Sp.zn. sukls442147/2018 a sukls
SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU
1. NÁZEV PŘÍPRAVKU
PLOTIS 30 mg potahované tablety
PLOTIS 60 mg potahované tablety
2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ
Jedna potahovaná tableta obsahuje dapoxetinum 30 mg ve formě dapoxetini hydrochloridum.
Jedna potahovaná tableta obsahuje dapoxetinum 60 mg ve formě dapoxetini hydrochloridum.
Pomocné látky se známým účinkem: monohydrát laktózy
Jedna 30mg tableta obsahuje 46,75 mg monohydrátu laktózy.
Jedna 60mg tableta obsahuje 93,501 mg monohydrátu laktózy.
Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.
3. LÉKOVÁ FORMA
Potahované tablety
PLOTIS 30 mg
Žlutohnědé, kulaté, bikonvexní potahované tablety o průměru přibližně 6,5 mm, na jedné straně
s vyraženým „MC“.
PLOTIS 60 mg
Šedé, kulaté, bikonvexní potahované tablety o průměru přibližně 8 mm, hladké na obou stranách.
4. KLINICKÉ ÚDAJE
4.1 Terapeutické indikace
PLOTIS je indikován k léčbě předčasné ejakulace (PE) u dospělých mužů ve věku od 18 do 64 let.
PLOTIS má být předepisován pouze pacientům, kteří splňují všechna následující kritéria:
• doba intravaginální latence ejakulace (Intravaginal ejaculatory latency time = IELT) byla menší
než dvě minuty
• perzistentní nebo rekurentní ejakulace při minimálním sexuálním dráždění před penetrací,
během ní nebo krátce po ní, a dříve, než měl pacient v úmyslu
• známky osobní tísně nebo mezilidské obtíže jako důsledek PE
• špatná kontrola ejakulace
• předčasná ejakulace v anamnéze při většině pokusů o styk během předchozích 6 měsíců
PLOTIS má být podáván pouze jako léčba v případě potřeby před předpokládanou sexuální aktivitou.
PLOTIS nemá být předpisován k oddálení ejakulace u mužů, u kterých nebyla diagnostikována PE.
4.2 Dávkování a způsob podání
Dávkování
Dospělí muži (ve věku 18 až 64 let)
Doporučená počáteční dávka je pro všechny pacienty 30 mg užívaná přibližně 1 až 3 hodiny před
sexuální aktivitou. Léčba dapoxetinem nemá být zahajována dávkou 60 mg.
Dapoxetin není určen k pravidelnému každodennímu užívání. Dapoxetin se má užít pouze, pokud se
očekává sexuální aktivita. Dapoxetin se nesmí užívat častěji než jednou za 24 hodin.
Není-li individuální odpověď na 30 mg dostatečná a u pacienta se neprojevily středně závažné nebo
závažné nežádoucí účinky nebo prodromální příznaky ukazující na synkopu, může být dávka zvýšena
na maximální doporučenou dávku 60 mg užitou dle potřeby 1 až 3 hodiny před sexuální aktivitou.
Incidence a závažnost nežádoucích účinků jsou u dávky 60 mg vyšší.
Má-li pacient ortostatickou reakci po počáteční dávce, nemá se dávka zvyšovat na 60 mg (viz bod 4.4).
Lékař má po prvních čtyřech týdnech užívání (nebo alespoň po 6 dávkách léčby) důkladně zhodnotit
individuální poměr přínosu a rizika a určit, zda je léčba dapoxetinem vhodná.
Údaje o účinnosti a bezpečnosti dapoxetinu za více než 24 týdnů jsou omezené. Klinickou potřebu
pokračování léčby a poměr přínosu a rizika léčby dapoxetinem je nutno přehodnocovat nejméně jednou
za šest měsíců.
Starší muži (ve věku od 65 let)
U pacientů ve věku od 65 let nebyly účinnost a bezpečnost dapoxetinu stanoveny (viz bod 5.2).
Pediatrická populace
Použití dapoxetinu u této populace v indikaci předčasné ejakulace není relevantní.
Porucha funkce ledvin
U pacientů s lehkou nebo středně těžkou poruchou funkce ledvin je nutná opatrnost. Dapoxetin se
nedoporučuje pro pacienty s těžkou poruchou funkce ledvin (viz body 4.4 a 5.2).
Porucha funkce jater
Dapoxetin je kontraindikován u pacientů se středně těžkou a těžkou poruchou funkce jater (Child-Pugh
třída B a C) (viz body 4.3 a 5.2).
Pomalí metabolizátoři CYP2D6 nebo pacienti léčení silně účinnými inhibitory CYP2DU pacientů, o nichž je známo, že mají genotyp pomalého metabolismu CYP2D6 nebo u pacientů
současně léčených silně účinnými inhibitory CYP2D6, je nutná opatrnost při zvyšování dávky na 60 mg
(viz body 4.4, 4.5 a 5.2).
Pacienti léčení středně nebo silně účinnými inhibitory CYP3ASoučasné užívání se silně účinnými inhibitory CYP3A4 je kontraindikováno. U pacientů současně
léčených středně účinnými inhibitory CYP3A4 má být dávka omezena na 30 mg a doporučuje se
zvýšená opatrnost (viz body 4.3, 4.4 a 4.5).
Způsob podání
Perorální podání. Tablety se mají polykat celé, aby se zabránilo hořké chuti. Doporučuje se zapít tabletu
alespoň jednou plnou sklenicí vody. Dapoxetin lze užívat s jídlem nebo nalačno (viz bod 5.2).
Opatření, která je nutno učinit před zacházením s léčivým přípravkem nebo před jeho podáním.
Před zahájením léčby prostudujte bod 4.4 týkající se ortostatické hypotenze.
4.3 Kontraindikace
Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku tohoto přípravku uvedenou v bodě
6.1.
Závažné patologické srdeční stavy jako:
• srdeční selhání (NYHA třídy II–IV)
• poruchy vedení jako AV blokáda nebo sick sinus syndrom
• závažná ischemická choroba srdeční
• závažné onemocnění chlopní
• synkopa v anamnéze
Mánie nebo těžká deprese v anamnéze.
Současná léčba inhibitory monoaminooxidázy (IMAO) nebo 14 dní po ukončení léčby IMAO. Podobně
se nesmí IMAO podávat během 7 dnů po ukončení podávání dapoxetinu (viz bod 4.5).
Současná léčba thioridazinem nebo 14 dní po ukončení léčby thioridazinem. Podobně se nesmí
thioridazin podávat během 7 dnů po ukončení podávání dapoxetinu (viz bod 4.5).
Současná léčba inhibitory zpětného vychytávání serotoninu (SSRI), inhibitory zpětného vychytávání
serotoninu-noradrenalinu (SNRI), tricyklickými antidepresivy nebo jinými léčivými/rostlinnými
přípravky se serotonergním účinkem [např. L-tryptofanem, triptany, tramadolem, linezolidem, lithiem,
třezalkou tečkovanou (Hypericum perforatum)] nebo 14 dní po ukončení léčby těmito léčivými
/rostlinnými přípravky. Podobně se nesmí tyto léčivé/rostlinné přípravky podávat během 7 dnů po
ukončení podávání dapoxetinu (viz bod 4.5).
Současná léčba silně účinnými inhibitory CYP3A4 jako ketokonazol, itrakonazol, ritonavir, sachinavir,
telithromycin, nefazodon, nelfinavir, atazanavir atd. (viz bod 4.5).
Středně těžká nebo těžká porucha funkce jater.
4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití
Všeobecná doporučení
Dapoxetin je určen jen pro muže s předčasnou ejakulací, kteří splňují všechna kritéria uvedená v bodech
4.1 a 5.1. Dapoxetin nemá být předepisován mužům, u kterých nebyla předčasná ejakulace
diagnostikována. U mužů bez předčasné ejakulace nebyla bezpečnost stanovena a neexistují údaje
o odkladném účinku na ejakulaci.
Jiné formy sexuální dysfunkce
Pacienty s jinými formami sexuální dysfunkce, včetně erektilní dysfunkce, mají být před léčbou
důkladně vyšetřeni lékařem. Dapoxetin nemají užívat muži s erektilní dysfunkcí (ED), kteří užívají
inhibitory PDE5 (viz bod 4.5).
Ortostatická hypotenze
Lékař má provést před zahájením léčby důkladné vyšetření včetně zjištění ortostatických příhod
v anamnéze. Před zahájením léčby má být proveden ortostatický test (krevní tlak a tep, v lehu a ve stoje).
V případě dokumentovaného podezření na ortostatickou reakci nebo ortostatické reakce v anamnéze je
třeba se léčbě dapoxetinem vyhnout.
V klinických studiích byla hlášena ortostatická hypotenze. Ošetřující lékař má pacienta předem
upozornit, že pokud se objeví možné prodromální příznaky, jako je točení hlavy po postavení se, má se
pacient ihned položit tak, aby hlava byla níže než tělo, nebo se posadit s hlavou mezi koleny a setrvat
tak, dokud příznaky neodezní. Lékař má také pacienta upozornit, aby po delším ležení nebo sezení
nevstával příliš rychle.
Sebevražda/sebevražedné myšlenky
Antidepresiva včetně SSRI zvyšují v krátkodobých studiích u dětí a dospívajících s depresivní poruchou
a jinými psychiatrickými poruchami ve srovnání s placebem riziko sebevražedných
myšlenek a sebevražedných sklonů. Krátkodobé studie neukázaly ve srovnání s placebem zvýšení rizika
sebevražedných sklonů u antidepresiv podávaných dospělým od 24 let věku. Klinické studie
s dapoxetinem v léčbě předčasné ejakulace neukázaly zřetelné sebevražedné sklony spojené s léčbou při
hodnocení možných nežádoucích účinků spojených se sebevražednými sklony pomocí Columbia
Classification Algorithm of Suicide Assessment (C-CASA), Montgomery-Asberg Depression Rating
Scale nebo Beck Depression Inventory-II.
Synkopa
Pacienty je třeba upozornit, aby se vyvarovali situací, včetně řízení nebo obsluhy nebezpečných strojů,
při kterých by při výskytu synkopy nebo jejích prodromálních příznaků, jako je závrať nebo točení
hlavy, mohlo dojít ke zranění (viz bod 4.8).
Možné prodromální příznaky jako nauzea, závrať/točení hlavy a diaforéza byly oproti placebu častěji
hlášeny u pacientů léčených dapoxetinem.
Případy synkopy charakterizované ztrátou vědomí s bradykardií nebo sinusovou zástavou pozorované
u pacientů s Holterovým monitorem měly vazovagální původ a většina z nich se vyskytla do 3 hodin po
užití, po první dávce nebo ve spojitosti s procedurami klinické studie (odběr krve, ortostatické
manipulace a měření krevního tlaku). Možné prodromální příznaky, jako nauzea, závrať, točení hlavy,
palpitace, astenie, zmatenost a diaforéza, se většinou vyskytly během prvních 3 hodin po podání dávky
a často předcházely synkopě. Pacienty je nutno poučit, že synkopa se může vyskytnout kdykoli během
léčby dapoxetinem buď s výskytem prodromálních příznaků, nebo bez nich. Předepisující lékař má
poučit pacienta o významu udržování správné hydratace a o tom, jak rozpoznat prodromální příznaky,
tak, aby se snížila pravděpodobnost vážných poranění spojených s pády způsobenými ztrátou vědomí.
Pokud se u pacienta vyskytnou možné prodromální příznaky, má se pacient okamžitě položit tak, aby
hlava byla níže než zbytek těla, nebo se posadit s hlavou mezi koleny, dokud příznaky nepominou;
pacient má také být upozorněn, aby se v případě synkopy nebo jiných účinků na CNS vyhnul situacím,
ve kterých mohou vzniknout vážná poranění, včetně řízení motorových vozidel nebo obsluhování
nebezpečných strojů (viz bod 4.7).
Pacienti s kardiovaskulárními rizikovými faktory
Osoby se základním kardiovaskulárním onemocněním byly z klinických studií fáze III vyloučeny.
Riziko nežádoucích kardiovaskulárních důsledků synkopy (kardiální synkopy a synkopy z jiných příčin)
je u pacientů se základními strukturálními srdečními onemocněními (např. dokumentovanou obstrukcí
výtoku, onemocněním chlopní, stenózou karotidy a ischemickou chorobou srdeční) zvýšeno. Není
dostatek údajů pro stanovení, zda se toto zvýšené riziko vztahuje na vazovagální synkopu u pacientů se
základním kardiovaskulárním onemocněním.
Užívání s „rekreačními“ drogami
Pacienti mají být poučeni, aby neužívali dapoxetin současně s „rekreačními“ drogami.
„Rekreační“ drogy se serotonergním účinkem jako ketamin, methylendioxymetamfetamin (MDMA)
a diethylamid kyseliny lysergové (LSD) mohou při kombinaci s dapoxetinem vést k potenciálně
závažným reakcím. K těmto reakcím patří arytmie, hypertermie a serotoninový syndrom. Užívání
dapoxetinu s „rekreačními“ drogami se sedativními vlastnostmi jako opioidy a benzodiazepiny může
dále zvýšit ospalost a závratě.
Ethanol
Pacienti mají být poučeni, aby neužívali dapoxetin v kombinaci s alkoholem.
Kombinování alkoholu s dapoxetinem může zvýšit neurokognitivní účinky spojené s alkoholem a může
také zvýraznit neurokardiogenní nežádoucí účinky jako synkopa, a tím zvýšit riziko náhodného
poranění. Proto je třeba pacienty upozornit, aby se během užívání dapoxetinu vyhnuli konzumaci
alkoholu (viz body 4.5 a 4.7).
Léčivé přípravky s vazodilatačními vlastnostmi
U pacientů užívajících léčivé přípravky s vazodilatačními vlastnostmi (jako antagonisté alfa
adrenergních receptorů a nitráty) je třeba dapoxetin předepisovat s opatrností vzhledem k možnosti
snížení ortostatické tolerance (viz bod 4.5).
Středně účinné inhibitory CYP3AU pacientů užívajících středně účinné inhibitory CYP3A4 je třeba opatrnost; dávka je omezena na 30 mg
(viz body 4.2 a 4.5).
Silně účinné inhibitory CYP2DU pacientů užívajících silně účinné inhibitory CYP2D6 nebo u pacientů, o nichž je známo, že jsou
pomalými metabolizátory CYP2D6, je třeba opatrnost při zvyšování dávky na 60 mg, protože může
dojít ke zvýšení expozice a v důsledku toho k vyššímu výskytu a zvýšené závažnosti na dávce závislých
nežádoucích účinků (viz body 4.2, 4.5 a 5.2).
Mánie
Dapoxetin nemá být používán u pacientů s mánií/hypománií nebo bipolární poruchou v anamnéze
a léčbu tímto přípravkem je třeba ukončit, pokud se u pacientů objeví příznaky těchto onemocnění.
Křeče
Vzhledem k potenciálu SSRI snižovat křečový práh, je třeba léčbu dapoxetinem ukončit u jakéhokoli
pacienta, u kterého se objeví křeče a vyvarovat se léčby u pacientů s nestabilizovanou epilepsií. Pacienty
s kontrolovanou epilepsií je třeba důkladně monitorovat.
Deprese a/nebo psychiatrické poruchy
U mužů se základními příznaky deprese je před léčbou dapoxetinem třeba vyloučit nediagnostikované
depresivní poruchy. Současná léčba dapoxetinem s antidepresivy, včetně SSRI a SNRI, je
kontraindikována (viz bod 4.3). Nedoporučuje se ukončit léčbu deprese nebo úzkosti, aby mohla být
zahájena léčba PE dapoxetinem. Dapoxetin není určen k léčbě psychiatrických poruch a nemá se užívat
u mužů s těmito poruchami, jako je schizofrenie nebo komorbidní deprese, protože zhoršení příznaků
spojených s depresí nelze vyloučit. Mohlo by jít buď o důsledek základní psychiatrické poruchy, nebo
užívání léčivého přípravku. Lékaři mají pacienty vybídnout, aby kdykoli hlásili jakékoli úzkostné
myšlenky nebo pocity; pokud se příznaky deprese během léčby dapoxetinem vyvinou, je třeba léčbu
ukončit.
Krvácení
V souvislosti se SSRI byly hlášeny krvácivé projevy. U pacientů užívajících dapoxetin se doporučuje
opatrnost zejména při současném užívání léčivých přípravků, o nichž je známo, že ovlivňují funkci
krevních destiček [např. atypická antipsychotika a fenothiaziny, kyselina acetylsalicylová, nesteroidní
protizánětlivé přípravky (NSAID), protidestičkové látky] nebo antikoagulancií (např. warfarin);
podobná opatrnost se doporučuje také u pacientů s krvácivými stavy nebo poruchami koagulace
v anamnéze (viz bod 4.5).
Porucha funkce ledvin
Dapoxetin není doporučen pro pacienty s těžkou poruchou funkce ledvin a opatrnosti je třeba u pacientů
s lehkou nebo středně těžkou poruchou funkce ledvin (viz body 4.2 a 5.2).
Příznaky při vysazení
Při náhlém ukončení léčby chronicky podávanými SSRI v případě chronických depresivních poruch
byly hlášeny následující příznaky: dysforická nálada, podráždění, agitovanost, závrať, poruchy čití
(např. parestezie jako pocity elektrického šoku), úzkost, zmatenost, bolest hlavy, letargie, emoční
labilita, insomnie a hypománie.
Ve dvojitě slepé klinické studii u pacientů s PE k posouzení příznaků z vysazení po 62 dnech buď
denního podávání 60 mg dapoxetinu nebo dávkování v případě potřeby se ukázaly mírné příznaky
z vysazení s mírně zvýšeným výskytem insomnie a závratě u osob, které byly převedeny z denního
podávání na placebo (viz bod 5.1).
Poruchy oka
Užívání dapoxetinu je spojováno s účinky na zrak, jako je mydriáza a bolest oka, dapoxetin má být
užíván s opatrností u pacientů se zvýšeným nitroočním tlakem, u kterých je riziko glaukomu
s uzavřeným úhlem.
Pediatrická populace
Dapoxetin není určen pro osoby do 18 let věku.
Laktózová intolerance
Pacienti se vzácnými dědičnými problémy s intolerancí galaktózy, úplným nedostatkem laktázy nebo
malabsorpcí glukózy a galaktózy nemají tento přípravek užívat.
Tento léčivý přípravek obsahuje méně než 1 mmol (23 mg) sodíku v jedné potahované tabletě, to
znamená, že je v podstatě „bez sodíku“.
4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce
Farmakodynamické interakce
Potenciální interakce s inhibitory monoaminooxidázy
U pacientů léčených kombinací SSRI a inhibitoru monoaminooxidázy (IMAO) byly hlášeny závažné,
někdy fatální, reakce zahrnující hypertermii, rigiditu, myoklonus, autonomní nestabilitu s možným
rychlým kolísáním vitálních funkcí a změny duševního stavu, které zahrnovaly extrémní agitovanost
ústící do deliria a kómatu. Tyto reakce byly hlášeny také u pacientů, kteří ukončili léčbu SSRI
a bezprostředně zahájili užívání IMAO. U některých případů se objevily příznaky připomínající
neuroleptický maligní syndrom. Údaje ze studií na zvířatech naznačují, že současné podávání SSRI
a IMAO může synergicky působit na vzestup krevního tlaku a vyvolat behaviorální excitaci. Proto se
dapoxetin nesmí užívat současně s IMAO nebo během 14 dnů po ukončení léčby IMAO. Podobně
IMAO nesmí být podáván během 7 dnů od ukončení podávání dapoxetinu (viz bod 4.3).
Potenciální interakce s thioridazinem
Samotné podávání thioridazinu prodlužuje QTc interval, což je spojeno se závažnými komorovými
arytmiemi. Léky jako dapoxetin, které inhibují izoenzym CYP2D6, patrně inhibují metabolismus
thioridazinu, což vede ke zvýšeným hladinám thioridazinu, a očekává se proto další prodloužení QTc
intervalu. Proto se dapoxetin nesmí užívat v kombinaci s thioridazinem nebo během 14 dnů po ukončení
léčby thioridazinem. Podobně thioridazin nesmí být podáván během 7 dnů od ukončení podávání
dapoxetinu (viz bod 4.3).
Léčivé /rostlinné přípravky se serotonergním účinkem
Podobně jako u dalších SSRI může současné podávání se serotonergními léčivými/rostlinnými
přípravky [včetně IMAO, L-tryptofanu, triptanů, tramadolu, linezolidu, SSRI, SNRI, lithia a třezalky
tečkované (Hypericum perforatum)] vést k výskytu účinků spojených se serotoninem. Proto se
dapoxetin nesmí užívat současně s jinými SSRI, IMAO nebo serotonergními léčivými/rostlinnými
přípravky nebo během 14 dnů po ukončení léčby těmito léčivými /rostlinnými přípravky. Podobně tyto
léčivé /rostlinné přípravky nesmí být podávány během 7 dnů od ukončení podávání dapoxetinu (viz bod
4.3).
Léčivé přípravky ovlivňující CNS
Užívání dapoxetinu v kombinaci s léčivými přípravky ovlivňujícími CNS (např. antiepileptiky,
antidepresivy, antipsychotiky, anxiolytiky, sedativními hypnotiky) nebylo u pacientů s předčasnou
ejakulací systematicky studováno. Z tohoto důvodu je při současném podávání dapoxetinu a těchto
léčivých přípravků třeba opatrnosti.
Farmakokinetické interakce
Účinky současně podávaných léčivých přípravků na farmakokinetiku dapoxetinu
In vitro studie na lidských játrech, ledvinách a střevních mikrozomech ukazují, že dapoxetin je
metabolizován primárně prostřednictvím CYP2D6, CYP3A4 a flavinmonooxygenázou 1 (FMO1). Proto
inhibitory těchto enzymů mohou snižovat clearance dapoxetinu.
Inhibitory CYP3ASilně účinné inhibitory CYP3A4. Podávání ketokonazolu (200 mg 2x denně po 7 dní) zvýšilo Cmax
a AUCinf dapoxetinu (jednorázová dávka 60 mg) o 35 %, resp. o 99 %. Vezme-li se v úvahu jak nevázaný
dapoxetin, tak i desmethyldapoxetin, může při současném užití s velmi silně účinnými inhibitory
CYP3A4 dojít ke zvýšení Cmax aktivní frakce přibližně o 25 % a AUC aktivní frakce může být
dvojnásobná.
Nárůst Cmax a AUC aktivní frakce může být významně vyšší u části populace, u které chybí funkční
enzym CYP2D6, tj. u pomalých metabolizátorů CYP2D6, nebo v kombinaci se silně účinnými
inhibitory CYP2C6.
Proto je současné užívání dapoxetinu a silně účinných inhibitorů CYP3A4, jako ketokonazol,
itrakonazol, ritonavir, sachinavir, telithromycin, nefazodon, nelfinavir a atazanavir, kontraindikováno.
Grapefruitová šťáva je také silný inhibitor CYP3A4 a 24 hodin před podáním dapoxetinu je třeba se její
konzumaci vyhnout (viz bod 4.3).
Středně účinné inhibitory CYP3A4.
Současná léčba středně účinnými inhibitory CYP3A4 (např. erythromycin, klarithromycin, flukonazol,
amprenavir, fosamprenavir, aprepitant, verapamil, diltiazem) může také vést k signifikantně zvýšené
expozici dapoxetinu a desmethyldapoxetinu, zejména u pomalých metabolizátorů CYP2D6. Je-li
dapoxetin kombinován s jakoukoli z těchto léčivých látek, má být maximální dávka dapoxetinu 30 mg
(viz body 4.2 a 4.4 a níže).
Obě tato opatření platí u všech pacientů s výjimkou těch, u kterých bylo prokázáno, že se podle genotypu
nebo fenotypu jedná o rychlého metabolizátora CYP2D6. U pacientů, kde bylo prokázáno, že se jedná
o rychlého metabolizátora CYP2D6, se doporučuje maximální dávka dapoxetinu 30 mg, pokud je
dapoxetin kombinován se silně účinným inhibitorem CYP3A4 a opatrnost je třeba, pokud je dapoxetin
v dávce 60 mg užíván spolu se středně účinným inhibitorem CYP3A4.
Silně účinné inhibitory CYP2DCmax dapoxetinu (po jednorázové dávce 60 mg) vzrostla v přítomnosti fluoxetinu (60 mg/den po 7 dní)
o 50 % a AUCinf o 88 %. Vezme-li se v úvahu jak nevázaný dapoxetin, tak i desmethyldapoxetin, může
při současném užití se silně účinnými inhibitory CYP2D6 dojít ke zvýšení Cmax aktivní frakce přibližně
o 50 % a AUC aktivní frakce může být dvojnásobná. Nárůsty Cmax a AUC aktivní frakce jsou srovnatelné
s nárůsty očekávanými u pomalých metabolizátorů CYP2D6 a mohou vést k vyššímu výskytu
a závažnosti na dávce závislých nežádoucích účinků (viz bod 4.4).
Inhibitory PDEDapoxetin nemají užívat pacienti užívající inhibitory PDE5 kvůli možnosti snížené ortostatické
tolerance (viz bod 4.4). Farmakokinetika dapoxetinu (60 mg) v kombinaci s tadalafilem (20 mg)
a sildenafilem (100 mg) byla hodnocena ve zkříženě uspořádané studii při podání jedné dávky. Tadalafil
neovlivnil farmakokinetiku dapoxetinu. Sildenafil vedl k malým změnám ve farmakokinetice
dapoxetinu (22% nárůst AUCinf a 4% nárůst Cmax), u kterých se nepředpokládá klinický význam.
Současné užívání dapoxetinu s inhibitory PDE5 může vést k ortostatické hypotenzi (viz bod 4.4).
Účinnost a bezpečnost dapoxetinu u pacientů jak s předčasnou ejakulací, tak i erektilní dysfunkcí
léčených současně dapoxetinu a inhibitorem PDE5 nebyly stanoveny.
Účinky dapoxetinu na farmakokinetiku současně podávaných léčivých přípravků
Tamsulosin
Současné podávání jednorázové dávky nebo opakovaných dávek 30 mg nebo 60 mg dapoxetinu
u pacientů léčených denními dávkami tamsulosinu nevedlo ke změnám farmakokinetiky tamsulosinu.
Přidání dapoxetinu k tamsulosinu nevedlo ke změnám v ortostatickém profilu oproti samotnému
tamsulosinu ani u 30 mg ani u 60 mg dapoxetinu. Dapoxetin má být předepisován s opatrností u pacientů,
kteří užívají antagonisty alfa-adrenergních receptorů, vzhledem k možnosti snížení ortostatické
tolerance (viz bod 4.4).
Léčivé přípravky metabolizované CYP2DOpakované podávání dapoxetinu (60 mg/den po 6 dní) následované jednorázovou dávkou 50 mg
desipraminu zvýšily střední Cmax dapoxetinu o 11 % a AUCinf o 19 % oproti podání samotného
desipraminu. Dapoxetin může vést k podobným nárůstům plazmatických koncentrací i u jiných léčivých
látek metabolizovaných CYP2D6. Klinický význam je pravděpodobně malý.
Léčivé přípravky metabolizované CYP3AOpakované podávání dapoxetinu (60 mg/den po 6 dní) snížilo AUCinf midazolamu (v jednorázové dávce
mg) o přibližně 20 % (rozpětí -60 až +18 %). Klinický význam tohoto účinku na midazolam je
u většiny pacientů pravděpodobně malý. Zvýšení aktivity CYP3A4 může mít klinický význam
u některých jedinců léčených současně léčivými přípravky metabolizovanými především CYP3A
a s úzkou terapeutickou šíří.
Léčivé přípravky metabolizované CYP2COpakované podávání dapoxetinu (60 mg/den po 6 dní) neinhibovalo metabolismus jednorázové dávky
omeprazolu 40 mg. Není pravděpodobné, že by dapoxetin ovlivňoval farmakokinetiku jiných CYP2Csubstrátů.
Léčivé přípravky metabolizované CYP2COpakované podávání dapoxetinu (60 mg/den po 6 dní) neovlivnilo farmakokinetiku nebo
farmakodynamiku jednorázové dávky glibenklamidu 5 mg. Není pravděpodobné, že by dapoxetin
ovlivňoval farmakokinetiku jiných CYP2C9 substrátů.
Warfarin a léčivé přípravky, o kterých je známo, že ovlivňují koagulaci a/nebo funkci krevních destiček
Neexistují údaje hodnotící účinek chronického užívání warfarinu s dapoxetinem; proto se u pacientů,
kteří chronicky užívají warfarin, doporučuje při současném užívání dapoxetinu opatrnost (viz bod 4.4).
Ve farmakokinetické studii neovlivnil dapoxetin (60 mg/den po 6 dní) farmakokinetiku nebo
farmakodynamiku (PT nebo INR) warfarinu po podání jednorázové dávky 25 mg.
V souvislosti se SSRI byly hlášeny krvácivé projevy (viz bod 4.4).
Ethanol
Současné podání jednorázové dávky ethanolu 0,5 g/kg (asi 2 nápoje) neovlivnilo farmakokinetiku
dapoxetinu (v jednorázové dávce 60 mg); dapoxetin v kombinaci s ethanolem však zvýšil somnolenci
a významně snížil vlastní pozornost. Farmakodynamická hodnocení kognitivního poškození (Digit
Vigilance Speed, Digit Symbol Substitution Test) také při současném podávání dapoxetinu s ethanolem
ukázala aditivní účinky. Současné užívání alkoholu a dapoxetinu zvyšuje výskyt a závažnost
nežádoucích účinků jako jsou závrať, ospalost, pomalé reflexy nebo pozměněný úsudek. Současné
podávání dapoxetinu a alkoholu může zvyšovat tyto alkoholem podmíněné účinky a může také zvýraznit
neurokardiogenní nežádoucí účinky jako je synkopa a tím zvýšit riziko náhodného poranění; proto
pacienti mají být upozorněni, aby se během užívání dapoxetinu vyvarovali alkoholu (viz body 4.4 a 4.7).
4.6 Fertilita, těhotenství a kojení
Fertilita
Studie na zvířatech neukazují na přímé nebo nepřímé škodlivé vlivy ve vztahu k fertilitě, těhotenství
nebo embryo/fetálnímu vývoji (viz bod 5.3).
Těhotenství
Dapoxetin není určen k podávání ženám.
Kojení
Není známo, zda se dapoxetin nebo jeho metabolity vylučují do mateřského mléka.
4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje
Dapoxetin má mírný nebo střední vliv na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje. U pacientů léčených
dapoxetinem v klinických studiích byly hlášeny závrať, poruchy pozornosti, synkopa, rozmazané vidění
a somnolence. Proto je třeba pacienty upozornit, aby se vyvarovali situací, při kterých může dojít
k poranění, včetně řízení motorových vozidel nebo obsluhy nebezpečných strojů.
Kombinace alkoholu s dapoxetinem může zvýšit alkoholem podmíněné neurokognitivní účinky a může
také zvýraznit neurokardiogenní nežádoucí účinky jako synkopa a tím zvýšit riziko náhodného poranění;
proto pacienti mají být upozorněni, aby se během užívání dapoxetinu vyvarovali alkoholu (viz body 4.a 4.5).
4.8 Nežádoucí účinky
Souhrn bezpečnostního profilu
V klinických studiích byly hlášeny synkopa a ortostatická hypotenze (viz bod 4.4).
Následující nežádoucí účinky byly hlášeny během fáze III klinických studií nejčastěji a byly závislé na
dávce: nauzea (11,0 % a 22,2 % u skupiny s 30 mg, resp. 60 mg dapoxetinu), závrať (5,8 % a 10,9 %),
bolest hlavy (5,6 % a 8,8 %), průjem (3,5 % a 6,9 %), insomnie (2,1 % a 3,9 %) a únava (2,0 % a 4,%). Nežádoucími účinky, které nejčastěji vedly k vysazení léčby, byly nauzea (2,2 % pacientů léčených
dapoxetinem) a závrať (1,2 % pacientů léčených dapoxetinem).
Přehled nežádoucích účinků v tabulce
Bezpečnost dapoxetinu byla hodnocena u 4 224 pacientů s předčasnou ejakulací, kteří se zúčastnili pěti
dvojitě slepých placebem kontrolovaných klinických studií. Ze 4 224 pacientů jich 1 616 dostávalo
dapoxetin 30 mg dle potřeby a 2 608 dostávalo 60 mg buď dle potřeby, nebo jednou denně.
V tabulce 1 jsou uvedeny hlášené nežádoucí účinky.
Tabulka 1: Frekvence nežádoucích účinků (MedDRA)
Třídy orgánových
systémů
Velmi
časté (>
1/10)
Časté (≥až <1/10)
Méně časté (≥1/1000 až
<1/100)
Vzácné
(≥1/10000 až
<1/1000)
Psychiatrické poruchy
úzkost,
agitovanost,
neklid,
insomnie,
abnormální
sny, snížení
libida

deprese, depresivní
nálada, euforická nálada,
změna nálady, nervozita,
lhostejnost, apatie, stav
zmatenosti, dezorientace,
poruchy myšlení,
hypervigilance, porucha
spánku, časná insomnie,
střední insomnie, noční
můry, bruxismus, ztráta
libida, anorgasmie

Třídy orgánových
systémů
Velmi
časté (>
1/10)
Časté (≥až <1/10)
Méně časté (≥1/1000 až
<1/100)
Vzácné
(≥1/10000 až
<1/1000)
Poruchy nervového
systému
závrať,
bolest
hlavy
somnolence,
porucha
pozornosti,
tremor,
parestezie
synkopa, synkopa
vazovagální, posturální
závratě, akatizie,
dysgeuzie, hypersomnie,
letargie, sedace, snížená
úroveň vědomí
námahové
závratě, náhlý
nástup spánku
Poruchy oka rozmazané vidění
mydriáza (viz bod 4.4),
bolest oka, poruchy
vidění

Poruchy ucha
a labyrintu tinitus vertigo
Srdeční poruchy
sinusová zástava (sinus
arrest), sinusová
bradykardie, tachykardie

Cévní poruchy zrudnutí hypotenze, systolická hypertenze, návaly horka
Respirační,
hrudní a mediastinální
poruchy

překrvení
vedlejší nosní
dutiny, zívání

Gastrointestinální
poruchy nauzea
průjem,
zvracení,
zácpa, bolest
břicha, bolest
v horní části
břicha,
dyspepsie,
flatulence,
žaludeční
diskomfort,
distenze
břicha, sucho
v ústech
abdominální diskomfort,
epigastrický diskomfort
urgentní
defekace
Poruchy kůže
a podkožní tkáně hyperhidróza svědění, studený pot
Poruchy
reprodukčního
systému a prsu
erektilní dysfunkce
selhání ejakulace,
porucha mužského
orgasmu, parestezie
mužských genitálií

Celkové poruchy a
reakce v místě
aplikace
únava, podráždění
astenie, pocit horka, pocit
roztřesenosti, abnormální
pocit, pocit opilosti

Vyšetření zvýšení krevního tlaku
zrychlení srdeční akce,
zvýšení diastolického
krevního tlaku, zvýšení
ortostatického krevního
tlaku


Nežádoucí účinky hlášené v dlouhodobých 9měsíčních otevřených extenzích klinických studií byly
konzistentní s nežádoucími účinky hlášenými ve dvojitě slepých klinických studiích a žádné další
nežádoucí účinky nebyly hlášeny.
Popis vybraných nežádoucích účinků
Synkopa charakterizovaná jako ztráta vědomí s bradykardií nebo sinusovou zástavou pozorovaná
u pacientů s Holterovým monitorem byla hlášena z klinických studií a je považována za související
s léčivým přípravkem. Většina případů se objevila během prvních 3 hodin po podání, po první dávce
nebo ve spojitosti s procedurami klinické studie (jako je odběr krve a ortostatické změny a měření
krevního tlaku). Synkopě často předcházely prodromální příznaky (viz bod 4.4).
Výskyt synkopy a možných prodromálních příznaků se zdá být závislý na dávce, což je prokázáno
vyšším výskytem u pacientů s vyššími než doporučenými dávkami v klinických studiích fáze III.
V klinických studiích byla hlášena ortostatická hypotenze (viz bod 4.4). Četnost synkopy
charakterizované ztrátou vědomí v klinickém vývojovém programu dapoxetinu se lišila v závislosti na
hodnocené populaci a byla v rozmezí od 0,06 % (30 mg) do 0,23 % (60 mg) u subjektů zařazených do
placebem kontrolovaných studií fáze III; a do 0,64 % (všechny dávky) ve studiích fáze I u zdravých
dobrovolníků bez PE.
Další zvláštní skupiny pacientů
U pacientů užívajících silně účinné inhibitory CYP2D6 nebo u pacientů, o nichž je známo, že jsou
pomalými metabolizátory CYP2D6, je třeba opatrnost při zvyšování dávky na 60 mg (viz body 4.2, 4.4,
4.5 a 5.2).
Příznaky při vysazení
Při náhlém ukončení léčby chronicky podávanými SSRI v případě chronických depresivních poruch
byly hlášeny následující příznaky: dysforická nálada, podráždění, agitovanost, závrať, poruchy čití
(např. parestezie jako pocity elektrického šoku), úzkost, zmatenost, bolest hlavy, letargie, emoční
labilita, insomnie a hypománie.
Výsledky studie bezpečnosti ukázaly u pacientů převedených po 62 dnech denního dávkování na
placebo slabě zvýšenou četnost příznaků z vysazení jako je mírná nebo středně závažná nespavost
a závrať.
Hlášení podezření na nežádoucí účinky
Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to
pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky,
aby hlásili podezření na nežádoucí účinky na adresu:
Státní ústav pro kontrolu léčiv
Šrobárova 100 41 Praha Webové stránky: www.sukl.cz/nahlasit-nezadouci-ucinek
4.9 Předávkování
Nebyl hlášen žádný případ předávkování.
V klinické farmakologické studii dapoxetinu s denními dávkami až do 240 mg (dvě 120 mg dávky
podané v odstupu 3 hodin) se nevyskytly žádné neočekávané nežádoucí účinky. Obecně příznaky
předávkování SSRI zahrnují serotoninem vyvolané nežádoucí reakce jako somnolence,
gastrointestinální poruchy jako nauzea a zvracení, tachykardie, tremor, agitovanost a závrať.
V případech předávkování se dle potřeby aplikují standardní podpůrná opatření. Vzhledem k vysoké
vazbě na bílkoviny krevní plazmy a velkému distribučnímu objemu dapoxetin-hydrochloridu není
pravděpodobné, že by pomohly nucená diuréza, dialýza, hemoperfuze nebo výměnná transfuze.
Specifické antidotum pro dapoxetin není známo.
5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI
5.1 Farmakodynamické vlastnosti
Farmakoterapeutická skupina: Jiná urologika, ATC kód: G04BXMechanismus účinku
Dapoxetin je účinný selektivní inhibitor zpětného vychytávání serotoninu (SSRI) s IC50 1,12 nM,
zatímco jeho hlavní metabolity u člověka desmethyldapoxetin (IC50< 1,0 nM) a didesmethyldapoxetin
(IC50 = 2,0 nM) jsou ekvivalentní nebo méně účinné [dapoxetin-N-oxid (IC50 = 282 nM)].
Lidská ejakulace je primárně zprostředkovaná sympatickým nervovým systémem. Průběh ejakulace
začíná ve spinálním reflexním centru, je zprostředkován mozkovým kmenem, který je na počátku
ovlivněn řadou mozkových jader (mediální preoptická a paraventrikulární jádra).
Předpokládá se, že mechanismus účinku dapoxetinu v léčbě předčasné ejakulace je spojen s inhibicí
neuronálního zpětného vychytávání serotoninu a následnou potenciací účinku neurotransmiteru na pre-
a postsynaptických receptorech.
U potkanů dapoxetin inhibuje ejakulační expulsní reflex působením na supraspinální úrovni na
laterálním paragigantocelulárním jádru (LPGi). Postgangliová sympatická vlákna, která inervují
semenné váčky, chámovod, prostatu, bulbouretrální svaly a hrdlo močového měchýře, způsobují jejich
koordinované stahy tak, aby bylo dosaženo ejakulace. Dapoxetin u potkanů ovlivňuje tento ejakulační
reflex.
Klinická účinnost a bezpečnost
Účinnost dapoxetinu v léčbě předčasné ejakulace byla stanovena v pěti dvojitě slepých placebem
kontrolovaných klinických studiích, do kterých bylo randomizováno celkem 6 081 subjektů. Pacienti
byli ve věku od 18 let výše a v anamnéze měli zkušenost s PE u většiny styků v době 6 měsíců před
zařazením do studie. Předčasná ejakulace byla definována podle diagnostických kritérií DSM-IV: krátká
doba do ejakulace [doba intravaginální latence ejakulace (intravaginal ejaculatory latency time = IELT;
doba od penetrace do vaginy do intravaginální ejakulace) ≤ 2 minuty měřená ve čtyřech studiích
stopkami], špatná kontrola ejakulace, značný stres nebo mezilidské obtíže jako důsledek uvedeného
stavu.
Pacienti s jinými typy sexuální dysfunkce, včetně erektilní dysfunkce, nebo pacienti, kteří užívali jinou
formu farmakoterapie pro PE, byli ze všech studií vyloučeni.
Výsledky všech randomizovaných studií byly konzistentní. Účinnost byla prokázána po 12 týdnech
léčby. Jedna studie zahrnovala pacienty jak v rámci EU, tak mimo ni a doba léčby trvala 24 týdnů. Do
této studie bylo randomizováno 1 162 subjektů, 385 na placebu, 388 s dapoxetinem 30 mg podávaným
podle potřeby a 389 s dapoxetinem 60 mg podávaným podle potřeby. Průměr a medián průměrné
hodnoty IELT na konci studie jsou uvedeny v tabulce 2 níže a distribuční funkce jedinců, kteří dosáhli
alespoň specifikované úrovně průměrné hodnoty IELT na konci studie, jsou prezentovány v tabulce níže. Další studie a souhrnná analýza údajů v týdnu 12 poskytly konzistentní výsledky.
Tabulka 2: Průměr a medián průměrné IELT na konci studie, získané metodou nejmenších čtverců*
Průměrná IELT

Placebo

Dapoxetin 30 mg

Dapoxetin 60 mg
Medián 1,05 min 1,72 min 1,91 min
Rozdíl proti placebu
[95 % CI] 0,6 min** [0,37; 0,72] 0,9 min** [0,66; 1,06]
Průměr získaný
metodou nejmenších
čtverců
1,7 min 2,9 min 3,3 min
Rozdíl proti placebu
[95 % CI] 1,2 min** [0,59; 1,72] 1,6 min** [1,02; 2,16]
* U subjektů bez údajů po počátku studie byla převedena jejich výchozí hodnota.
**Rozdíl byl statisticky významný (p ≤0,001).
Tabulka 3: Jedinci, kteří dosáhli alespoň specifikované úrovně průměrné hodnoty průměrné IELT na
konci studie*
IELT (min) Placebo % Dapoxetin 30 mg % Dapoxetin 60 mg %
≥ 1,0 51,6 68,8 77,≥ 2,0 23,2 44,4 47,≥ 3,0 14,3 26,0 37,≥ 4,0 10,4 18,4 27,≥ 5,0 7,6 14,3 19,≥ 6,0 5,0 11,7 14,≥ 7,0 3,9 9,1 9,≥ 8,0 2,9 6,5 8,* U subjektů bez údajů po počátku studie byla převedena jejich výchozí hodnota.
Míra prodloužení IELT souvisela s výchozí IELT a lišila se mezi jednotlivými pacienty. Klinický
význam léčby dapoxetinem byl dále doložen výstupy hlášenými jednotlivými pacienty a analýzou
odpovědí.
Pacient reagující na léčbu byl definován jako pacient, u něhož došlo k vzestupu kontroly ejakulace
alespoň o 2 kategorie a k poklesu potíží spojených s ejakulací alespoň o 1 kategorii. Statisticky
významně vyšší podíl pacientů reagoval v obou skupinách s dapoxetinem oproti placebu na konci 12.
nebo 24. týdne studie. Větší podíl reagujících pacientů byl v týdnu 12 ve skupinách s dapoxetinem 30 mg
[11,1 % – 95 % CI (7,24; 14,87)] a 60 mg [16,4 % – 95 % CI (13,01; 19,75)] oproti skupině s placebem
(souhrnná analýza).
Klinický význam účinků léčby dapoxetinem je u léčené skupiny vyjádřen zhodnocením pomocí Clinical
Global Impression of Change (CGIC), kdy byli pacienti požádáni, aby porovnali svou předčasnou
ejakulaci proti začátku studie, s možnostmi odpovědi v rozsahu od „mnohem lepší“ po „mnohem horší“.
Na konci studie (ve 24. týdnu) 28,4 % (ve skupině s 30 mg) a 35,5 % (ve skupině s 60 mg) pacientů
hodnotilo svůj stav jako „lepší“ nebo „mnohem lepší“; ve skupině s placebem to bylo 14 % pacientů.
53,4 % resp. 65,6 % pacientů léčených dapoxetinem 30 mg resp. 60 mg hodnotilo svůj stav jako „mírně
lepší“, ve skupině s placebem to bylo 28,8 % pacientů.
5.2 Farmakokinetické vlastnosti
Absorpce
Dapoxetin je rychle absorbován s nejvyšší plazmatickou koncentrací (Cmax) přibližně 1–2 hodiny po
podání tablet. Absolutní biologická dostupnost je 42 % (rozpětí 15–76 %) a mezi dávkami 30 a 60 mg
bylo pozorováno dávce úměrné zvyšování expozice (AUC a Cmax). Po opakovaném podávání se
hodnoty AUC jak pro dapoxetin, tak i jeho aktivní metabolit desmethyldapoxetin (DED) zvýšily
přibližně o 50 % ve srovnání s hodnotami po jednotlivé dávce.
Příjem potravy s vysokým obsahem tuků mírně snižuje Cmax (o 10 %) a mírně zvyšuje AUC dapoxetinu
(o 12 %) a mírně prodlužuje čas, za který dapoxetin dosáhne maximální koncentrace. Tyto změny nejsou
klinicky významné. Dapoxetin lze užívat buď s jídlem, nebo nalačno.
Distribuce
In vitro se více než 99 % dapoxetinu váže na lidské bílkoviny plazmy. Aktivní metabolit
desmethyldapoxetin (DED) je na bílkoviny vázán z 98,5 %. Střední distribuční objem dapoxetinu
v ustáleném stavu je 162 l.
Biotransformace
In vitro studie ukazují, že dapoxetin je metabolizován několika enzymovými systémy v játrech
a ledvinách, primárně CYP2D6, CYP3A4 a flavinmonooxygenázou (FMO1). Po perorálním podání 14C-
dapoxetinu byl dapoxetin extenzivně metabolizován na mnoho metabolitů převážně následujícími
biotransformačními procesy: N-oxidací, N-demethylací, naftylhydroxylací, glukuronidací a sulfatací.
Existuje důkaz presystémového first-pass metabolismu po perorálním podání.
Intaktní dapoxetin a dapoxetin-N-oxid byly nejčastěji cirkulující sloučeniny v plazmě. In vitro vazebné
a transportní studie ukazují, že dapoxetin-N-oxid je inaktivní. Další metabolity, včetně
desmethyldapoxetinu a didesmethyldapoxetinu, tvoří méně než 3 % cirkulujících sloučenin v plazmě
pocházejících z přípravku. In vitro vazebné studie naznačují, že DED je ekvipotentní dapoxetinu
a didesmethyldapoxetin má přibližně 50% účinnost oproti dapoxetinu (viz bod 5.1). Expozice
nenavázanému DED (AUC a Cmax) jsou přibližně 50 %, resp. 23 % expozice nenavázanému dapoxetinu.
Eliminace
Metabolity dapoxetinu byly primárně vylučovány močí jako konjugáty. Nezměněná léčivá látka nebyla
v moči detekována. Po perorálním podání má dapoxetin iniciační (dispoziční) poločas přibližně
1,5 hodiny s hladinami v plazmě do 24 hodin po dávce nižšími než 5 % maximálních koncentrací
a terminální poločas přibližně 19 hodin. Terminální poločas DED je přibližně 19 hodin.
Farmakokinetika u zvláštních skupin pacientů
Metabolit DED se podílí na farmakologickém účinku dapoxetinu, zejména pokud je expozice DED
zvýšena. Dále je uveden vzestup parametrů aktivní frakce u některých populací. To je výsledek expozice
nenavázanému dapoxetinu a DED. DED je ekvipotentní k dapoxetinu. Odhady předpokládají stejnou
distribuci DED do CNS, není to však jisté.
Rasa
Analýza dat klinických farmakologických studií po jednorázovém podání 60 mg dapoxetinu ukázala, že
mezi subjekty bělošského, černošského, hispánského a asijského původu není statisticky významný
rozdíl. Klinická studie srovnávající farmakokinetiku dapoxetinu u subjektů japonského a bělošského
původu ukázala, že u subjektů japonského původu je vzhledem k nižší tělesné hmotnosti o 10 % až 20 %
vyšší hladina v plazmě (AUC a maximální koncentrace). Neočekává se, že by tato mírně vyšší expozice
měla významný klinický efekt.
Starší muži (ve věku od 65 let)
Analýza dat klinické farmakologické studie po jednorázovém podání 60 mg dapoxetinu ukázala, že
nejsou významné rozdíly ve farmakokinetických parametrech (Cmax, AUCinf, tmax) mezi zdravými
staršími muži a zdravými mladými muži. Účinnost a bezpečnost nebyly u této populace stanoveny (viz
bod 4.2).
Porucha funkce ledvin
Klinická farmakologická studie s jednorázovým podáním 60 mg dapoxetinu byla provedena u pacientů
s mírnou (clearance kreatininu [CrCL] 50 až 80 ml/min), se středně těžkou (CrCL 30 až <50 ml/min)
a těžkou (CrCL < 30 ml/min) poruchou funkce ledvin a u subjektů s normální funkcí ledvin (CrCL
>80 ml/min). Nebyl pozorován jasný trend zvyšování AUC dapoxetinu se zhoršováním funkce ledvin.
AUC u pacientů s těžkou poruchou funkce ledvin byla přibližně dvojnásobná oproti AUC u pacientů
s normální funkcí ledvin, ačkoli pro pacienty s těžkou poruchou funkce ledvin je pouze omezené
množství údajů. Farmakokinetika dapoxetinu nebyla hodnocena u pacientů vyžadujících dialýzu (viz
body 4.2 a 4.4).
Porucha funkce jater
U pacientů s lehkou poruchou funkce jater je Cmax nenavázaného dapoxetinu snížena o 28 % a AUC
nenavázaného dapoxetinu nezměněna. Cmax nenavázané aktivní frakce, resp. AUC aktivní frakce (souhrn
expozice nenavázanému dapoxetinu a desmethyldapoxetinu) byly sníženy o 30 % resp. 5 %. U pacientů
se středně těžkou poruchou funkce jater je Cmax nenavázaného dapoxetinu v podstatě nezměněna
(snížena o 3 %) a AUC nenavázaného dapoxetinu zvýšena o 66 %. Cmax nenavázané aktivní frakce
nebyla v podstatě změněna, zatímco AUC se zdvojnásobila.
U pacientů s těžkou poruchou funkce jater byla Cmax nenavázaného dapoxetinu snížena o 42 %, ale AUC
nenavázaného dapoxetinu byla zvýšena přibližně o 223 %. Cmax a AUC aktivní frakce měly podobné
změny (viz body 4.2 a 4.3).
Polymorfismus CYP2DV klinické farmakologické studii po jednorázovém podání 60 mg dapoxetinu byly plazmatické
koncentrace u pomalých metabolizátorů CYP2D6 vyšší než u rychlých metabolizátorů CYP2D(přibližně o 31 % vyšší u Cmax a o 36 % u AUCinf dapoxetinu a o 98 % u Cmax a o 161 % u AUCinf
desmethyldapoxetinu). Aktivní frakce dapoxetinu může být zvýšena přibližně o 46 % pro Cmax
a přibližně o 90 % u AUC. Tento vzestup může vést k vyššímu výskytu a závažnosti nežádoucích účinků
závislých na dávce (viz bod 4.2). Bezpečnost dapoxetinu u pomalých metabolizátorů CYP2D6 má
zvláštní význam při současném podávání jiných léčivých přípravků, které mohou inhibovat
metabolismus dapoxetinu, jako jsou středně účinné a silně účinné inhibitory CYP3A4 (viz body 4.a 4.3).
5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti
Úplné hodnocení farmakologické bezpečnosti, toxicity po opakovaném podání, genotoxicity,
karcinogenity, závislosti/pravděpodobnosti příznaků z vysazení, fototoxicity a vývojové reprodukční
toxicity dapoxetinu bylo provedeno na předklinických druzích (myš, potkan, králík, pes a opice) až do
maximálně tolerovaných dávek pro každý druh. Vzhledem k rychlejší biologické přeměně
u předklinických druhů než u člověka se znaky farmakokinetické expozice (Cmax a AUC0–24 hod) při
maximální tolerované dávce v některých studiích blíží hodnotám pozorovaným u člověka. Násobky
dávky normalizované na tělesnou hmotnost však byly více než 100násobné. V žádné z těchto studií
nebyla identifikována klinicky relevantní bezpečnostní rizika pro člověka.
Ve studiích s perorálním podáním nebyl dapoxetin karcinogenní u potkanů při denním podávání po dobu
přibližně dva roky při dávkách až 225 mg/kg/den, což představuje přibližně dvojnásobnou expozici
(AUC) u mužů, kterým byla podána maximální doporučená dávka pro člověka 60 mg. Dapoxetin
podávaný v maximální možné dávce 100 mg/kg po 6 měsíců a 200 mg/kg po 4 měsíce také nezpůsoboval
tumory u Tg.rasH2 myší. Expozice dapoxetinu v ustáleném stavu u myší po 6měsíčním perorálním
podávání 100 mg/kg/den byly nižší než expozice pozorované klinicky po jednorázové dávce 60 mg.
Nebyl zjištěn žádný účinek na fertilitu, schopnost reprodukce, morfologii pohlavních orgánů u samců
nebo samic potkanů a nebyly patrny žádné známky embryotoxicity nebo fetotoxicity
u potkanů a králíků. Studie reprodukční toxicity nezahrnovaly studie, které by hodnotily riziko
nežádoucích účinků po expozici v perinatálním a postnatálním období.
6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE
6.1 Seznam pomocných látek
Jádro tablety
monohydrát laktózy
mikrokrystalická celulosa
sodná sůl kroskarmelózy
koloidní bezvodý oxid křemičitý
magnesium-stearát
Potahová vrstva tablety
Potahová soustava Opadry II 32K280000 bílá (hypromelosa 2910, monohydrát laktózy, oxid titaničitý,
triacetin)
černý oxid železitý (E172)
žlutý oxid železitý (E172)
6.2 Inkompatibility
Neuplatňuje se.
6.3 Doba použitelnosti
roky
6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání
Tento léčivý přípravek nevyžaduje žádné zvláštní podmínky uchovávání.
6.5 Druh obalu a obsah balení
Bílý PVC/PE/PVDC-Al blistr v krabičce
Velikost balení: 2, 3, 4 nebo 6 potahovaných tablet.
Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.
6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním
Veškerý nepoužitý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky.
7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI
MEOCHEMIE Ltd., Constantinoupoleos Street 1-10, Limassol 3011, Kypr
8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO/REGISTRAČNÍ ČÍSLA
PLOTIS 30 mg potahované tablety: 87/541/18-C
PLOTIS 60 mg potahované tablety: 87/542/18-C
9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE
Datum první registrace: 2. 6. Datum posledního prodloužení registrace:
10. DATUM REVIZE TEXTU
2. 6.