Onureg

Absorpce
Expozice byla zpravidla lineární, u systémové expozice docházelo ke zvýšení úměrnému dávce.
Pozorována byla značná variabilita mezi jednotlivci. Geometrický průměr [% CV]nevedlo k akumulaci léčiva. Absorpce azacitidinu byla rychlá, hodnota mediánu Tmax po podání dávky
dosáhla 1 hodiny. Průměrná hodnota biologické dostupnosti po perorálním podání byla ve srovnání
se subkutánním
Vliv jídla
Vliv jídla na expozici přípravku Onureg byl minimální. Přípravek Onureg lze tedy užívat s jídlem
nebo nezávisle na jídle.

Distribuce
Po perorálním podání byl u 70kg jedince geometrický průměr zdánlivého distribučního objemu
12,6 l/kg. Azacitidin se vázal na plazmatické proteiny v 6 až 12 %.

Biotransformace
Na základě údajů získaných in vitro se zdá, že metabolismus azacitidinu není zprostředkován
izoenzymy cytochromu P450 zprostředkované cytidindeaminázou.

Eliminace
Geometrický průměr zdánlivé clearance byl 1 242 l/h, geometrický průměr poločasu dosáhl přibližně
0,5 hodiny. Po intravenózním podání 14C-azacitidinu 5 pacientům s karcinomem bylo močí
kumulativně eliminováno 85 % radioaktivní dávky. Stolicí bylo během 3 dnů eliminováno < 1 %
podané radioaktivní látky. Průměr exkrece radioaktivní látky močí po subkutánním podání
14C-azacitidinu byl 50 %. Množství nezměněného azacitidinu zachyceného v moči ve vztahu k dávce
bylo po subkutánním podání měřena.

Farmakodynamické účinky
Epigenetický regulační vliv azacitidinu na snížení celkové methylace DNA v krvi přetrvával při
prodloužené expozici dávce 300 mg denně podávané po dobu 14 nebo 21 dnů 28denního cyklu
při myeloidních malignitách, včetně pacientů s AML ze studie fáze 1/2. Mezi expozicí azacitidinu
v plazmě a farmakodynamickým účinkem snížení celkové methylace DNA v krvi byla zjištěna
pozitivní korelace.

Zvláštní populace

Starší pacienti
Z analýzy farmakokinetiky neměl na FK přípravku Onureg klinicky významný účinek. Úprava dávky přípravku Onureg tedy není
nutná, a to u žádné věkové skupiny pacientů.

Porucha funkce jater
U pacientů s poruchou funkce jater nebyly provedeny žádné konvenční studie. Není pravděpodobné,
že by porucha funkce jater měla na FK vliv v klinicky relevantním rozsahu, jelikož azacitidin podléhá
spontánní hydrolýze a deaminaci zprostředkované cytidindeaminázou. Z analýzy FK v populaci
vyplynulo, že AST a AST > ULN, nebo BIL 1 až 1,5 × ULN a jakákoli hodnota ASTvýznamný účinek. Vliv středně těžké až těžké poruchy funkce jater hodnota AST
Porucha funkce ledvin
Ve skupině pacientů s karcinomem byla FK azacitidinu srovnávána u 6 pacientů s normální funkcí
ledvin každodenním subkutánním podávání dávek funkce ledvin se expozice azacitidinu po subkutánním podání jedné dávky zvýšila o přibližně 70 %
a po podání několika dávek o přibližně 41 %. Uvedené zvýšení expozice nesouviselo s nárůstem
nežádoucích příhod.

Z analýzy FK provedené po podání 300mg dávky přípravku Onureg vyplynulo, že u pacientů s lehkou
poruchou funkce ledvin došlo k 19%, 25%, respektive 38% zvýšení hodnoty AUC azacitidinu
v plazmě. Vliv těžké poruchy funkce ledvin na přípravek Onureg byl podobný vlivu ve výše zmíněné
klinické studii poruch funkce ledvin s injekčně podávaným azacitidinem AUCs expozicí dosaženou po subkutánním 40 % se tedy stále považuje za bezpečné a přijatelné. U pacientů s lehkou, středně těžkou nebo těžkou
poruchou funkce ledvin se z toho důvodu žádná úprava dávky nedoporučuje.

Rasa/etnický původ
Vliv rasy/etnického původu na FK přípravku Onureg není znám.