Roctavian

Farmakoterapeutická skupina: antihemoragika, krevní koagulační faktory, ATC kód: B02BD
Mechanismus účinku

Valoktokogen roxaparvovek je genová terapie na bázi vektoru adeno-asociovaného viru
sérotypu 5 s deletovanou doménou B pod kontrolou promotoru specifického pro jaterní buňky. Exprimovaný
hFVIII-SQ nahrazuje chybějící koagulační faktor VIII potřebný pro účinnou hemostázu. Po infuzi
valoktokogenu roxaparvoveku je vektorová DNA zpracována in vivo za vzniku epizomálních
transgenů plné délky, jež přetrvávají jako stabilní formy DNA, které podporují dlouhodobou produkci
hFVIII-SQ.

Farmakodynamické účinky

Farmakodynamický účinek valoktokogenu roxaparvoveku byl hodnocen na základě hodnot aktivity
faktoru VIII v krevním oběhu
Klinická účinnost a bezpečnost

Účinnost jednorázové intravenózní infuze dávky 6 × 1013 vg/kg valoktokogenu roxaparvoveku byla
hodnocena ve fázi 3 otevřené jednoramenné studie a staršíchprofylaktickou léčbu substitučním faktorem VIII po dobu nejméně 12 měsíců před zařazením do
studie a byli vystaveni expozici koncentrátům faktoru VIII.

Ze studie byli vyloučeni pacienti s aktivní hepatitidou B nebo C, předchozí biopsií jater zobrazující
významnou fibrózu klasifikacezvýšených hodnot celkového bilirubinu u 2 pacientů s Gilbertovým syndromem byly hodnoty ALT,
AST, GMT, bilirubinu a alkalické fosfatázy normální nebo nižší než 1,25 × ULN v rámci
studie 270-301. Zjistitelné protilátky proti AAV5 při screeningu, s probíhajícími infekcemi a/nebo
žilními nebo tepennými trombotickými/tromboembolickými příhodami spojených s katétrem
studii 270-301. Imunokompromitovaní pacienti vyřazeni. Viz bod 4.4.

Ve studii 270-301 bylo 134 pacientů s obdobím následného sledování od 66 do 255 týdnů byla 72 % bělochů a 3 % jiných nebo nespecifikovaných osob. Sto třicet dva neintervenční studie zařazením do studie 270-301. Sto šest ze 134 pacientů zahájilo léčbu kortikosteroidy pouze
v odpovědi na zvýšení hodnoty ALT snižováním
Primárním cílovým parametrem účinnosti byla změna aktivity faktoru VIII ve 104. týdnu po infuzi
přípravku ROCTAVIAN od výchozího stavu Sekundárními cílovými parametry účinnosti byly změna oproti výchozímu stavu u ABR vyžadujícího
exogenní faktor VIII a anualizované používání exogenního faktoru VIII v období profylaxe po podání
faktor VIII.

Aktivita faktoru VIII

Hodnoty aktivity faktoru VIII v tabulce 7 podle CS a OS. V klinických studiích byly použity následující centrální laboratorní testy:
kyselina ellagová pro OS faktor IX pro CS faktoru VIII je obecně charakterizován třífázovou odpovědí s rychlým nárůstem přibližně během
prvních 6 měsíců, po kterém následuje počáteční pokles a poté pozvolnější pokles.

Tabulka 7: Hodnoty aktivity faktoru VIII hemofilií Aa
Časový bod Pacienti 6. měsíc
Průměrná hodnota Medián

52,6 38,1
80,8 60,5 12. měsíc
Průměrná hodnota Medián

42,4 23,9
63,4 40,2 18. měsíc
Průměrná hodnota Medián

26,1 13,2
38,6 21,4 24. měsíc
Průměrná hodnota Medián

22,6 11,6
35,4 21,3 36. měsíc
Průměrná hodnota Medián

18,2 8,2
29,3 16,0 a Pacienti se zbytkovým faktorem VIII ≤ 1 IU/dl, jak je prokázáno v anamnéze.
b Na základě středních měření hodnoty aktivity faktoru VIII přijatých během 23. až 26. týdne
pro 6. měsíc, během 49. až 52. týdne pro 12. měsíc, 4týdenní okno
kolem 76. týdne pro 18. měsíc, 4týdenní okno kolem 104. týdne pro 24. měsíc a 6týdenní okno
kolem 156. týdne pro 36. měsíc.


Podíl pacientů, kteří dosáhli prahů hodnoty aktivity faktoru VIII podle roku, je uveden
v tabulce 8 podle CS i OS. U většiny ≥ 5 IU/dl, se tak stane do 5 měsíců po infuzi.

Tabulka 8: Pacienti dosahující prahových hodnot aktivity faktoru VIII podle roku ITT; n= 134
Prahová hodnota aktivity
faktoru VIII dosažená
testema
1. rok
n = n 2. rok
n = n 3. rok
n = n CS
> 150 IU/dl 7 40 až ≤ 150 IU/dl 42 15 až < 40 IU/dl 46 až < 15 IU/dl 23 až < 5 IU/dl 3 < 3 IU/dlb 13 OS
> 150 IU/dl 13 40 až ≤ 150 IU/dl 55 15 až < 40 IU/dl 43 až < 15 IU/dl 13 až < 5 IU/dl 8 < 1 IU/dlb 2 a Na základě mediánu měření hodnoty aktivity faktoru VIII přijatých během 49. až 52. týdne
pro 1. rok, 4týdenní okno kolem 104. týdne pro 2. rok a 6týdenní okno kolem 156. týdne pro 3. rok.
b 3 IU/dl je spodní limit kvantifikace použitého CS a 1 IU/dl je spodní limit kvantifikace použitého
OS.

Anualizovaná míra krvácení
Tabulka 9 popisuje ABR a výsledky používání exogenního faktoru VIII po léčbě přípravkem
ROCTAVIAN ve studii 270‑301 u pacientů dříve zařazených do neintervenční studie.

Tabulka 9: ABR a anualizované používání faktoru VIII ve výchozím stavu a po profylaxi
faktorem VIII

Studie 270-Pacienti z neintervenční studie n = Výchozí hodnota Po období profylaxe
faktorem VIII
Doba sběru dat
Průměrná hodnota Medián 36,5 32,9 159,7 157,6 ABR Celkema
Průměrná hodnota Medián 4,8 2,8 0,8 Změna oproti výchozímu
stavu
Průměrná hodnota 95% CI


−4,0 −5,2; −2, Pacienti s počtem 0 krvácení 32 % 61 %

Studie 270-Pacienti z neintervenční studie n = Výchozí hodnota Po období profylaxe
faktorem VIII
Krvácení do
kloubů
Průměrná hodnota Medián 2,8 1,4 0,5 Pacienti s počtem 0 krvácení 44 % 74 %
Krvácení do
cílového
kloubub
Průměrná hodnota Medián Pacienti s počtem 0 krvácení 88 % 94 %
Spontánní
krvácení
Průměrná hodnota Medián 2,0 0,4 Pacienti s počtem 0 krvácení 55 % 75 %
Anualizované používání faktoru VIII
Rychlost infuze
Průměrná hodnota Medián 135,9 128,6 4,5 0,3 Změna oproti výchozímu
stavu
Průměrná hodnota 95% CI

−131,4 −141,1; −121,Míra využití
Průměrná hodnota Medián 961 754 125 11 Změna oproti výchozímu
stavu
Průměrná hodnota 95% CI


−3 836 −4 169; −3 Pacienti s počtem nula infuzí faktoru VIII 0 % 41 %
a Krvácení v důsledku operace/postupů nejsou zahrnuta.
b Cílové klouby ve výchozím stavu, dle posouzení zkoušejícím lékařem, byly zjištěny během
screeningové návštěvy.

Ve studii 270‑301 u pacientů dříve zařazených do neintervenční studie mělo 82 % nula ošetřených krvácení během 1. roku, 84 % pacientů během 3. roku. Sedmdesát šest procent během 1. roku, 73 %
V rámci studie 270-301 měli pacienti faktoru VIII [medián [medián jak je popsáno v tabulce 9 pro období po profylaxi faktorem VIII po léčbě přípravkem ROCTAVIAN.
Medián týdny, přičemž 130 ze 134 pacientů je vysadilo před uplynutím 8 týdnů.

Sto dvacet čtyři ze 134 pacientů do konce 3. roku; deset pacientů se navrátilo během tohoto časového období ke kontinuálnímu
profylaktickému používání koncentrátů faktoru VIII / jiných hemostatik. Během celého trvání
následného sledování se 17 pacientů v některém bodě navrátilo ke kontinuálnímu profylaktickému
používání koncentrátů faktoru VIII / jiných hemostatik definovaných ve studijním protokolu 58, 232 týdnů

Dlouhodobý účinek

Data týkající se stálosti léčby jsou v této fázi stále omezena. Ve studii 270-301 jsou k dispozici
alespoň 3letá data týkající se stálosti léčby. Dále je k dispozici 5 let dat následného sledování
od 7 pacientů, kteří dostali doporučenou dávku 6 × 1013 vg/kg ve studii 270-201, kdy pacienti nadále
vykazovali klinicky významnou odpověď na léčbu.

Pediatrická populace

Evropská agentura pro léčivé přípravky udělila odklad povinnosti předložit výsledky studií
s přípravkem ROCTAVIAN u jedné nebo více podskupin pediatrické populace v léčbě hemofilie A

Podmínečné schválení

Tento léčivý přípravek byl registrován postupem tzv. podmínečného schválení. To znamená, že jsou
očekávány další důkazy o jeho přínosech.

Evropská agentura pro léčivé přípravky nejméně jednou za rok vyhodnotí nové informace o tomto
léčivém přípravku a tento souhrn údajů o přípravku bude podle potřeby aktualizován.