Posaconazole zentiva

Farmakoterapeutická skupina: Antimykotika pro systémovou aplikaci, triazolové deriváty,
ATC kód: J02AC04.

Mechanismus účinku
Posakonazol inhibuje enzym lanosterol-14α-demetylázu (CYP51), která katalyzuje nezbytný krok
v biosyntéze ergosterolu.

Mikrobiologie
Posakonazol má in vitro prokázanou účinnost proti následujícím mikroorganismům: Aspergillus species
(Aspergillus fumigatus, A. flavus, A. terreus, A. nidulans, A. niger, A. ustus), Candida species (Candida

albicans, C. glabrata, C. krusei, C. parapsilosis, C. tropicalis, C. dubliniensis, C. famata, C. inconspicua,
C. lipolytica, C. norvegensis, C. pseudotropicalis), Coccidioides immitis, Fonsecaea pedrosoi a druhy
z rodu Fusarium, Rhizomucor, Mucor a Rhizopus. Mikrobiologické údaje naznačují, že posakonazol by
měl působit proti rodům Rhizomucor, Mucor a Rhizopus; těchto dat však není tolik, aby bylo možné
posoudit účinnost posakonazolu vůči těmto původcům.

Jsou dostupné následující in vitro údaje, ale jejich klinický význam není znám. V surveillance studii
s > 3 000 klinickými izoláty plísní z let 2010-2018 vykazovalo 90 % hub jiných než Aspergillus
následující minimální inhibiční koncentrace (MIC – minimum inhibitory concentration) in vitro:
mg/l pro Mucorales spp (n = 81); 2 mg/l pro Scedosporium apiospermum/S. boydii (n = 65); 0,5 mg/l
pro Exophiala dermatiditis (n = 15) a 1 mg/l pro Purpureocillium lilacinum (n = 21).

Rezistence
Byly popsány klinické izoláty se sníženou citlivostí k posakonazolu. Hlavní mechanismus rezistence je
získaná substituce na cílovém proteinu, CYP51.

Epidemiologické hraniční hodnoty (ECOFF) pro druhy Aspergillus
Epidemiologické hraniční hodnoty (ECOFF) posakonazolu rozlišující divoké typy od izolátů se získanou
rezistencí byly získány metodikou EUCAST:

Hodnoty ECOFF získané metodikou EUCAST:
- Aspergillus flavus: 0,5 mg/l
- Aspergillus fumigatus: 0,5 mg/l
- Aspergillus nidulans: 0,5 mg/l
- Aspergillus niger: 0,5 mg/l
- Aspergillus terreus: 0,25 mg/l

V současné době nejsou k dispozici dostatečné údaje ke stanovení klinických hraničních hodnot
pro druhy rodu Aspergillus. Hodnoty ECOFF nejsou shodné s klinickými hraničními hodnotami.

Hraniční hodnoty
Hraniční hodnoty MIC stanovené metodikou EUCAST pro posakonazol [citlivé (S); rezistentní (R)]:
- Candida albicans: S ≤ 0,06 mg/l, R > 0,06 mg/l
- Candida tropicalis: S ≤ 0,06 mg/l, R > 0,06 mg/l
- Candida parapsilosis: S ≤ 0,06 mg/l, R > 0,06 mg/l
- Candida dubliniensis: S ≤ 0,06 mg/l, R > 0,06 mg/l

Ke stanovení klinických hraničních hodnot pro další druhy rodu Candida nejsou v současné době
dostatečné údaje.

Kombinace s ostatními antimykotiky
Použití kombinované antimykotické léčby by nemělo snížit účinnost ani posakonazolu, ani jiné léčby;
nicméně v současné době neexistují klinické důkazy pro to, že kombinovaná terapie přinese přídavný
prospěch pro pacienta.


Klinické zkušenosti
Souhrn studie posakonazolu ve formě koncentrátu pro infuzní roztok a tablet v léčbě invazivní
aspergilózy
Bezpečnost a účinnost posakonazolu v léčbě pacientů s invazivní aspergilózou byla hodnocena
v dvojitě zaslepené kontrolované studii (studie-69) u 575 pacientů s prokázanými, pravděpodobnými
nebo možnými invazivními mykotickými infekcemi podle kritérií EORTC/MSG.

Pacienti byli léčeni posakonazolem (n = 288) ve formě koncentrátu pro infuzní roztok nebo tablet
podávaným v dávce 300 mg denně (dvakrát denně 1. den). Pacienti ve skupině s komparátorem byli
léčeni vorikonazolem (n = 287) podávaným i.v. v dávce 6 mg/kg dvakrát denně 1. den, následované
mg/kg dvakrát denně nebo perorálně v dávce 300 mg dvakrát denně 1. den, následované 200 mg
dvakrát denně. Medián doby trvání léčby byl 67 dní (posakonazol) a 64 dní (vorikonazol).

V populaci podle léčebného záměru (ITT – intent-to-treat) (všichni jedinci, kteří dostali alespoň jednu
dávku hodnoceného léčiva) dostávalo 288 pacientů posakonazol a 287 pacientů dostávalo
vorikonazol. Úplná analýza souboru populace (FAS – full analysis set) je podskupinou všech subjektů
v rámci ITT populace, která byla klasifikována nezávislým rozhodnutím jako s prokázanou nebo
pravděpodobnou invazivní aspergilózou: 163 subjektů s posakonazolem a 171 subjektů
s vorikonazolem. Mortalita ze všech příčin a celková klinická odpověď v těchto dvou populacích je
uvedená v tabulce 3 resp. 4.

Tabulka 3: Studie 1 léčby invazivní aspergilózy posakonazolem: mortalita ze všech příčin ve 42. dni
a 84. dni v populacích ITT a FAS
Posakonazol Vorikonazol
Populace N n (%) N n (%) Rozdíl* (95 % CI)
Mortalita u ITT ve
42. dni
288 44 (15,3) 287 59 (20,6) -5,3 % (-11,6; 1,0)
Mortalita u ITT
v 84. dni
288 81 (28,1) 287 88 (30,7) -2,5 % (-9,9; 4,9)
Mortalita u FAS ve
42. dni
163 31 (19,0) 171 32 (18,7) 0,3 % (-8,2; 8,8)
Mortalita u FAS
v 84. dni
163 56 (34,4) 171 53 (31,0) 3,1 % (-6,9; 13,1)
* Upravený léčebný rozdíl na základě metody podle Miettinena a Nurminena stratifikované podle
randomizačního faktoru (riziko mortality/nepřiznivého výsledku) s použitím Cochran-Mantel-
Haenszelovy metody vážení.

Tabulka 4: Studie 1 léčby invazivní aspergilózy posakonazolem: celková klinická odpověď v 6.
a 12. týdnu u FAS populace
Posakonazol Vorikonazol
Populace N Úspěch (%) N Úspěch (%) Rozdíl* (95 % CI)
Celková klinická
odpověď u FAS
v 6. týdnu
163 73 (44,8) 171 78 (45,6) -0,6 % (-11,2; 10,1)

Celková klinická
odpověď u FAS ve
12. týdnu
163 69 (42,3) 171 79 (46,2) -3,4 % (-13,9; 7,1)
* Úspěšná celková klinická odpověď byla definována jako přežití s částečnou nebo celkovou
odpovědí.
Upravený léčebný rozdíl na základě metody podle Miettinena a Nurminena stratifikované podle
randomizačniho faktoru (riziko mortality/nepřiznivého výsledku) s použitím Cochran-Mantel-
Haenszelovy metody vážení

Souhrn překlenovací studie posakonazolu v tabletách
Studie 5615 byla nesrovnávací, multicentrickou studií provedenou s cílem vyhodnotit farmakokinetické
vlastnosti, bezpečnost a snášenlivost posakonazolu v tabletách. Studie 5615 byla provedena na podobné
populaci pacientů, jaká byla předtím studována v pivotním klinickém programu provedeném
s posakonazolem v perorální suspenzi. Farmakokinetické a bezpečnostní údaje ze Studie 5615 byly
propojeny se stávajícími údaji (včetně údajů o účinnosti) pro perorální suspenzi.

Populace subjektů hodnocení zahrnovala: 1) pacienty s AML nebo MDS, kteří v nedávné době dostávali
chemoterapii a u nichž se vyvinula výrazná neutropenie nebo u nichž se její vývoj předpokládá nebo 2)
pacienty, kteří podstoupili HSCT a kteří dostávali imunosupresivní léčbu k prevenci nebo léčbě GVHD.
Byly hodnoceny dvě různé dávkovací skupiny: 200 mg dvakrát denně 1. den, následně 200 mg jednou
denně (Část IA) a 300 mg dvakrát denně 1. den, následně 300 mg jednou denně (Část 1B a Část 2).

Série farmakokinetických vzorků byly odebrány první den a v ustáleném stavu 8. den u všech subjektů
Části 1 a u části subjektů Části 2. Navíc bylo během několika dní během ustáleného stavu před další
dávkou odebráno několik farmakokinetických vzorků (Cmin) od větší populace subjektů. Na základě
průměrných koncentrací Cmin bylo možno vypočítat predikovanou průměrnou koncentraci (Cav) pro subjektů, kterým se podávala dávka 300 mg. Farmakokinetická analýza Cav u pacientů zjistila, že 81 %
subjektů léčených dávkou 300 mg jednou denně dosáhlo predikované Cav v ustáleném stavu mezi 500 a 500 ng/ml. Jeden subjekt (< 1 %) měl predikovanou Cav pod 500 ng/ml a 19 % subjektů mělo
predikovanou Cav nad 2 500 ng/ml. Subjekty dosáhly střední hodnoty predikované Cav v ustáleném stavu 970 ng/ml.

V tabulce 5 se uvádí srovnání expozice (Cav) po podání posakonazolu v tabletách a posakonazolu
v perorální suspenzi v terapeutických dávkách u pacientů zobrazené formou analýzy kvartilů. Expozice po
podání tablet jsou obecně vyšší, než expozice po podání posakonazolu v perorální suspenzi, nicméně se
překrývají.

Tabulka 5: Analýzy kvartilů Cav u pivotních studií na pacientech s posakonazolem v tabletách a perorální
suspenzi
Posakonazol
v tabletách
Posakonazol v perorální suspenzi
Profylaxe při
AML a HSCT
Studie Profylaxe při
GVHD
Studie Profylaxe při
neutropenii
Studie Léčba – invazivní
aspergilóza
Studie
300 mg jednou
denně (1. den
300 mg dvakrát
denně)*
200 mg
třikrát denně
200 mg třikrát
denně
200 mg čtyřikrát
denně
(hospitalizovaní)
pak 400 mg
dvakrát denně
Kvartil Rozpětí pCav
(ng/ml)
Rozpětí Cav
(ng/ml)
Rozpětí Cav
(ng/ml)
Rozpětí Cav
(ng/ml)
Q1 442 – 1,223 22 – 557 90 – 322 55 – Q2 1,240 – 1,710 557 – 915 322 – 490 290 – Q3 1,719 – 2,291 915 – 1,563 490 – 734 550 – Q4 2,304 – 9,523 1,563 – 3,650 734 – 2,200 877 – 2,pCav: predikovaná Cav
Cav = průměrná koncentrace měřená v ustáleném stavu
*20 pacientů dostávalo 200 mg jednou denně (1. den 200 mg dvakrát denně)


Souhrn studií s posakonazolem v perorální suspenzi

Invazivní aspergilóza
Posakonazol v perorální suspenzi v dávce 800 mg/den v rozdělených dávkách byl hodnocen
v nesrovnávací studii záchranné terapie (Studie 0041) u pacientů s invazivní aspergilózou s infekcí
refrakterní k amfotericinu B (včetně lipozomální lékové formy) nebo itrakonazolu nebo u pacientů, kteří
tyto léčivé přípravky netolerovali. Klinické výsledky byly srovnány s externí kontrolní skupinou
vytvořenou retrospektivní analýzou zdravotnických záznamů. Externí kontrolní skupina zahrnovala pacientů léčených dostupnou terapií (jak je uvedeno výše) převážně ve stejnou dobu a na stejných místech
jako pacienti léčení posakonazolem. Většina těchto případů aspergilózy byla považována za refrakterní
k předchozí léčbě jak v posakonazolové skupině (88 %), tak v externí kontrolní skupině (79 %).
Jak ukazuje tabulka 6, úspěšná odpověď (celkové nebo částečné vyléčení) byla pozorována na konci léčby
u 42 % pacientů léčených posakonazolem ve srovnání s 26 % v externí skupině. Nicméně nejednalo se
o prospektivní randomizovanou kontrolovanou studii, proto je třeba všechna srovnání s externí skupinou
vnímat s opatrností.

Tabulka 6: Celková účinnost posakonazolu v perorální suspenzi na konci léčby invazivní aspergilózy ve
srovnání s externí kontrolní skupinou
Posakonazol v perorální
suspenzi
Externí kontrolní skupina
Celková odpověď 45/107 (42 %) 22/86 (26 %)
Úspěch dle druhu
Všechny mykologicky potvrzené
Aspergillus spp.1




(45 %)




(26 %)
A. fumigatus 12/29 (41 %) 12/34 (35 %)
A. flavus 10/19 (53 %) 3/16 (19 %)
A. terreus 4/14 (29 %) 2/13 (15 %)
A. niger 3/5 (60 %) 2/7 (29 %)
Zahrnuje další méně běžné druhy nebo neznámé druhy


Druhy rodu Fusarium
Jedenáct z 24 pacientů, kteří měli prokázanou nebo předpokládanou fusariózu, bylo úspěšně léčeno
posakonazolem v perorální suspenzi v dávce 800 mg/den v rozdělených dávkách po dobu 124 dní
(medián), maximum bylo 212 dní. Mezi osmnácti pacienty, kteří netolerovali léčbu nebo měli infekce
rezistentní k amfotericinu B či itrakonazolu, bylo sedm pacientů označeno jako respondéři.

Chromoblastomykóza/Mycetom
Devět z 11 pacientů bylo úspěšně léčeno posakonazolem v perorální suspenzi v dávce 800 mg/den
v rozdělených dávkách po dobu 268 dní (medián), maximum bylo 377 dní. Pět z těchto pacientů mělo
chromoblastomykózu způsobenou Fonsecaea pedrosoi a 4 měli mycetom, většinou způsobený druhy rodu
Madurella.

Kokcidioidomykóza
Jedenáct z 16 pacientů bylo úspěšně léčeno (na konci léčby celkové nebo částečné vymizení známek a
příznaků přítomných při zahájení terapie) posakonazolem v perorální suspenzi v dávce
800 mg/den v rozdělených dávkách po dobu 296 dní (medián), maximum bylo 460 dní.

Profylaxe invazivních mykotických infekcí (IMI) (Studie 316 a 1899)
Dvě randomizované, kontrolované studie preventivního podání byly provedeny u pacientů s vysokým
rizikem rozvoje invazivních mykotických infekcí.

Studie 316 byla randomizovaná, dvojitě zaslepená studie porovnávající posakonazol v perorální suspenzi
(200 mg třikrát denně) s flukonazolem ve formě tobolek (400 mg jednou denně) u alogenních HSCT
příjemců s reakcí štěpu proti hostiteli (GVHD). Primárním cílovým parametrem účinnosti byla incidence
prokázaných/pravděpodobných IMI po 16 týdnech po randomizaci potvrzených prostřednictvím
nezávislého, zaslepeného, externího expertního diagnostického procesu. Klíčovým sekundárním cílovým
parametrem byla incidence prokázaných/pravděpodobných IMI během léčebného období (od první dávky
do poslední dávky hodnoceného léčivého přípravku + 7 dní). Většina (377/600, [63 %]) pacientů trpěla na
počátku studie 2. nebo 3. stupněm akutní GVHD nebo chronickou extenzivní formou GVHD, (195/600,
[32,5 %]). Průměrná doba trvání léčby činila 80 dní v případě posakonazolu a 77 dní v případě
flukonazolu.

Studie 1899 byla randomizovaná, ze strany hodnotitele zaslepená studie porovnávající posakonazol
v perorální suspenzi (200 mg třikrát denně) se suspenzí flukonazolu (400 mg jednou denně) nebo
s perorálním roztokem itrakonazolu (200 mg dvakrát denně) u pacientů s neutropenií léčených
cytotoxickou chemoterapií pro akutní myeloidní leukemii nebo myelodysplastický syndrom. Primárním
cílovým parametrem účinnosti byla incidence prokázaných/pravděpodobných IMI v průběhu léčebného
období potvrzených prostřednictvím nezávislého, zaslepeného, externího expertního diagnostického
procesu. Klíčovým sekundárním cílovým parametrem byla incidence prokázaných/pravděpodobných IMI
100 dní po randomizaci. Nově diagnostikované případy akutní myeloidní leukemie byly nejčastějším
primárním onemocněním (435/602, [72 %]). Průměrná doba trvání léčby činila 29 dní v případě
posakonazolu a 25 dní v případě flukonazolu/itrakonazolu.

Aspergilóza byla u obou studií preventivního podání nejčastější nově propuknuvší infekcí. V tabulce 7 a jsou shrnuty výsledky obou studií. Incidence nově propuknuvších aspergilových infekcí byla nižší u
pacientů léčených posakonazolem ve srovnání s pacienty v kontrolní skupině.


Tabulka 7: Výsledky klinických studií profylaxe invazivních mykotických infekcí
Studie Posakonazol
v perorální suspenzi Kontrolní skupina
a P-hodnota
Podíl (%) pacientů s prokázanou/pravděpodobnou IMI
Léčebné obdobíb
1899d 7/304 (2) 25/298 (8) 0,316e 7/291 (2) 22/288 (8) 0,Pevně stanovené obdobíc
1899d 14/304 (5) 33/298 (11) 0,316 d 16/301 (5) 27/299 (9) 0,FLU = flukonazol; ITZ = itrakonazol; POS = posakonazol.
a: FLU/ITZ (1899); FLU (316).
b: Ve Studii 1899 se jednalo o období od randomizace do podání poslední dávky léčebného
přípravku + 7 dní; ve Studii 316 se jednalo o období od podání první dávky do podání poslední
dávky léčebného přípravku + 7 dní.
c: Ve Studii 1899 se jednalo o období od randomizace do 100. dne po randomizaci; ve Studii
316 se jednalo o období od výchozího dne do 111. dne po výchozím dnu.
d: Všichni randomizovaní.
e: Všichni léčení.

Tabulka 8: Výsledky klinických studií profylaxe invazivních mykotických infekcí
Studie Posakonazol v perorální suspenzi Kontrolní skupinaa
Podíl (%) pacientů s prokázanou/pravděpodobnou aspergilózou
Léčebné obdobíb
1899d 2/304 (1) 20/298 (7)
316e 3/291 (1) 17/288 (6)
Pevně stanovené obdobíc
1899d 4/304 (1) 26/298 (9)
316 d 7/301 (2) 21/299 (7)
FLU = flukonazol; ITZ = itrakonazol; POS = posakonazol.
a: FLU/ITZ (1899); FLU (316).
b: Ve Studii 1899 se jednalo o období od randomizace do podání poslední dávky léčebného
přípravku + 7 dní; ve Studii 316 se jednalo o období od podání první dávky do podání poslední
dávky léčebného přípravku + 7 dní.
c: Ve Studii 1899 se jednalo o období od randomizace do 100. dne po randomizaci; ve Studii
316 se jednalo o období od výchozího dne do 111. dne po výchozím dnu.
d: Všichni randomizovaní.
e: Všichni léčení.


V rámci Studie 1899 byla mortalita (ať už z jakékoliv příčiny) u léčby posakonazolem výrazně nižší (POS
49/304 (16 %) vs. FLU/ITZ 67/298 (22 %) p = 0,048). Na základě Kaplanova-Meierova odhadu byla
pravděpodobnost přežití do 100. dne po randomizaci výrazně vyšší u pacientů léčených posakonazolem;
tento pozitivní účinek na přežití byl prokázán jak v případě, že byly posuzovány všechny příčiny úmrtí
(P = 0,0354), tak v případě posuzování pouze úmrtí v důsledku IMI (P = 0,0209).

V rámci studie 316 byla celková mortalita srovnatelná (POS, 25 %; FLU, 28 %); nicméně podíl úmrtí
v důsledku IMI byl významně nižší u skupiny POS (4/301) v porovnání se skupinou FLU (12/299;
P = 0,0413).

Pediatrická populace
Ohledně posakonazolu v tabletách jsou u pediatrické populace k dispozici omezené zkušenosti.
Tři pacienti ve věku 14-17 let byli v rámci studie léčby invazivní aspergilózy léčeni posakonazolem ve
formě koncentrátu pro infuzní roztok a tablet v dávce 300 mg/denně (dvakrát denně 1. den, následně
jednou denně).
Bezpečnost a účinnost posakonazolu (posakonazol ve formě enterosolventního prášku a rozpouštědlo pro
perorální suspenzi, posakonazol ve formě koncentrátu pro infuzní roztok) byla stanovena u pediatrických
pacientů ve věku od 2 let do méně než 18 let. Užívání posakonazolu v těchto věkových skupinách je
podloženo záznamy z adekvátních a dobře kontrolovaných studií posakonazolu u dospělých a
farmakokinetickými a bezpečnostními údaji z pediatrických studií (viz bod 5.2). V pediatrických
studiích nebyly zjištěny žádné nové bezpečnostní signály spojené s používáním posakonazolu u
pediatrických pacientů (viz bod 4.8).
Bezpečnost a účinnost u pediatrických pacientů mladších 2 let nebyla stanovena.
K dispozici nejsou žádné údaje.

Hodnocení elektrokardiogramu (EKG)
Před zahájením a během podávání posakonazolu v perorální suspenzi (400 mg dvakrát denně s jídlem
s vysokým obsahem tuku) bylo pořízeno v průběhu 12hodinového intervalu několik záznamů EKG, vždy
ve srovnatelnou dobu, u 173 zdravých dobrovolníků mužského a ženského pohlaví ve věku 18 až 85 let.
Nebyly pozorovány žádné klinicky významné změny v průměrném intervalu QTc (Fridericia) v porovnání
s výchozí hodnotou.