Plotis

Farmakodynamické interakce
Potenciální interakce s inhibitory monoaminooxidázy
U pacientů léčených kombinací SSRI a inhibitoru monoaminooxidázy (IMAO) byly hlášeny závažné,
někdy fatální, reakce zahrnující hypertermii, rigiditu, myoklonus, autonomní nestabilitu s možným
rychlým kolísáním vitálních funkcí a změny duševního stavu, které zahrnovaly extrémní agitovanost
ústící do deliria a kómatu. Tyto reakce byly hlášeny také u pacientů, kteří ukončili léčbu SSRI
a bezprostředně zahájili užívání IMAO. U některých případů se objevily příznaky připomínající
neuroleptický maligní syndrom. Údaje ze studií na zvířatech naznačují, že současné podávání SSRI
a IMAO může synergicky působit na vzestup krevního tlaku a vyvolat behaviorální excitaci. Proto se
dapoxetin nesmí užívat současně s IMAO nebo během 14 dnů po ukončení léčby IMAO. Podobně
IMAO nesmí být podáván během 7 dnů od ukončení podávání dapoxetinu (viz bod 4.3).
Potenciální interakce s thioridazinem
Samotné podávání thioridazinu prodlužuje QTc interval, což je spojeno se závažnými komorovými
arytmiemi. Léky jako dapoxetin, které inhibují izoenzym CYP2D6, patrně inhibují metabolismus
thioridazinu, což vede ke zvýšeným hladinám thioridazinu, a očekává se proto další prodloužení QTc
intervalu. Proto se dapoxetin nesmí užívat v kombinaci s thioridazinem nebo během 14 dnů po ukončení
léčby thioridazinem. Podobně thioridazin nesmí být podáván během 7 dnů od ukončení podávání
dapoxetinu (viz bod 4.3).
Léčivé /rostlinné přípravky se serotonergním účinkem
Podobně jako u dalších SSRI může současné podávání se serotonergními léčivými/rostlinnými
přípravky [včetně IMAO, L-tryptofanu, triptanů, tramadolu, linezolidu, SSRI, SNRI, lithia a třezalky
tečkované (Hypericum perforatum)] vést k výskytu účinků spojených se serotoninem. Proto se
dapoxetin nesmí užívat současně s jinými SSRI, IMAO nebo serotonergními léčivými/rostlinnými
přípravky nebo během 14 dnů po ukončení léčby těmito léčivými /rostlinnými přípravky. Podobně tyto
léčivé /rostlinné přípravky nesmí být podávány během 7 dnů od ukončení podávání dapoxetinu (viz bod
4.3).
Léčivé přípravky ovlivňující CNS
Užívání dapoxetinu v kombinaci s léčivými přípravky ovlivňujícími CNS (např. antiepileptiky,
antidepresivy, antipsychotiky, anxiolytiky, sedativními hypnotiky) nebylo u pacientů s předčasnou
ejakulací systematicky studováno. Z tohoto důvodu je při současném podávání dapoxetinu a těchto
léčivých přípravků třeba opatrnosti.
Farmakokinetické interakce
Účinky současně podávaných léčivých přípravků na farmakokinetiku dapoxetinu
In vitro studie na lidských játrech, ledvinách a střevních mikrozomech ukazují, že dapoxetin je
metabolizován primárně prostřednictvím CYP2D6, CYP3A4 a flavinmonooxygenázou 1 (FMO1). Proto
inhibitory těchto enzymů mohou snižovat clearance dapoxetinu.
Inhibitory CYP3ASilně účinné inhibitory CYP3A4. Podávání ketokonazolu (200 mg 2x denně po 7 dní) zvýšilo Cmax
a AUCinf dapoxetinu (jednorázová dávka 60 mg) o 35 %, resp. o 99 %. Vezme-li se v úvahu jak nevázaný
dapoxetin, tak i desmethyldapoxetin, může při současném užití s velmi silně účinnými inhibitory
CYP3A4 dojít ke zvýšení Cmax aktivní frakce přibližně o 25 % a AUC aktivní frakce může být
dvojnásobná.
Nárůst Cmax a AUC aktivní frakce může být významně vyšší u části populace, u které chybí funkční
enzym CYP2D6, tj. u pomalých metabolizátorů CYP2D6, nebo v kombinaci se silně účinnými
inhibitory CYP2C6.
Proto je současné užívání dapoxetinu a silně účinných inhibitorů CYP3A4, jako ketokonazol,
itrakonazol, ritonavir, sachinavir, telithromycin, nefazodon, nelfinavir a atazanavir, kontraindikováno.
Grapefruitová šťáva je také silný inhibitor CYP3A4 a 24 hodin před podáním dapoxetinu je třeba se její
konzumaci vyhnout (viz bod 4.3).
Středně účinné inhibitory CYP3A4.
Současná léčba středně účinnými inhibitory CYP3A4 (např. erythromycin, klarithromycin, flukonazol,
amprenavir, fosamprenavir, aprepitant, verapamil, diltiazem) může také vést k signifikantně zvýšené
expozici dapoxetinu a desmethyldapoxetinu, zejména u pomalých metabolizátorů CYP2D6. Je-li
dapoxetin kombinován s jakoukoli z těchto léčivých látek, má být maximální dávka dapoxetinu 30 mg
(viz body 4.2 a 4.4 a níže).
Obě tato opatření platí u všech pacientů s výjimkou těch, u kterých bylo prokázáno, že se podle genotypu
nebo fenotypu jedná o rychlého metabolizátora CYP2D6. U pacientů, kde bylo prokázáno, že se jedná
o rychlého metabolizátora CYP2D6, se doporučuje maximální dávka dapoxetinu 30 mg, pokud je
dapoxetin kombinován se silně účinným inhibitorem CYP3A4 a opatrnost je třeba, pokud je dapoxetin
v dávce 60 mg užíván spolu se středně účinným inhibitorem CYP3A4.
Silně účinné inhibitory CYP2DCmax dapoxetinu (po jednorázové dávce 60 mg) vzrostla v přítomnosti fluoxetinu (60 mg/den po 7 dní)
o 50 % a AUCinf o 88 %. Vezme-li se v úvahu jak nevázaný dapoxetin, tak i desmethyldapoxetin, může
při současném užití se silně účinnými inhibitory CYP2D6 dojít ke zvýšení Cmax aktivní frakce přibližně
o 50 % a AUC aktivní frakce může být dvojnásobná. Nárůsty Cmax a AUC aktivní frakce jsou srovnatelné
s nárůsty očekávanými u pomalých metabolizátorů CYP2D6 a mohou vést k vyššímu výskytu
a závažnosti na dávce závislých nežádoucích účinků (viz bod 4.4).
Inhibitory PDEDapoxetin nemají užívat pacienti užívající inhibitory PDE5 kvůli možnosti snížené ortostatické
tolerance (viz bod 4.4). Farmakokinetika dapoxetinu (60 mg) v kombinaci s tadalafilem (20 mg)
a sildenafilem (100 mg) byla hodnocena ve zkříženě uspořádané studii při podání jedné dávky. Tadalafil
neovlivnil farmakokinetiku dapoxetinu. Sildenafil vedl k malým změnám ve farmakokinetice
dapoxetinu (22% nárůst AUCinf a 4% nárůst Cmax), u kterých se nepředpokládá klinický význam.
Současné užívání dapoxetinu s inhibitory PDE5 může vést k ortostatické hypotenzi (viz bod 4.4).
Účinnost a bezpečnost dapoxetinu u pacientů jak s předčasnou ejakulací, tak i erektilní dysfunkcí
léčených současně dapoxetinu a inhibitorem PDE5 nebyly stanoveny.
Účinky dapoxetinu na farmakokinetiku současně podávaných léčivých přípravků
Tamsulosin
Současné podávání jednorázové dávky nebo opakovaných dávek 30 mg nebo 60 mg dapoxetinu
u pacientů léčených denními dávkami tamsulosinu nevedlo ke změnám farmakokinetiky tamsulosinu.
Přidání dapoxetinu k tamsulosinu nevedlo ke změnám v ortostatickém profilu oproti samotnému
tamsulosinu ani u 30 mg ani u 60 mg dapoxetinu. Dapoxetin má být předepisován s opatrností u pacientů,
kteří užívají antagonisty alfa-adrenergních receptorů, vzhledem k možnosti snížení ortostatické
tolerance (viz bod 4.4).
Léčivé přípravky metabolizované CYP2DOpakované podávání dapoxetinu (60 mg/den po 6 dní) následované jednorázovou dávkou 50 mg
desipraminu zvýšily střední Cmax dapoxetinu o 11 % a AUCinf o 19 % oproti podání samotného
desipraminu. Dapoxetin může vést k podobným nárůstům plazmatických koncentrací i u jiných léčivých
látek metabolizovaných CYP2D6. Klinický význam je pravděpodobně malý.
Léčivé přípravky metabolizované CYP3AOpakované podávání dapoxetinu (60 mg/den po 6 dní) snížilo AUCinf midazolamu (v jednorázové dávce
mg) o přibližně 20 % (rozpětí -60 až +18 %). Klinický význam tohoto účinku na midazolam je
u většiny pacientů pravděpodobně malý. Zvýšení aktivity CYP3A4 může mít klinický význam
u některých jedinců léčených současně léčivými přípravky metabolizovanými především CYP3A
a s úzkou terapeutickou šíří.
Léčivé přípravky metabolizované CYP2COpakované podávání dapoxetinu (60 mg/den po 6 dní) neinhibovalo metabolismus jednorázové dávky
omeprazolu 40 mg. Není pravděpodobné, že by dapoxetin ovlivňoval farmakokinetiku jiných CYP2Csubstrátů.
Léčivé přípravky metabolizované CYP2COpakované podávání dapoxetinu (60 mg/den po 6 dní) neovlivnilo farmakokinetiku nebo
farmakodynamiku jednorázové dávky glibenklamidu 5 mg. Není pravděpodobné, že by dapoxetin
ovlivňoval farmakokinetiku jiných CYP2C9 substrátů.
Warfarin a léčivé přípravky, o kterých je známo, že ovlivňují koagulaci a/nebo funkci krevních destiček
Neexistují údaje hodnotící účinek chronického užívání warfarinu s dapoxetinem; proto se u pacientů,
kteří chronicky užívají warfarin, doporučuje při současném užívání dapoxetinu opatrnost (viz bod 4.4).
Ve farmakokinetické studii neovlivnil dapoxetin (60 mg/den po 6 dní) farmakokinetiku nebo
farmakodynamiku (PT nebo INR) warfarinu po podání jednorázové dávky 25 mg.
V souvislosti se SSRI byly hlášeny krvácivé projevy (viz bod 4.4).
Ethanol
Současné podání jednorázové dávky ethanolu 0,5 g/kg (asi 2 nápoje) neovlivnilo farmakokinetiku
dapoxetinu (v jednorázové dávce 60 mg); dapoxetin v kombinaci s ethanolem však zvýšil somnolenci
a významně snížil vlastní pozornost. Farmakodynamická hodnocení kognitivního poškození (Digit
Vigilance Speed, Digit Symbol Substitution Test) také při současném podávání dapoxetinu s ethanolem
ukázala aditivní účinky. Současné užívání alkoholu a dapoxetinu zvyšuje výskyt a závažnost
nežádoucích účinků jako jsou závrať, ospalost, pomalé reflexy nebo pozměněný úsudek. Současné
podávání dapoxetinu a alkoholu může zvyšovat tyto alkoholem podmíněné účinky a může také zvýraznit
neurokardiogenní nežádoucí účinky jako je synkopa a tím zvýšit riziko náhodného poranění; proto
pacienti mají být upozorněni, aby se během užívání dapoxetinu vyvarovali alkoholu (viz body 4.4 a 4.7).