Prolia

Farmakoterapeutická skupina: Léčiva k terapii nemocí kostí – jiná léčiva ovlivňující stavbu a
mineralizaci kosti, ATC kód: M05BX
Mechanismus účinku

Denosumab je lidská monoklonální protilátka zaměřuje a váže na RANKL a zabraňuje aktivaci jeho receptoru, RANK, na povrchu osteoklastů a
jejich prekurzorů. Zabráněním interakce RANKL/RANK inhibuje tvorbu, funkci a životnost
osteoklastů, a tím snižuje resorpci kortikální a trabekulární kosti.

Farmakodynamické účinky

Léčba přípravkem Prolia rychle snížila rychlost kostního obratu sérového markeru kostní resorpce, C-telopeptidu typu 1 a tento pokles přetrval po celou dobu intervalu dávkování. Na konci každého dávkovacího intervalu
byl pokles CTX méně výrazný, z maxima ≥87 % na přibližně ≥45 % reverzibilitu účinku přípravku Prolia na remodelaci kosti, jakmile dojde k poklesu jeho sérové hladiny.
Tyto účinky při pokračující léčbě přetrvávaly. Markery kostního obratu obecně dosáhly hladin před
zahájením léčby během 9 měsíců po poslední dávce. Při znovuzahájení léčby byl pokles CTX vlivem
denosumabu podobný poklesu pozorovanému u pacientů na začátku primární léčby denosumabem.

Imunogenita

V klinických hodnoceních nebyl pozorován výskyt neutralizujících protilátek pro denosumab.
S použitím citlivé imunoanalýzy byly u < 1 % pacientů léčených denosumabem po dobu až 5 let
nalezeny non-neutralizující vazebné protilátky, přičemž nebyly pozorovány změny ve
farmakokinetice, toxicitě nebo klinické odpovědi.

Klinická účinnost a bezpečnost u postmenopauzálních žen s osteoporózou

Účinnost a bezpečnost denosumabu podávaného jednou za 6 měsíců po dobu 3 let byla studována u
postmenopauzálních žen obratlůproximálního femuru v rozmezí -2,5 až -4,0 a průměrnou absolutní pravděpodobností zlomeniny za
10 let 18,60 % pro zlomeninu celkového proximálního femuru. Ženy, které měly jiná onemocnění, nebo kterým byla
podávána jiná léčba, která mohla mít účinky na kost, byly z klinického hodnocení vyřazeny. Ženy
každý den užívaly vápník
Účinek na zlomeniny obratlů
Přípravek Prolia významně snížil riziko vzniku nových zlomenin obratlů po 1, 2 a 3 letech

Tabulka 2. Účinek přípravku Prolia na riziko nových zlomenin obratlů

Podíl žen se zlomeninou rizika Relativní snížení
rizika Placebo
n = Prolia
n = 0–1 rok 2,2 0,9 1,4 0–2 roky 5,0 1,4 3,5 0–3 roky 7,2 2,3 4,8 *p < 0,0001, **p < 0,0001 – explorativní analýza

Účinek na zlomeniny celkového proximálního femuru
Přípravek Prolia prokázal 40% relativní snížení rizika celkového proximálního femuru femuru za tříleté období činil ve skupině léčené placebem 1,2 %, v porovnání s 0,7 % ve skupině
léčené přípravkem Prolia.

V post-hoc analýze u žen ve věku > 75 let bylo při podávání přípravku Prolia pozorováno 62%
relativní snížení rizika
Účinek na všechny klinické zlomeniny
Přípravek Prolia signifikantně snížil výskyt zlomenin všech typů/skupin
Tabulka 3. Účinek přípravku Prolia na riziko vzniku klinických zlomenin za období 3 let

Podíl žen se zlomeninou rizika Relativní snížení
rizika Placebo
n = Prolia
n = Jakákoliv klinická
zlomenina10,2 7,2 2,9 Klinická zlomenina obratle 2,6 0,8 1,8 Nevertebrální zlomenina2 8,0 6,5 1,5 Velká nevertebrální
zlomenina6,4 5,2 1,2 Velká osteoporotická
zlomenina8,0 5,3 2,7 *p ≤ 0,05, **p = 0,0106 Zahrnuje klinické zlomeniny obratů a nevertebrální zlomeniny.
Nepatří sem zlomeniny obratlů, lebky, obličejových kostí, mandibuly, metakarpů, falangů prstů ruky a nohy.
Zahrnuje pánev, distální femur, proximální tibii, žebra, proximální humerus, předloktí a kyčel.
Zahrnuje klinické zlomeniny obratlů, zlomeniny kyčle, předloktí a humeru, dle definice WHO.

Přípravek Prolia snížil riziko nevertebrálních zlomenin u žen se vstupní BMD krčku stehenní kosti
≤ -2,5 analýza
Snížení incidence nových zlomenin obratlů, nevertebrálních zlomenin a zlomenin celkového
proximálního femuru při léčbě přípravkem Prolia bylo během 3letého období konzistentní, bez ohledu
na vstupní 10leté riziko zlomeniny.

Účinek na denzitu kostního minerálu
Přípravek Prolia měřených klinických místech. Přípravek Prolia zvýšil během 3 let BMD bederní páteře o 9,2 %,
celkového proximálního femuru o 6,0 %, krčku kosti stehenní o 4,8 %, trochanteru kosti stehenní o
7,9 %, distální třetiny radia o 3,5 % a v celém těle o 4,1 %
V klinických hodnoceních zjišťujících účinky vysazení přípravku Prolia se hodnota BMD vrátila
přibližně do hladin před léčbou a zůstala vyšší než u placeba během 18 měsíců po poslední dávce.
Tyto údaje ukazují, že k udržení účinku je třeba přípravek Prolia podávat kontinuálně. Znovuzahájení
léčby přípravkem Prolia vedlo k podobnému vzestupu BMD, jako když byl přípravek Prolia podán
poprvé.

Otevřená prodloužená studie u léčby postmenopauzální osteoporózy
Do 7letého, mezinárodního, multicentrického, nezaslepeného, jednoramenného prodloužení studie
hodnotící dlouhodobou bezpečnost a účinnost přípravku Prolia bylo zařazeno celkem 4550 pacientek
v pivotní studii popsané výše a které dokončily 36. měsíc studie. V prodloužení studie všechny
pacientky dostávaly přípravek Prolia 60 mg každých 6 měsíců a rovněž každý den užívaly vápník
prodloužení studie, tj. 34 % žen zahrnutých do pivotní studie
U pacientek léčených přípravkem Prolia po dobu až 10 let se hodnota BMD oproti výchozím
hodnotám na začátku pivotní studie zvýšila o 21,7 % v bederní páteři, o 9,2 % v celkovém
proximálním femuru, o 9,0 % v krčku femuru, o 13,0 % v trochanteru a o 2,8 % v distální 1/3 radia.
Průměrné T-skóre BMD v bederní páteři na konci studie bylo –1,3 u pacientek léčených po dobu
10 let.

Ukazatelem bezpečnosti bylo hodnocení incidence zlomenin, avšak účinnost prevence zlomenin nelze
odhadnout vzhledem k velkému počtu přerušení léčby a otevřenému designu studie. Kumulativní
incidence nových vertebrálních a nevertebrálních zlomenin byla přibližně 6,8 %, resp. 13,1 % u
pacientek, které zůstaly na léčbě denosumabem 10 let z jakéhokoli důvodu, měly při léčbě vyšší míru zlomenin.

Během prodloužení studie se objevilo třináct hodnocených případů osteonekrózy čelisti hodnocené případy atypické zlomeniny femuru.

Klinická účinnost a bezpečnost u mužů s osteoporózou

Účinnost a bezpečnost přípravku Prolia podávaného jednou za 6 měsíců po dobu 1 roku byla
studována u 242 mužů ve věku 31-84 let. Subjekty s eGFR < 30 ml/min/1,73 m2 byly ze studie
vyřazeny. Všichni muži každý den užívali vápník
Primární proměnnou účinnosti byla procentuální změna BMD v bederní páteři, účinek na výskyt
fraktur nebyl hodnocen. Prolia během 12 měsíců signifikantně zvýšila BMD ve všech měřených
klinických místech oproti placebu: o 4,8 % v bederní páteři, o 2,0 % v celkovém proximálním femuru,
o 2,2 % v krčku kosti stehenní, o 2,3 % v trochanteru kosti stehenní a o 0,9 % v distální 1/3 radia
roce. Signifikantní vzestup BMD v bederní páteři, celkovém proximálním femuru, krčku kosti
stehenní a trochanteru kosti stehenní byl pozorován po 6 měsících
Histologické vyšetření kosti u postmenopauzálních žen a mužů s osteoporózou

Histologické vyšetření kosti bylo provedeno u 62 postmenopauzálních žen s osteoporózou nebo
s úbytkem kostní hmoty, které se dříve neléčily s osteoporózou nebo přešly z předchozí léčby
alendronátem na 1-3letou léčbu přípravkem Prolia. V rámci prodloužení studie u postmenopauzálních
žen s osteoporózou se padesát devět žen zúčastnilo podstudie s kostní biopsií v měsíci 24 a/nebo v měsíci 84 s osteoporózou po roční léčbě přípravkem Prolia. Výsledky kostní biopsie vykazovaly normální
architekturu a kvalitu kosti bez průkazu defektů mineralizace, vláknité kosti či fibrózy kostní dřeně.
Výsledky histomorfometrie v prodloužení studie u postmenopauzálních žen s osteoporózou ukázaly,
že antiresorpční účinky přípravku Prolia byly, dle měření aktivační frekvence a rychlosti tvorby kosti,
po dobu studie stejné.

Klinická účinnost a bezpečnost u pacientů s úbytkem kostní hmoty, vzniklým v souvislosti
s androgenní deprivací

Účinnost a bezpečnost přípravku Prolia, podávaného jednou za 6 měsíců po dobu 3 let, byla studována
u mužů s histologicky potvrzenou nemetastazující rakovinou prostaty léčených ADT věku 48-97 let<70 let s T-skóre BMD bederní páteře, celkového proximálního femuru nebo krčku kosti stehenní
< -1,0 nebo osteoporotická zlomenina v anamnéze1000 mg
Přípravek Prolia za 3 roky léčby signifikantně zvýšil BMD ve všech měřených klinických místech
oproti léčbě placebem: o 7,9 % v bederní páteři, o 5,7 % v celkovém proximálním femuru, o 4,9 %
v krčku stehenní kosti, o 6,9 % v trochanteru, o 6,9 % v distální 1/3 radia a o 4,7 % v celém těle
vzestup BMD v bederní páteři, celkovém proximálním femuru, krčku kosti stehenní a trochanteru
kosti stehenní za 1 měsíc po podání úvodní dávky.

Přípravek Prolia vykazoval signifikantní relativní snížení rizika nových zlomenin obratlů: 85 % absolutní snížení rizikasnížení absolutního rizika
Klinická účinnost a bezpečnost u pacientů s úbytkemkostní hmoty, vzniklým v souvislosti s adjuvantní
léčbou inhibitory aromatázy

Účinnost a bezpečnost přípravku Prolia podávaného jednou za 6 měsíců po dobu 2 let byly studovány
u žen s nemetastázující rakovinou prsu v rozmezí -1,0 až -2,5 v bederní páteři, celkovém proximálním femuru a krčku femuru. Všechny ženy
užívaly vápník
Primární proměnnou účinnosti byla procentuální změna BMD v bederní páteři, účinnost na výskyt
fraktur nebyla hodnocena. Přípravek Prolia v porovnání s placebem signifikantně zvýšil během 2 let
BMD ve všech měřených klinických místech: o 7,6 % v bederní páteři, o 4,7 % v celkovém
proximálním femuru, o 3,6 % v krčku kosti stehenní, o 5,9 % v trochanteru kosti stehenní, o 6,1 %
v distální 1/3 radia a o 4,2 % v celém těle
Léčba ztráty kostní hmoty související se systémovou léčbou glukokortikoidy

Účinnost a bezpečnost přípravku Prolia byla zkoumána u 795 pacientů věku 20 až 94 let léčených ≥ 7,5 mg perorálně podávaného prednisonu denně
Byly studovány dvě subpopulace: soustavně užívající glukokortikoidy ekvivalentu denně ≥ 3 měsíce před zařazením do studie, n = 505Pacienti byli randomizováni měsíců, nebo k perorálně podávanému risedronátu 5 mg jednou denně let. Pacienti dostávali denní dávku vápníku
Účinek na denzitu kostního minerálu V subpopulaci soustavně užívající glukokortikoidy prokázal přípravek Prolia větší zvýšení BMD
bederní páteře v porovnání s risedronátem za 1 rok roky prokázal přípravek Prolia větší zvýšení BMD bederní páteře v porovnání s risedronátem za 1 rok

Kromě toho přípravek Prolia prokázal signifikantně vyšší průměrné procento zvýšení BMD oproti
výchozím hodnotám v porovnání s risedronátem v celkovém proximálním femuru, krčku femuru a
trochanteru femuru.

Studie nebyla zaměřena na prokázání rozdílu u jednotlivých zlomenin. Po 1 roce byla incidence nové
radiologicky prokázané vertebrální zlomeniny u pacientů 2,7 % prokázaných vertebrálních zlomenin a 5,3 % oproti 3,8 % u nevertebrálních zlomenin. Většina
zlomenin se vyskytla v subpopulaci soustavně užívající glukokortikoidy.

Pediatrická populace

Jednoramenná studie fáze 3 hodnotila účinnost, bezpečnost a farmakokinetiku u dětí s osteogenesis
imperfecta ve věku 2 až 17 let, z čehož bylo 52,3 % mužského pohlaví a 88,2 % bělochů. Celkem
153 pacientům byl zpočátku denosumab podáván subkutánně 60 mgkaždé 3 měsíce.

Ve 12. měsíci při podávání každé 3 měsíce byla hodnota nejmenších čtverců
Nejčastějšími nežádoucími účinky hlášenými při podávání každých 6 měsíců byly artralgie bolest v končetině hlášena při podávání každých 6 měsíců hyperkalcemie
V prodloužené studii každé 3 měsíce.

Studie byly předčasně ukončeny kvůli výskytu život ohrožujících nežádoucích účinků a nutných
hospitalizací následkem hyperkalcemie
Evropská agentura pro léčivé přípravky rozhodla o zproštění povinnosti předložit výsledky studií
s přípravkem Prolia u všech podskupin pediatrické populace v léčbě úbytku kostní tkáně spojeného
s hormonální ablativní léčbou a u podskupin pediatrické populace mladší 2 let v léčbě osteoporózy.
Informace o použití u dětí viz bod 4.2.