Posaconazole zentiva

Účinek jiných léčivých přípravků na posakonazol
Posakonazol je metabolizován přes UDP glukuronidaci (enzymy 2. fáze) a in vitro je substrátem pro p-
glykoprotein (P-gp) eflux. Proto inhibitory (např. verapamil, cyklosporin, chinidin, klarithromycin,
erythromycin atd.) nebo induktory (např. rifampicin, rifabutin, některá antiepileptika atd.) těchto

eliminačních cest mohou zvyšovat, respektive snižovat plazmatické koncentrace posakonazolu.

Rifabutin
Rifabutin (300 mg jednou denně) snižoval Cmax (maximální plazmatickou koncentraci) a AUC (plochu
pod křivkou plazmatických koncentrací) posakonazolu na 57 %, respektive 51 %. Současnému užívání
posakonazolu a rifabutinu nebo podobných induktorů (např. rifampicinu) je třeba se vyhnout, pokud
přínos pro pacienta nepřeváží riziko. Informace týkající se účinku posakonazolu na plazmatické hladiny
rifabutinu viz také níže.

Efavirenz
Efavirenz (400 mg jednou denně) snižoval Cmax a AUC posakonazolu o 45 %, respektive o 50 %.
Současnému užívání posakonazolu a efavirenzu je třeba se vyhnout, pokud přínos pro pacienta nepřeváží
riziko.

Fosamprenavir
Kombinace fosamprenaviru s posakonazolem může vést ke sníženým plazmatickým koncentracím
posakonazolu. Je-li potřebné současné podávání, doporučuje se pečlivé sledování, zda nedochází
k rozvoji mykotické infekce. Opakované podávání fosamprenaviru (700 mg dvakrát denně × 10 dnů)
snižovalo Cmax a AUC posakonazolu v perorální suspenzi (200 mg denně 1. den, 200 mg dvakrát denně 2.
den, následně 400 mg dvakrát denně × 8 dnů) o 21 %, respektive o 23 %. Účinek posakonazolu na hladiny
fosamprenaviru, je-li fosamprenavir podáván s ritonavirem, není znám.

Fenytoin
Fenytoin (200 mg jednou denně) snižoval Cmax a AUC posakonazolu o 41 %, respektive o 50 %.
Současnému užívání posakonazolu s fenytoinem nebo podobnými induktory (např. karbamazepinem,
fenobarbitalem, primidonem) je třeba se vyhnout, pokud přínos pro pacienta nepřeváží riziko.

Antagonisté H2 receptorů a inhibitory protonové pumpy
Při současném podávání posakonazolu v tabletách s antacidy, antagonisty H2-receptorů a inhibitory
protonové pumpy nebyly pozorovány žádné klinicky relevantní účinky. Pokud se posakonazol
v tabletách podává současně s antacidy, antagonisty H2-receptorů a inhibitory protonové pumpy, žádná
úprava dávky posakonazolu v tabletách není potřeba.

Účinek posakonazolu na ostatní léčivé přípravky
Posakonazol je silný inhibitor CYP3A4. Podávání posakonazolu současně se substráty CYP3A4 může
vést k výraznému zvýšení expozice těmto substrátům CYP3A4, jak je dále ukázáno na příkladu vlivu na
takrolimus, sirolimus, atazanavir a midazolam. Opatrnost je doporučována během současného podávání
posakonazolu a substrátů CYP3A4 podávaných intravenózně a je možné, že bude zapotřebí dávku
substrátu CYP3A4 snížit. Pokud je posakonazol užíván současně se substráty CYP3A4, které jsou
podávány perorálně a u kterých může vzestup plazmatických koncentrací vést k nepřijatelným
nežádoucím účinkům, mají být pozorně monitorovány plazmatické hladiny substrátu CYP3A4 a/nebo
případné nežádoucí účinky a dávka má být upravena dle potřeby. Několik studií lékových interakcí bylo
provedeno u zdravých dobrovolníků, u kterých dochází k vyšší expozici posakonazolu v porovnání
s pacienty užívajícími stejnou dávku. Účinek posakonazolu na substráty CYP3A4 může být u pacientů
o něco nižší než u zdravých dobrovolníků a bude zřejmě variabilní, vzhledem k rozdílné expozici
posakonazolu u jednotlivých pacientů. Vliv současného podávání posakonazolu na plazmatické hladiny
substrátů CYP3A4 také může být variabilní i u jednotlivého pacienta.


Terfenadin, astemizol, cisaprid, pimozid, halofantrin a chinidin (substráty CYP3A4)
Současné podávání posakonazolu a terfenadinu, astemizolu, cisapridu, pimozidu, halofantrinu nebo
chinidinu je kontraindikováno. Současné podání může vést ke zvýšeným plazmatickým koncentracím
těchto léčivých přípravků vedoucím k prodloužení QTc intervalu a vzácně k výskytu torsades de pointes
(viz bod 4.3).

Námelové alkaloidy
Posakonazol může zvyšovat plazmatické koncentrace námelových alkaloidů (ergotamin
a dihydroergotamin), což může vést k ergotismu. Současné podávání posakonazolu a námelových
alkaloidů je kontraindikováno (viz bod 4.3).

Inhibitory HMG-CoA reduktázy metabolizované přes CYP3A4 (např. simvastatin, lovastatin
a atorvastatin)
Posakonazol může značně zvyšovat plazmatické hladiny inhibitorů HMG-CoA reduktázy
metabolizovaných prostřednictvím CYP3A4. Léčba těmito inhibitory HMG-CoA reduktázy má být
přerušena během léčby posakonazolem, protože zvýšené hladiny jsou spojovány se vznikem
rhabdomyolýzy (viz bod 4.3).

Vinka alkaloidy
Většina vinka alkaloidů (např. vinkristin a vinblastin), jsou substráty CYP3A4. Současné podávání
azolových antimykotik, včetně posakonazolu, s vinkristinem bylo spojeno se závažnými nežádoucími
účinky (viz bod 4.4). Posakonazol může zvyšovat plazmatické koncentrace vinka alkaloidů, což může vést
k neurotoxicitě a dalším závažným nežádoucím účinkům. U pacientů užívajících vinka alkaloidy včetně
vinkristinu proto podávejte azolová antimykotika včetně posakonazolu jen tehdy, když není možnost
alternativní antimykotické léčby.

Rifabutin
Posakonazol zvyšoval Cmax a AUC rifabutinu o 31 %, respektive o 72 %. Současnému užívání
posakonazolu a rifabutinu je třeba se vyhnout, pokud přínos pro pacienta nepřeváží riziko (viz také
informace výše ohledně účinku rifabutinu na plazmatické hladiny posakonazolu). Pokud se tyto léčivé
přípravky podávají současně, doporučuje se pečlivé sledování úplného krevního obrazu a nežádoucích
účinků spojených se zvýšenými hladinami rifabutinu (např. uveitida).

Sirolimus
Opakované podávání posakonazolu v perorální suspenzi (400 mg dvakrát denně po dobu 16 dní) vedlo
u zdravých subjektů v průměru k 6,7násobnému, respektive 8,9násobnému (rozpětí 3,1 až 17,5) zvýšení
Cmax a AUC sirolimu (2 mg jednorázové podání). Vliv posakonazolu na sirolimus u pacientů není známý,
ale zřejmě bude variabilní vzhledem k rozdílné expozici pacientů posakonazolu. Současné podávání
posakonazolu a sirolimu se nedoporučuje a je třeba se mu, je-li to možné, vyhnout. Pokud je společné
podávání nevyhnutelné, je doporučeno výrazně snížit dávku sirolimu v okamžiku zahájení terapie
posakonazolem a doporučuje se velmi častý monitoring minimální koncentrace sirolimu v krvi.
Koncentrace sirolimu mají být měřeny při zahájení, během společného podávání obou přípravků a při
ukončení terapie posakonazolem a dávky sirolimu mají být příslušným způsobem upraveny. Je třeba mít
na paměti, že se u sirolimu při současném podávání posakonazolu mění vztah mezi minimální koncentrací
a AUC. Následkem toho mohou klesnout minimální koncentrace sirolimu, které by jinak byly v rámci
obvyklého terapeutického rozmezí, na subterapeutickou úroveň. Proto se má u minimálních koncentrací
docílit hodnot z horního úseku obvyklého terapeutického rozmezí a má se věnovat řádná pozornost
klinickým známkám a příznakům, laboratorním parametrům a i výsledkům biopsie tkání.


Cyklosporin
U pacientů po transplantaci srdce na stabilních dávkách cyklosporinu, zvyšuje posakonazol
v perorální suspenzi v dávce 200 mg jednou denně koncentrace cyklosporinu, což vyžaduje snížení dávky
cyklosporinu. V klinických studiích sledujících účinnost posakonazolu byly hlášeny případy zvýšených
hladin cyklosporinu vedoucí k závažným nežádoucím účinkům včetně nefrotoxicity a jednomu fatálnímu
případu leukoencefalopatie. Při zahájení léčby posakonazolem má být u pacientů, kteří jsou již léčeni
cyklosporinem, dávka cyklosporinu snížena (např. na přibližně tři čtvrtiny současné dávky). Plazmatické
hladiny cyklosporinu následně mají být během současného podávání obou přípravků a i po skončení léčby
posakonazolem pečlivě monitorovány a dávka cyklosporinu má být upravena podle potřeby.

Takrolimus
Posakonazol zvyšoval Cmax a AUC takrolimu (0,05 mg/kg tělesné hmotnosti v jednorázové dávce) o %, respektive o 358 %. V klinických studiích sledujících účinnost posakonazolu byly hlášeny případy
klinicky významných interakcí vedoucích k hospitalizaci a/nebo k přerušení léčby posakonazolem. Při
zahájení léčby posakonazolem u pacientů, kteří již užívají takrolimus, má být dávka takrolimu snížena
(např. na přibližně třetinu současné dávky). Poté se mají pečlivě sledovat hladiny takrolimu v krvi během
společného podávání obou přípravků a po přerušení podávání posakonazolu a dávka takrolimu má být
podle potřeby upravena.

Inhibitory HIV proteázy
Protože inhibitory HIV proteázy patří mezi substráty CYP3A4, dá se předpokládat, že posakonazol bude
zvyšovat plazmatické hladiny těchto antiretrovirových látek. Současné podávání posakonazolu v perorální
suspenzi (400 mg dvakrát denně) a atazanaviru (300 mg jednou denně) po dobu 7 dní vedlo u zdravých
osob v průměru ke 2,6násobnému, respektive 3,7násobnému (rozpětí 1,2 až 26) zvýšení Cmax a AUC
atazanaviru. Současné podávání posakonazolu v perorální suspenzi (400 mg dvakrát denně) spolu
s atazanavirem a ritonavirem (300/100 mg jednou denně) po dobu 7 dní vedlo u zdravých osob v průměru
k 1,5násobnému, respektive 2,5násobnému (rozpětí 0,9 až 4,1) zvýšení Cmax a AUC atazanaviru. Přidání
posakonazolu k léčbě atazanavirem případně k léčbě atazanavirem v kombinaci s ritonavirem bylo
doprovázeno zvýšením plazmatických hladin bilirubinu. Během současného podávání s posakonazolem se
doporučuje časté sledování nežádoucích účinků a projevů toxicity spojených s antiretrovirovými
přípravky, které jsou substráty CYP3A4.

Midazolam a ostatní benzodiazepiny metabolizované CYP3ABěhem studie na zdravých dobrovolnících zvyšoval posakonazol v perorální suspenzi (200 mg jednou
denně po dobu 10 dní) expozici (AUC) intravenózně podaného midazolamu (0,05 mg/kg) o 83 %. V jiné
studii na zdravých dobrovolnících vedlo opakované podávání posakonazolu v perorální suspenzi (200 mg
dvakrát denně po dobu 7 dní) v průměru k 1,3násobnému, respektive 4,6násobnému (rozpětí 1,7 až 6,4)
zvýšení Cmax a AUC intravenózně podaného midazolamu (0,4 mg v jednorázové dávce); podávání
posakonazolu v perorální suspenzi 400 mg dvakrát denně po dobu 7 dní vedlo k 1,6násobnému, respektive
6,2násobnému (rozpětí 1,6 až 7,6) zvýšení Cmax a AUC intravenózně podaného midazolamu. Obě dávky
posakonazolu zvyšovaly Cmax a AUC perorálního midazolamu (2 mg v jednorázové perorální dávce) 2,násobně, respektive 4,5 násobně. Navíc vedlo podávání posakonazolu v perorální suspenzi (200 mg nebo
400 mg) k prodloužení průměrného konečného poločasu midazolamu z přibližně 3-4 hodin na 8-10 hodin
během současného podávání.
Vzhledem k riziku prolongované sedace se doporučuje upravit dávku benzodiazepinu v případě, že je
posakonazol podáván současně s některým z benzodiazepinů metabolizovaných přes CYP3A4 (jako je
midazolam, triazolam, alprazolam) (viz bod 4.4).


Blokátory vápníkových kanálů metabolizované CYP3A4 (např. diltiazem, verapamil, nifedipin, nisoldipin)
Během současného podávání s posakonazolem se doporučuje časté sledování výskytu nežádoucích účinků
a toxicity spojených s blokátory vápníkových kanálů. Může být nutná úprava dávky blokátorů
vápníkových kanálů.

Digoxin
Podávání ostatních azolových antimykotik je spojováno se zvýšenými hladinami digoxinu. Proto
posakonazol může zvyšovat plazmatické koncentrace digoxinu a hladiny digoxinu je třeba při zahájení
nebo přerušení léčby posakonazolem monitorovat.

Deriváty sulfonylmočoviny
Koncentrace glukózy u některých zdravých dobrovolníků klesly, pokud byl glipizid podáván současně
s posakonazolem. U diabetických pacientů se proto doporučuje sledování hladin glukózy.
All-trans-retinová kyselina (ATRA) nebo tretinoin

Jelikož je ATRA metabolizována jaterními enzymy CYP450, zejména CYP3A4, může současné podávání
s posakonazolem, který je silným inhibitorem CYP3A4, vést ke zvýšené expozici tretinoinu, což vede ke
zvýšené toxicitě (zejména hyperkalcemii). Sérové hladiny vápníku mají být sledovány a v případě potřeby
má být zvážena vhodná úprava dávkování tretinoinu během léčby posakonazolem a během následujících
dní po léčbě.

Venetoklax
Ve srovnání s venetoklaxem v dávce 400 mg podávaným samostatně, zvýšilo současné podávání
dávky 300 mg posakonazolu, silného inhibitoru CYP3A, s venetoklaxem v dávce 50 mg a 100 mg po
dobu 7 dní u 12 pacientů Cmax venetoklaxu na 1,6násobek resp. 1,9násobek a AUC na 1,9násobek
resp. 2,4násobek (viz body 4.3 a 4.4).
Viz SmPC venetoklaxu.

Pediatrická populace
Studie interakcí byly provedeny pouze u dospělých.