek ROCTAVIAN musí být rozmrazen při pokojové teplotě. Nerozmrazujte ani
neohřívejte injekční lahvičky jiným způsobem. Doba rozmrazování je přibližně 2 hodiny.
• Uchovávejte injekční lahvičku v krabičce až do okamžiku, kdy bude připravena na rozmrazení.
Přípravek ROCTAVIAN je citlivý na světlo.
• Vyjměte potřebný počet injekčních lahviček z krabiček.
• Zkontrolujte, zda nejsou injekční lahvička či její víčko poškozeny. Pokud jsou poškozené,
přípravek nepoužívejte.
• Postavte injekční lahvičky do vertikální polohy. Pro dosažení optimálního rozmrazení injekční
lahvičky rovnoměrně rozprostřete nebo je umístěte do stojanů, které jsou uchovávány při
pokojové teplotě.
• Vizuálně zkontrolujte každou z injekčních lahviček, zda byla rozmrazena. Nemá být vidět
žádný led. Velice opatrně 5krát obraťte dnem vzhůru tak, aby se obsah promíchal. Je důležité
předejít tvorbě pěny. Roztok nechte ustát po dobu přibližně 5 minut a teprve poté pokračujte.
• Zcela rozmrazené injekční lahvičky poté vizuálně zkontrolujte. Injekční lahvičku nepoužívejte,
pokud roztok není čirý, není bezbarvý až bledě žlutý nebo pokud obsahuje viditelné částice.


Z důvodu mikrobiologické bezpečnosti uchovávejte rozmrazený roztok v injekčních lahvičkách až do
doby, kdy bude extrahován do stříkačky pro podání infuze.

Časové okno pro další přípravu a podání

Po rozmrazení má být infuze roztoku provedena před uplynutím 10hodinového limitu stability při
použití při teplotě 25 °C pacienta a může činit například 2 až 5 hodin nebo déle, pokud pacient váží 100 kg.

Natažení do stříkaček

Pomocí ostrých jehel o velikosti 18 až 21 G pomalu natáhněte celý vypočtený objem dávky přípravku
ROCTAVIAN z injekčních lahviček do stříkaček.

Přidání in-line filtru a naplnění infuzního systému

• Vložte in-line filtr do blízkosti místa podávání infuze.
• Naplňte hadičky a filtr přípravkem ROCTAVIAN.
• Při výměně filtrů během infuze použijte injekční roztok chloridu sodného 9 mg/ml naplnění a propláchnutí.

Podání

• Nepodávejte tento léčivý přípravek, dokud roztok nedosáhne pokojové teploty.
• Podejte roztok pro infuzi vhodnou periferní žilou pomocí infuzního katétru a programovatelné
injekční pumpy.
• Spusťte infuzi rychlostí 1 ml/min. Je-li tolerována, může být rychlost jednou za 30 minut
zvyšována o 1 ml/min až na maximální rychlost 4 ml/min indikována reakce spojená s infuzí, snižte rychlost nebo ji zastavte. Než infuzi znovu zahájíte,
podle potřeby podejte další léčivé přípravky, jako jsou systémová antihistaminika,
kortikosteroidy a/nebo intravenózně podávané tekutiny ke zvládnutí reakce spojené s infuzí. Při
opětovném zahájení infuze začněte rychlostí 1 ml/min a zvažte její udržení na dříve tolerované
úrovni po zbytek infuze.
• K zajištění podání celé dávky pacientovi je třeba po infuzním podání objemu poslední injekční
stříkačky obsahující přípravek ROCTAVIAN podat infuzí dostatečný objem injekčního roztoku
chloridu sodného 9 mg/ml • Během následujícího období sledování
Opatření, která je nutno učinit v případě náhodné expozice

Všechen rozlitý valoktokogen roxaparvovek musí být setřen savým gázovým tamponem a místo úniku
musí být vydezinfikováno pomocí roztoku chlornanu sodného a následně alkoholovými ubrousky.

Opatření, která je nutno učinit k likvidaci léčivého přípravku

Nepoužitý léčivý přípravek a odpad, který byl v kontaktu s přípravkem ROCTAVIAN a kapalný odpad

7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

BioMarin International Ltd.
Shanbally, Ringaskiddy
County Cork
P43 RIrsko



8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO/REGISTRAČNÍ ČÍSLA

EU/1/22/

9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 24. srpen Datum posledního prodloužení registrace: 24. červenec

10. DATUM REVIZE TEXTU

Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Evropské
agentury pro léčivé přípravky http://www.ema.europa.eu.


























PŘÍLOHA II

A. VÝROBCE/VÝROBCI BIOLOGICKÉ LÉČIVÉ LÁTKY/BIOLOGICKÝCH
LÉČIVÝCH LÁTEK A VÝROBCE ODPOVĚDNÝ/VÝROBCI ODPOVĚDNÍ
ZA PROPOUŠTĚNÍ ŠARŽÍ

B. PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ VÝDEJE A POUŽITÍ

C. DALŠÍ PODMÍNKY A POŽADAVKY REGISTRACE

D. PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ S OHLEDEM NA BEZPEČNÉ A ÚČINNÉ
POUŽÍVÁNÍ LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU

E. ZVLÁŠTNÍ POVINNOST USKUTEČNIT POREGISTRAČNÍ OPATŘENÍ
PRO PODMÍNEČNOU REGISTRACI PŘÍPRAVKU


A. VÝROBCE/VÝROBCI BIOLOGICKÉ LÉČIVÉ LÁTKY/BIOLOGICKÝCH
LÉČIVÝCH LÁTEK A VÝROBCE ODPOVĚDNÝ/VÝROBCI ODPOVĚDNÍ ZA
PROPOUŠTĚNÍ ŠARŽÍ

Název a adresa výrobce/výrobců biologické léčivé látky/biologických léčivých látek

BioMarin Pharmaceutical Inc.
Novato Campus
46 Galli Drive
Novato, CA USA

Název a adresa výrobce odpovědného/výrobců odpovědných za propouštění šarží

BioMarin International Ltd.
Shanbally, Ringaskiddy
County Cork
P43 RIrsko


B. PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ VÝDEJE A POUŽITÍ

Výdej léčivého přípravku je vázán na lékařský předpis s omezením o přípravku, bod 4.2

C. DALŠÍ PODMÍNKY A POŽADAVKY REGISTRACE

• Pravidelně aktualizované zprávy o bezpečnosti
Požadavky pro předkládání PSUR pro tento léčivý přípravek jsou uvedeny v seznamu referenčních dat
Unie jsou zveřejněny na evropském webovém portálu pro léčivé přípravky.

Držitel rozhodnutí o registraci jeho registrace.


D. PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ S OHLEDEM NA BEZPEČNÉ A ÚČINNÉ POUŽÍVÁNÍ
LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU

• Plán řízení rizik
Držitel rozhodnutí o registraci farmakovigilance podrobně popsané ve schváleném RMP uvedeném v modulu 1.8.2 registrace a ve
veškerých schválených následných aktualizacích RMP.

Aktualizovaný RMP je třeba předložit:
• na žádost Evropské agentury pro léčivé přípravky,
• při každé změně systému řízení rizik, zejména v důsledku obdržení nových informací, které
mohou vést k významným změnám poměru přínosů a rizik, nebo z důvodu dosažení
význačného milníku

• Další opatření k minimalizaci rizik

Před uvedením přípravku ROCTAVIAN na trh v každém členském státě se musí držitel rozhodnutí
o registraci na obsahu a formátu edukačního programu, včetně komunikačních prostředků, způsobů distribuce
a všech ostatních aspektech programu.
MAH je povinen zajistit, aby v každém ze členských států, v nichž je přípravek ROCTAVIAN
dostupný na trhu, všichni zdravotničtí pracovníci a pacienti, pečovatelé a pozorovatelé, u nichž se
předpokládá, že budou předepisovat, používat nebo dohlížet na podávání přípravku ROCTAVIAN,
měli přístup / byly jim poskytnuty následující edukační materiály. Tyto dokumenty budou přeloženy
do místního jazyka, aby bylo zajištěno, že lékaři i pacienti plně porozumí navrhovaným opatřením:
• Edukační balíček pro lékaře
• Edukační balíček pro pacienta

Edukační balíček pro lékaře má obsahovat následující:
• Souhrn údajů o přípravku
• Příručku pro zdravotnické pracovníky
• Příručku pro pacienta
• Kartu pacienta

Příručka pro zdravotnické pracovníky:
• Výběr pacienta: Pacienti musí být vybráni k léčbě přípravkem ROCTAVIAN na základě
nepřítomnosti protilátek proti AAV5 stanovené pomocí vhodně validovaného testu a zhodnocení
stavu jater na základě laboratorních a zobrazovacích údajů.
• Informace ohledně známých závažných rizik hepatotoxicity a závažných potenciálních rizik
horizontálního přenosu a přenosu přes zárodečnou linii, rozvoje inhibitorů faktoru VIII, malignit
souvisejících s integrací vektorového genomu, tromboembolismu a informace o minimalizaci
těchto rizik.
• Před učiněním rozhodnutí o léčbě musí lékař prodiskutovat rizika, přínosy a nejistoty ohledně
léčby přípravkem ROCTAVIAN s pacientem, pokud je přípravek ROCTAVIAN k dispozici
jako možnost léčby, včetně následujícího:
o Nebyly identifikovány žádné prediktivní faktory ohledně nízké či žádné odpovědi na
léčbu. Pacienti, kteří neodpovídají na léčbu, jsou nadále vystaveni dlouhodobým rizikům.
o Dlouhodobý účinek léčby nelze predikovat.
o Neplánuje se opakovaně podávat léčivý přípravek pacientům, kteří na léčbu neodpovídají
nebo u nichž došlo ke ztrátě odpovědi na léčbu.
o Připomenout pacientům důležitost zařazení se do registru za účelem následného sledování
dlouhodobých účinků léčby.
o Po podání přípravku ROCTAVIAN je ve většině případů nutné podávání kortikosteroidů
ke zvládnutí poškození jater, které tento léčivý přípravek může vyvolat. S tím souvisí
příslušné sledování pacientů a pečlivé zvážení dalších souběžně podávaných léků, aby se
minimalizovalo riziko hepatotoxicity a možné riziko snížení účinnosti přípravku
ROCTAVIAN.

Edukační balíček pro pacienta má obsahovat:
• Příbalovou informaci pro pacienta
• Příručku pro pacienta
• Kartu pacienta

Příručka pro pacienta:
• Je důležité plně porozumět přínosům a rizikům léčby přípravkem ROCTAVIAN. Pacient má
být poučen o dlouhodobých účincích s bezpečností a účinností léčby.
• Před učiněním rozhodnutí o zahájení léčby lékař prodiskutuje s pacientem následující:

o Ne všichni pacienti mohou mít z léčby přípravkem ROCTAVIAN přínos, důvody této
skutečnosti nebyly zjištěny. Pacienti, kteří neodpovídají na léčbu, jsou nadále vystaveni
dlouhodobým rizikům.
o Léčba přípravkem ROCTAVIAN vyžaduje ve většině případů následné podávání
kortikosteroidů k zvládnutí polékového poškození jater. Lékař zajišťuje pravidelné krevní
testy sloužící ke kontrole odpovědi na přípravek ROCTAVIAN a k hodnocení
zdravotního stavu jater. Pacienti musí informovat zdravotnické pracovníky o aktuálním
užívání kortikosteroidů nebo jiných imunosupresiv. Pokud pacient nemůže užívat
kortikosteroidy, lékař doporučí jinou vhodnou léčbu.
o Přípravek ROCTAVIAN obsahuje virový vektor a může být spojen se zvýšeným rizikem
maligního nádoru.
o Podrobnosti týkající se rozpoznání známých závažných rizik hepatotoxicity a závažných
potenciálních rizik horizontálního přenosu a přenosu přes zárodečnou linii, rozvoje
inhibitorů faktoru VIII, malignit souvisejících s integrací vektorového genomu
a tromboembolismu a jejich minimalizace pravidelným sledováním dle doporučení
lékařů.
o Pacient dostane kartu pacienta, kterou musí předložit každému ošetřujícímu lékaři nebo
zdravotní sestře.
o Důležitost zařazení do registru pacientů pro dlouhodobé sledování po dobu 15 let.

Karta pacienta:
• Tato karta slouží k informování zdravotnických pracovníků, že daný pacient je léčen
přípravkem ROCTAVIAN určeným k léčbě hemofilie A.
• Pacient musí kartu pacienta předložit každému ošetřujícímu lékaři nebo zdravotní sestře.
• V kartě musí být uvedena konkrétní opatření pro minimalizaci rizik hepatotoxicity,
horizontálního přenosu a přenosu přes zárodečnou linii, rozvoje inhibitorů faktoru VIII, malignit
souvisejících s integrací vektorového genomu a tromboembolismu.
• Karta také musí obsahovat varování pro zdravotnické pracovníky, že pacient pravděpodobně
podstupuje léčbu kortikosteroidy k minimalizaci rizik hepatotoxicity přípravku ROCTAVIAN.

• Povinnost uskutečnit poregistrační opatření

Držitel rozhodnutí o registraci uskuteční v daném termínu níže uvedená opatření:

Popis Termín splnění
Držitel rozhodnutí o registraci získá a předloží konečné výsledky
studie 270-401 – studie následného sledování pacientů zařazených
do klinických studií – za účelem dalšího prověření dlouhodobé
účinnosti a bezpečnosti přípravku ROCTAVIAN u dospělých
s těžkou hemofilií A inhibitorů faktoru VIII a bez zjistitelných protilátek proti AAV5.
31. července Držitel rozhodnutí o registraci získá a předloží konečné výsledky
studie 270-801 – retrospektivní kohortové studie u pacientů
léčených přípravkem ROCTAVIAN na základě údajů z registru
podle schváleného protokolu – za účelem dalšího prověření
dlouhodobé účinnosti a bezpečnosti valoktokogenu roxaparvoveku
u dospělých s těžkou hemofilií A anamnézy inhibitorů faktoru VIII a bez zjistitelných protilátek proti
AAV5.
30. června Držitel rozhodnutí o registraci získá a předloží konečné výsledky
studie 270-601 za účelem další charakterizace dlouhodobé účinnosti
a získání více údajů o poměru rizika a přínosu přípravku
ROCTAVIAN u dospělých se závažnou hemofilií A deficit faktoru VIII30. září


E. ZVLÁŠTNÍ POVINNOST USKUTEČNIT POREGISTRAČNÍ OPATŘENÍ PRO
PODMÍNEČNOU REGISTRACI PŘÍPRAVKU
Tato registrace byla schválena postupem tzv. podmínečného schválení, a proto podle čl. 14-a
odst. 4 nařízení opatření:

Popis Termín splnění
Držitel rozhodnutí o registraci předloží konečné výsledky včetně
výsledků 5letého následného sledování z jednoramenné studie
fáze 3 270-301 za účelem potvrzení účinnosti a bezpečnosti přípravku
ROCTAVIAN u dospělých s těžkou hemofilií A faktoru VIIIprotilátek proti AAV5.
30. června Držitel rozhodnutí o registraci předloží konečné výsledky jednoramenné
studie fáze 3 270-303 s pacienty, kteří podstoupili profylaktický režim
kortikosteroidů. Účelem studie je potvrzení účinnosti a bezpečnosti přípravku
ROCTAVIAN, adekvátní léčby kortikosteroidy a identifikace prediktivních
faktorů pro pacienty s nízkou nebo žádnou odpovědí na léčbu u dospělých
s těžkou hemofilií A předběžné výsledky z otevřených 30. září

























PŘÍLOHA III

OZNAČENÍ NA OBALU A PŘÍBALOVÁ INFORMACE

























A. OZNAČENÍ NA OBALU

ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA VNĚJŠÍM OBALU

KRABIČKA


1. NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU

ROCTAVIAN 2 × 1013 vektorů genomu/ml infuzní roztok
valoctocogenum roxaparvovecum


2. OBSAH LÉČIVÉ LÁTKY/LÉČIVÝCH LÁTEK

Jedna injekční lahvička obsahuje valoctocogenum roxaparvovecum 16 × 1013 vektorů genomu
v 8 ml roztoku.


3. SEZNAM POMOCNÝCH LÁTEK

Pomocné látky: E 339, E 421, poloxamer 188, chlorid sodný a voda pro injekci. Více podrobností viz
příbalová informace.


4. LÉKOVÁ FORMA A OBSAH BALENÍ

Infuzní roztok

injekční lahvička


5. ZPŮSOB A CESTA/CESTY PODÁNÍ

Pouze k jednorázovému použití.
Před použitím si přečtěte příbalovou informaci.
Intravenózní podání


6. ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, ŽE LÉČIVÝ PŘÍPRAVEK MUSÍ BÝT UCHOVÁVÁN
MIMO DOHLED A DOSAH DĚTÍ

Uchovávejte mimo dohled a dosah dětí.


7. DALŠÍ ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, POKUD JE POTŘEBNÉ


8. POUŽITELNOST

Použitelné do:


9. ZVLÁŠTNÍ PODMÍNKY PRO UCHOVÁVÁNÍ

Uchovávejte a převážejte zmrazené při teplotě ≤ –60 °C.
Uchovávejte v původní krabičce, aby byl přípravek chráněn před světlem.

Uchovávejte ve vertikální poloze.
Po rozmrazení přípravek znovu nezmrazujte.


10. ZVLÁŠTNÍ OPATŘENÍ PRO LIKVIDACI NEPOUŽITÝCH LÉČIVÝCH PŘÍPRAVKŮ
NEBO ODPADU Z NICH, POKUD JE TO VHODNÉ

Tento léčivý přípravek obsahuje geneticky modifikované organismy.
Zlikvidujte v souladu s místními předpisy pro farmaceutický odpad.


11. NÁZEV A ADRESA DRŽITELE ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

BioMarin International Ltd.
Shanbally, Ringaskiddy, County Cork
P43 R298, Irsko


12. REGISTRAČNÍ ČÍSLO/ČÍSLA

EU/1/22/

13. ČÍSLO ŠARŽE

Č. šarže


14. KLASIFIKACE PRO VÝDEJ


15. NÁVOD K POUŽITÍ


16. INFORMACE V BRAILLOVĚ PÍSMU

Nevyžaduje se – odůvodnění přijato.


17. JEDINEČNÝ IDENTIFIKÁTOR – 2D ČÁROVÝ KÓD

2D čárový kód s jedinečným identifikátorem.


18. JEDINEČNÝ IDENTIFIKÁTOR – DATA ČITELNÁ OKEM

PC
SN
NN

MINIMÁLNÍ ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA MALÉM VNITŘNÍM OBALU

ŠTÍTEK INJEKČNÍ LAHVIČKY


1. NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU A CESTA/CESTY PODÁNÍ

ROCTAVIAN 2 × 1013 vektorů genomu/ml infuzní roztok
valoctocogenum roxaparvovecum
Intravenózní podání


2. ZPŮSOB PODÁNÍ


3. POUŽITELNOST

EXP


4. ČÍSLO ŠARŽE

č.š.:


5. OBSAH UDANÝ JAKO HMOTNOST, OBJEM NEBO POČET

ml


6. JINÉ



























B. PŘÍBALOVÁ INFORMACE

Příbalová informace: informace pro pacienta

ROCTAVIAN 2 × 1013 vektorů genomu/ml infuzní roztok
valoctocogenum roxaparvovecum

Tento přípravek podléhá dalšímu sledování. To umožní rychlé získání nových informací
o bezpečnosti. Můžete přispět tím, že nahlásíte jakékoli nežádoucí účinky, které se u Vás vyskytnou.
Jak hlásit nežádoucí účinky je popsáno v závěru bodu 4.

Přečtěte si pozorně celou tuto příbalovou informaci dříve, než začnete tento přípravek používat,
protože obsahuje pro Vás důležité údaje.
- Ponechte si příbalovou informaci pro případ, že si ji budete potřebovat přečíst znovu.
- Máte-li jakékoli další otázky, zeptejte se svého lékaře.
- Pokud se u Vás vyskytne kterýkoli z nežádoucích účinků, sdělte to svému lékaři. Stejně
postupujte v případě jakýchkoli nežádoucích účinků, které nejsou uvedeny v této příbalové
informaci. Viz bod 4.
- Lékař Vám dá kartu pacienta. Pečlivě si ji přečtěte a postupujte podle pokynů, které jsou v ní
uvedeny.

Co naleznete v této příbalové informaci

1. Co je přípravek ROCTAVIAN a k čemu se používá
2. Čemu musíte věnovat pozornost, než Vám bude přípravek ROCTAVIAN podán
3. Jak bude přípravek ROCTAVIAN podán
4. Možné nežádoucí účinky
5. Jak se přípravek ROCTAVIAN uchovává
6. Obsah balení a další informace



1. Co je přípravek ROCTAVIAN a k čemu se používá


Co je přípravek ROCTAVIAN
ROCTAVIAN je přípravek genové léčby, který obsahuje léčivou látku valoktokogen roxaparvovek.
Princip přípravku genové léčby spočívá v tom, že se do lidského těla dodá gen, který v těle z důvodu
genetické vady chybí.

K čemu se přípravek ROCTAVIAN používá
Tento přípravek se používá k léčbě těžké hemofilie A u dospělých, kteří v současnosti ani v minulosti
neužívali inhibitory faktoru VIII a kteří nemají protilátky proti virovému vektoru AAV5.

Hemofilie A je stav, při kterém lidé zdědí změněnou formu genu potřebného k tvorbě faktoru VIII,
který je nezbytnou bílkovinou pro srážení krve a zastavení krvácení. Lidé s hemofilií A nemohou
faktor VIII vytvářet a jsou náchylní k epizodám vnitřního nebo vnějšího krvácení.

Jak přípravek ROCTAVIAN působí
Léčivá látka v přípravku ROCTAVIAN je založena na viru, který nezpůsobuje onemocnění u lidí.
Virus byl upraven tak, aby se nemohl šířit v těle, ale mohl dopravit funkční kopii genu pro faktor VIII
do jaterních buněk. To umožňuje jaterním buňkám vyrábět bílkovinu faktor VIII a zvyšovat hladiny
funkčního faktoru VIII v krvi. To výsledně napomůže normální srážlivosti krve a zabraňuje krvácení
či snižuje počet epizod krvácení.


2. Čemu musíte věnovat pozornost, než Vám bude přípravek ROCTAVIAN podán

Přípravek ROCTAVIAN Vám nebude podán
- jestliže jste alergickýpřípravku
- máte-li probíhající infekci nebo pokud máte chronickou kontrolovány Vámi užívanými léky, nebo pokud máte zjizvení jater nebo cirhózaROCTAVIAN.
- jestliže máte protilátky proti typu viru používanému k tvorbě tohoto přípravku. Lékař Vám
nejprve provede testy, aby zjistil, zda se jedná o tento případ.

Pokud se na Vás vztahuje kterákoli z výše uvedených možností nebo pokud si nejste kteroukoli z výše
uvedených možností jistý/jistá, promluvte si se svým lékařem předtím, než Vám bude přípravek
ROCTAVIAN podán.

Upozornění a opatření

Význam funkce jater
• Játra jsou orgánem, který bude po léčbě přípravkem ROCTAVIAN vytvářet faktor VIII.
O zdraví svých jater pečujte, aby fungovala co nejlépe a mohl se vytvářet faktor VIII a mohlo se
pokračovat s jeho průběžnou tvorbou.
• Promluvte si se svým lékařem o tom, co můžete udělat, abyste zlepšili a udrželi funkci svých
jater a přípravek ROCTAVIAN a Přípravek ROCTAVIAN s alkoholem níže• Lékař Vám možná poradí, abyste léčbu přípravkem ROCTAVIAN nepodstupovali, máte-li
onemocnění jater, které může zabránit správnému působení přípravku ROCTAVIAN.

Možná budete muset užívat další přípravek
• Budete možná muset užívat další přípravek déleKortikosteroidy mohou mít nežádoucí účinky, které se projeví při jejich podání. Lékař Vám
může poradit, abyste léčbu přípravkem ROCTAVIAN nepodstupovali, případně abyste ji
odložili, pokud Vám kortikosteroidy nebude možné podat bez rizika a může Vám poradit kroky,
které máte přijmout pro bezpečné používání, případně Vám namísto nich může dát některý
náhradní přípravek. Viz také bod 3.

Nežádoucí účinky během infuze přípravku ROCTAVIAN nebo krátce po ní
• Nežádoucí účinky spojené s infuzí se mohou projevit během podání infuze přípravku
ROCTAVIAN uvedeny v bodě 4. Možné nežádoucí účinky. Neprodleně informujte svého lékaře nebo
zdravotní sestru, pokud se u Vás během infuze nebo krátce po ní projeví tyto nebo jiné
příznaky. V závislosti na příznacích může být infuze zpomalena či dočasně zastavena, nebo
můžete dostat přípravky, které tyto příznaky léčí. Před propuštěním Vám lékař poskytne
informace o tom, co dělat v případě, že se u Vás po opuštění zdravotnického zařízení objeví
nové nežádoucí účinky nebo nežádoucí účinky, které se znovu vrátí.

Možnost vzniku krevních sraženin po zvýšení hodnot faktoru VIII
• Po léčbě přípravkem ROCTAVIAN se hodnoty bílkoviny faktor VIII mohou zvýšit.
U některých pacientů může po určitou dobu dojít ke zvýšení hodnot nad normální rozsah.

Faktor VIII je bílkovina potřebná k tvorbě stabilních krevních sraženin. V závislosti na
individuálních rizikových faktorech může zlepšení hodnot faktoru VIII znamenat zvýšenou
možnost tvorby nechtěných krevních sraženin Proberte se svým lékařem obecné rizikové faktory pro tvorbu sraženin a kardiovaskulární
onemocnění, včetně toho, co můžete s těmito riziky dělat. Také se zeptejte, jak rozeznat
příznaky nechtěných sraženin a co dělat, když si myslíte, že možná nějakou máte.

Zákaz darování krve a darování pro transplantace
• Nedarujte krev, orgány, tkáně ani buňky k transplantaci.


Imunokompromitovaní pacienti nebo pacienti dostávající imunosupresivní léčbu
• Pokud jste imunokompromitovanýproti infekcímpřípravkem ROCTAVIAN svého lékaře. Pokud imunitní systém nefunguje správně, může být
nutné Vás důkladněji sledovat a ujistit se, že můžete dostávat léčbu a další přípravky, např.
kortikosteroidy, nebo pokud bude zapotřebí změnit stávající léčivé přípravky.

Opakované podání genové léčby v budoucnu
• Po podání přípravku ROCTAVIAN bude imunitní systém vytvářet protilátky proti obalu
vektoru AAV. Dosud není známo, zda nebo za jakých podmínek lze léčbu přípravkem
ROCTAVIAN opakovat. Dosud také není známo, zda nebo za jakých podmínek může být
možné následné použití jiné genové léčby.

Použití jiné léčby hemofilie
• Po použití přípravku ROCTAVIAN se poraďte se svým lékařem o tom, zda nebo kdy máte
přerušit používání jiné léčby hemofilie a vypracovat léčebný plán toho, co dělat v případě
operace, úrazu, krvácení nebo jiných výkonů, které by mohly potenciálně zvýšit riziko krvácení.
Je velmi důležité pokračovat ve sledování a návštěvách lékaře, aby se zjistilo, zda je nutné
k léčbě hemofilie používat další léčbu.

Monitorovací testy
Před léčbou přípravkem ROCTAVIAN lékař provede testy, kterými vyhodnotí funkci jater.

Po léčbě přípravkem ROCTAVIAN Vám budou provedeny krevní testy, kterými se zjistí:
- kdy játra začnou vytvářet faktor VIII, abyste věděli, kdy můžete vysadit svou běžnou léčbu
přípravky obsahujícími faktor VIII,
- jaké množství faktoru VIII játra průběžně vytvářejí,
- jak jaterní buňky reagují na léčbu přípravkem ROCTAVIAN a
- zda u Vás dochází k tvorbě inhibitorů
Jak často bude třeba provádět krevní testy, závisí na tom, jak budete reagovat na přípravek
ROCTAVIAN. Obecně budou krevní testy prováděny jednou týdně po dobu prvních 26 týdnů po
léčbě a poté jednou za 2 až 4 týdny až do konce prvního roku. Po prvním roce budou krevní testy
prováděny méně často, dle toho, jak určí lékař. Je důležité, abyste se svým lékařem probrali časový
plán těchto krevních testů, aby bylo možné provést je podle potřeby.

Protože ne všichni pacienti budou na léčbu přípravkem ROCTAVIAN odpovídat a důvody této
skutečnosti nebyly zjištěny, lékař nemůže předpovědět, zda budete zcela odpovídat na léčbu. Existuje
možnost, že nebudete mít z léčby přípravkem ROCTAVIAN žádný přínos, ale budete nadále
vystaveni dlouhodobým rizikům.

Pokud na léčbu budete odpovídat, není známo, jak dlouho léčba potrvá. U některých pacientů byl
hlášen pozitivní léčebný účinek až pět let.

Neplánuje se podruhé podávat léčivý přípravek pacientům, kteří nebudou odpovídat na léčbu nebo
u nichž došlo ke ztrátě odpovědi.

Mohou být zapotřebí testy v rámci dlouhodobého následného sledování za účelem ověření pokračující
bezpečné a účinné odpovědi na přípravek ROCTAVIAN.

Riziko zhoubného onemocnění potenciálně související s přípravkem ROCTAVIAN
• Přípravek ROCTAVIAN se může vkládat do DNA buněk jater, a proto existuje možnost, že se
může dostat i do DNA ostatních buněk těla. Následkem této skutečnosti může přípravek
ROCTAVIAN přispívat k riziku zhoubného nádoru. Ačkoli se v klinických hodnoceních
doposud neobjevil žádný důkaz tohoto rizika, zůstává možné v důsledku povahy léčivého
přípravku. Proto prodiskutujte tuto skutečnost se svým lékařem. Po léčbě přípravkem
ROCTAVIAN Vám bude doporučeno, abyste se zapsali do registru a pomohli hodnotit

dlouhodobou bezpečnost léčby účinky, které by mohly být spojeny s léčbou. V případě zhoubného nádoru Vám lékař odebere
vzorek k dalšímu hodnocení.

Děti a dospívající
Přípravek ROCTAVIAN je určen k použití pouze u dospělých. Přípravek ROCTAVIAN dosud nebyl
testován k použití u dětí a dospívajících.

Další léčivé přípravky a přípravek ROCTAVIAN
Před podáním léčby přípravkem ROCTAVIAN a po něm informujte svého lékaře o všech lécích, které
užíváte, které jste v nedávné době užívali nebo plánujete užívat, a to včetně rostlinných přípravků
a doplňků stravy. Tento krok je zapotřebí pro zajištění, že bude v maximální možné míře eliminováno
užívání čehokoli, co by mohlo poškodit játra nebo mít vliv na odpověď na kortikosteroidy nebo
přípravek ROCTAVIAN k léčbě infekce HIV dostávajících imunosupresivní léčbuROCTAVIAN
Vzhledem k tomu, že kortikosteroidy mohou ovlivnit imunitní upravit načasování očkování a může Vám doporučit, abyste během léčby kortikosteroidy nebyli
očkováni některými vakcínami. Máte-li nějaké otázky, poraďte se se svým lékařem.

Přípravek ROCTAVIAN s alkoholem
Konzumace alkoholu může mít vliv na schopnost jater vytvářet faktor VIII po léčbě přípravkem
ROCTAVIAN. Vyvarujte se konzumace alkoholu po dobu nejméně jednoho roku po léčbě. Promluvte
si se svým lékařem o množství alkoholu, které by pro Vás bylo případně přijatelné po prvním roce také Upozornění a opatření
Těhotenství, kojení a plodnost
Podávání přípravku ROCTAVIAN se u žen, které mohou otěhotnět, nedoporučuje. Dosud není známo,
zda lze přípravek ROCTAVIAN bezpečně používat u těchto pacientek, protože účinky na těhotenství
a nenarozené dítě nejsou známy. Není také známo, zda se přípravek ROCTAVIAN dostává do
mateřského mléka.

Nejsou k dispozici žádné informace o účinku přípravku ROCTAVIAN na mužskou či ženskou
plodnost.

Používání antikoncepce a zamezení otěhotnění s partnerkou po určité období
• Poté, co byl pacient dobu 6 měsíců zamezit otěhotnění. Musíte používat účinnou antikoncepci
se zabránilo teoretickému riziku, že gen faktoru VIII z léčby otce přípravkem ROCTAVIAN
bude přenesen na dítě s neznámými následky. Ze stejného důvodu nesmí pacienti dobu 6 měsíců darovat sperma. Poraďte se se svým lékařem, které metody antikoncepce jsou
vhodné.

Řízení dopravních prostředků a obsluha strojů
Po infuzi přípravku ROCTAVIAN byla pozorována dočasná závrať a bolest hlavy. Pokud se u Vás tyto příznaky projeví, je třeba postupovat obezřetně, dokud si nebudete
jisti, že přípravek ROCTAVIAN nemá negativní vliv na Vaši schopnost řídit nebo obsluhovat stroje.
Promluvte si o tom se svým lékařem.

Přípravek ROCTAVIAN obsahuje sodík
Tento léčivý přípravek obsahuje 29 mg sodíku lahvičce. To odpovídá 1,5 % doporučeného maximálního denního příjmu sodíku potravou pro
dospělého. Množství sodíku, které přijmete, závisí na počtu injekčních lahviček přípravku
ROCTAVIAN použitých pro infuzi.



3. Jak bude přípravek ROCTAVIAN podán

Přípravek ROCTAVIAN Vám bude podán lékařem, které se specializuje na léčbu Vašeho
onemocnění.

Lékař pro vypočte správnou dávku na základě Vaší tělesné hmotnosti.

Léčba přípravkem ROCTAVIAN sestává z jediné infuze může trvat několik hodin.

Infuze Vám bude podána ve zdravotnickém zařízení. Během infuze a po ní budete sledovánu Vás neprojeví možné nežádoucí účinky.

Jakmile bude rozhodnuto, že další sledování již není potřeba, budete propuštěnpozději téhož dne
Další přípravek, který možná budete muset užívat

Možná budete potřebovat užívat další přípravek ROCTAVIAN tento další přípravek užívali podle pokynů, které dostanete. Přečtěte si příbalovou informaci každého
dalšího přípravku, který Vám bude předepsán, a proberte se svým lékařem možné nežádoucí účinky
a jakékoli sledování, které může být zapotřebí.

Jestliže Vám je podáno více přípravku ROCTAVIAN, než mělo být podáno
Protože se tento přípravek podává v nemocnici a dávka je vypočítána a kontrolována týmem lékařů, je
nepravděpodobné, že by Vám přípravku bylo podáno příliš. Pokud Vám bylo podáno příliš mnoho
přípravku ROCTAVIAN, teoreticky můžete mít vyšší hodnoty faktoru VIII, než je zapotřebí, což
může zvýšit pravděpodobnost vzniku nechtěných krevních sraženin. Pokud k této situaci dojde, lékař
Vás bude léčit podle potřeby.

Máte-li jakékoli další otázky týkající se používání tohoto přípravku, zeptejte se svého lékaře.


4. Možné nežádoucí účinky

Podobně jako všechny léky může mít i tento přípravek nežádoucí účinky, které se ale nemusí
vyskytnout u každého.

Nežádoucí účinky spojené s infuzí se mohou projevit během infuze nebo krátce po ní postihnout až 1 osobu z 10u Vás během infuze nebo krátce po ní projeví následující nebo jakékoli jiné příznaky:
• Kopřivka nebo další vyrážky, svědění
• Ztížené dýchání, kýchání, kašel, příznaky rýmy, slzení očí, podráždění/škrábání v krku
• Pocit na zvracení • Vysoký nebo nízký krevní tlak, zrychlený srdeční tep, závrať • Bolest svalů, bolest zad
• Horečka, třesavka, třes

Tyto příznaky se mohou objevit jednotlivě nebo v kombinaci. V závislosti na příznacích může být
infuze zpomalena či dočasně zastavena, nebo můžete dostat přípravky, které tyto příznaky léčí. Před
propuštěním Vám lékař poskytne informace o tom, co dělat v případě, že se u Vás po opuštění
zdravotnického zařízení projeví nové nežádoucí účinky nebo se znovu objeví nežádoucí účinek, který
jste již měl

Zvýšené hodnoty jaterních enzymů se projevily po infuzi přípravku ROCTAVIAN. V některých
případech k tomuto zvýšení hodnot došlo současně se snížením hodnot faktoru VIII. Zvýšení hodnot
jaterních enzymů v krevních testech může být důvodem k nasazení léčby kortikosteroidy.

S léčbou přípravkem ROCTAVIAN mohou být spojeny následující nežádoucí účinky. Některé
z těchto nežádoucích účinků se mohou projevit během infuze nebo krátce po ní.

Velmi časté • Zvýšené hodnoty jaterních enzymů pozorované v krevních testech
• Pocit na zvracení • Bolest hlavy
• Faktor VIII nad normální hladinou
• Únava
• Průjem
• Bolest břicha
• Zvracení
• Zvýšené hodnoty bílkoviny kreatinfosfokinázy svalů
Časté • Vyrážka • Pálení žáhy • Bolest svalů
• Příznaky podobné chřipce
• Závrať
• Svědění
• Zvýšený krevní tlak
• Alergická reakce

Méně časté • Závrať • Ztížené dýchání

Hlášení nežádoucích účinků
Pokud se u Vás vyskytne kterýkoli z nežádoucích účinků, sdělte to svému lékaři nebo zdravotní sestře.
Stejně postupujte v případě jakýchkoli nežádoucích účinků, které nejsou uvedeny v této příbalové
informaci. Nežádoucí účinky můžete hlásit také přímo prostřednictvím národního systému hlášení
nežádoucích účinků uvedeného v Dodatku V. Nahlášením nežádoucích účinků můžete přispět
k získání více informací o bezpečnosti tohoto přípravku.


5. Jak se přípravek ROCTAVIAN uchovává

Uchovávejte tento přípravek mimo dohled a dosah dětí.

Tento léčivý přípravek nesmí být používán po uplynutí doby použitelnosti uvedené na krabičce
a injekční lahvičce za „Použitelné do:/EXP“. Doba použitelnosti se vztahuje k poslednímu dni
uvedeného měsíce.

Přípravek ROCTAVIAN bude uchováván zdravotnickými pracovníky ve zdravotnickém zařízení.
Musí být uchováván ve vertikální poloze a v původní krabičce

Musí být uchováván a přepravován zmrazený při teplotě –60 °C nebo nižší. Po rozmrazení musí být
uchováván při teplotě 25 °C a spotřebován do 10 hodin a stříkačce a doby infuzedobu až 3 dnů ve vertikální poloze a chráněné před světlem
Rozmrazený přípravek ROCTAVIAN se nesmí použít, není-li roztok čirý a bezbarvý až bledě žlutý.


6. Obsah balení a další informace

Co přípravek ROCTAVIAN obsahuje
- Léčivou látkou je valoctocogenum roxaparvovecum.

Následující informace jsou určeny pouze pro zdravotnické pracovníky:

Důležité: Před použitím přípravku ROCTAVIAN si přečtěte Souhrn údajů o přípravku
Opatření, která je nutno učinit před zacházením s léčivým přípravkem nebo před jeho podáním

Jedna injekční lahvička je určena pouze k jednorázovému použití.


Tento léčivý přípravek obsahuje geneticky modifikované organismy
Během přípravy, podání a likvidace se mají při manipulaci s roztokem valoktokogenu roxaparvoveku
a materiály, které byly v kontaktu s tímto roztokem ochranné pomůcky
Přípravek ROCTAVIAN nesmí být vystaven účinkům ultrafialového záření dezinfekční lampy.
Přípravek ROCTAVIAN musí být připraven aseptickým postupem.

Při sestavování infuzního systému je třeba zajistit, že povrch součástí v kontaktu s roztokem přípravku
ROCTAVIAN sestává z kompatibilních materiálů uvedených v SmPC.

Kompatibilní materiály součástí infuzního systému

Součást Kompatibilní materiály
Stříkačky pro infuzní pumpu Polypropylenový válec s koncem pístu ze syntetické pryže
Krytka stříkačky Polypropylen
Infuzní hadičkya Polyethylen
In-line filtr Filtr z polyvinylidenfluoridu s tělem z polyvinylchloridu
Infuzní katétr Polymer na bázi polyuretanu
Uzavírací kohouty Polykarbonát
Jehly k natažení přípravku
z injekčních lahviček
Nerezová ocel
a Délka prodlužovacích hadiček nemá překročit přibližně 100 cm.

Přípravek ROCTAVIAN má být podáván infuzí pomocí injekční pumpy s řízeným průtokem.

Musí být připraveny následující stříkačky:
- Stříkačky obsahující přípravek ROCTAVIAN pacienta- Jedna stříkačka obsahující injekční roztok chloridu sodného 9 mg/ml infuzního vedení po dokončení infuze přípravku ROCTAVIAN.

K infuzi jsou zapotřebí vysokoobjemové in-line filtry s nízkou schopností vázat bílkoviny,
s maximální velikostí pórů 0,22 mikronu a maximálním provozním tlakem odpovídajícím injekční
pumpě nebo nastavení pumpy. Musí být zajištěna dostupnost dostatečného počtu náhradních filtrů
podle specifikace filtru pro maximální objem filtrované tekutiny.

Rozmrazení a kontrola

• Přípravek ROCTAVIAN musí být rozmrazen při pokojové teplotě. Nerozmrazujte ani
neohřívejte injekční lahvičky jiným způsobem. Doba rozmrazování je přibližně 2 hodiny.
• Uchovávejte injekční lahvičku v krabičce až do okamžiku, kdy bude připravena na rozmrazení.
Přípravek ROCTAVIAN je citlivý na světlo.
• Vyjměte potřebný počet injekčních lahviček z krabiček.
• Zkontrolujte, zda nejsou injekční lahvička či její víčko poškozeny. Pokud jsou poškozené,
přípravek nepoužívejte.
• Postavte injekční lahvičky do vertikální polohy. Za účelem dosažení optimálního rozmrazení
injekční lahvičky rovnoměrně rozprostřete nebo je umístěte do stojanů, které jsou uchovávány
při pokojové teplotě.
• Vizuálně zkontrolujte každou z injekčních lahviček, zda byla rozmrazena. Nemá být vidět
žádný led. Velice opatrně 5krát obraťte dnem vzhůru tak, aby se obsah promíchal. Je důležité
předejít tvorbě pěny. Roztok nechte ustát po dobu přibližně 5 minut a teprve poté pokračujte.
• Zcela rozmrazené injekční lahvičky poté vizuálně zkontrolujte. Injekční lahvičku nepoužívejte,
pokud roztok není čirý, není bezbarvý až bledě žlutý nebo pokud obsahuje viditelné částice.


Z důvodu mikrobiologické bezpečnosti uchovávejte rozmrazený roztok v injekčních lahvičkách až do
doby, kdy bude extrahován do stříkačky pro podání infuze.

Časové okno pro další přípravu a podání

Po rozmrazení má být infuze roztoku provedena před uplynutím 10hodinového limitu stability při
použití při teplotě 25 °C. Doba infuze závisí na objemu a rychlosti infuze a na odpovědi pacienta
a může činit například 2 až 5 hodin nebo déle, pokud pacient váží 100 kg.

Natažení do stříkaček

Pomocí ostrých jehel o velikosti 18 až 21 G pomalu natáhněte celý vypočtený objem dávky přípravku
ROCTAVIAN z injekčních lahviček do stříkaček.

Přidání in-line filtru a naplnění infuzního systému

• Vložte in-line filtr do blízkosti místa podávání infuze.
• Naplňte hadičky a filtr přípravkem ROCTAVIAN.
• Při výměně filtrů během infuze použijte injekční roztok chloridu sodného 9 mg/ml naplnění a propláchnutí.

Podání

• Nepodávejte tento léčivý přípravek, dokud roztok nedosáhne pokojové teploty.
• Podejte roztok pro infuzi vhodnou periferní žilou pomocí infuzního katétru a programovatelné
injekční pumpy.
• Spusťte infuzi rychlostí 1 ml/min. Je-li tolerována, může být rychlost jednou za 30 minut
zvyšována o 1 ml/min až na maximální rychlost 4 ml/min. Objeví-li se klinicky indikována
reakce spojená s infuzí, snižte rychlost nebo ji zastavte. Než infuzi znovu zahájíte, podle
potřeby podejte další léčivé přípravky, jako jsou systémová antihistaminika, kortikosteroidy
a/nebo intravenózně podávané tekutiny ke zvládnutí reakce spojené s infuzí. Při opětovném
zahájení infuze začněte rychlostí 1 ml/min a zvažte její udržení na dříve tolerované úrovni po
zbytek infuze.
• K zajištění podání celé dávky pacientovi je třeba po infuzním podání objemu poslední injekční
stříkačky obsahující přípravek ROCTAVIAN podat infuzí dostatečný objem injekčního roztoku
chloridu sodného 9 mg/ml • Během následujícího období sledování udržujte žilní přístup.

Opatření, která je nutno učinit v případě náhodné expozice

Všechen rozlitý valoktokogen roxaparvovek musí být setřen savým gázovým tamponem a místo úniku
musí být vydezinfikováno pomocí roztoku chlornanu sodného a následně alkoholovými ubrousky.

Opatření, která je nutno učinit k likvidaci léčivého přípravku

Nepoužitý léčivý přípravek a odpad, který byl v kontaktu s přípravkem ROCTAVIAN a kapalný odpad