Norvir

Farmakoterapeutická skupina: antivirotika pro systémovou aplikaci, inhibitory proteáz,
ATC kód: J05AERitonavir podávaný koptimalizaci farmakokinetiky
Ritonavirem indukované vystupňování farmakokinetiky vychází způsobení ritonaviru jakožto silného
inhibitoru metabolismu zprostředkovaného CYP3A. Stupeň zvýšení závisí na cestě, kterou je daný
současně užívaný proteázový inhibitor metabolizovánana zásahu současně užívaného proteázového
inhibitoru do metabolismus ritonaviru. Maximální inhibice metabolismu současně užívaného
proteázového inhibitoru je obecně dosaženo při užití ritonaviru vdávkách od 100mg denně do 200mg
dvakrátdenněazávisí na současně užívaném proteázovém inhibitoru. Další informace oúčincích
ritonaviru na metabolismus současně užívaného proteázového inhibitoru viz bod 4.5ataké se snimi
seznamte vsouhrnu údajů opřípravku příslušného současně užívaného PI.
Ritonavir podávaný jako antiretrovirové léčivo
Ritonavir je perorálně účinný peptidomimetický inhibitor aspartyl proteáz HIV-1aHIV-2. Inhibice
HIV proteázy znemožňuje enzymu zpracovat polyproteinový prekurzor gag-pol, což vede kprodukci
HIV partikulí nezralé morfologie, které nejsou schopné zahájit další cykly infekce. Ritonavir působí
selektivně na HIV proteázyaje jen slabě účinný na lidské aspartyl proteázy.
Ritonavir byl prvním proteázovým inhibitorem ve studii sklinickými výstupy. Nicméně zdůvodu schopnosti ritonaviru působit inhibičně na
metabolismus, je vklinické praxi užíván převážně koptimalizaci farmakokinetiky jiných
proteázových inhibitorů Projevy na elektrokardiogramu
QTcF interval byl hodnocen vrandomizované, placebemaaktivní látkou 400mg denněhorní hranici spolehlivostiužívali ritonavir vdávce 400mg dvakrát denně. Expozice ritonaviru ve dni 3 byla přibližně 1,5krát
vyšší než ta, kterábyla pozorována vustáleném stavu při dávkování 600mg dvakrát denně. Užádného
ze subjektů nedošlo ke zvýšení QTcF o≥60ms oproti výchozímu stavu nebo kpřekročení QTcF
intervalu přes potenciálně klinicky významnou hranici 500ms.
Mírné prodloužení PR intervalu bylo také pozorováno usubjektů užívajících ritonavir ve stejné studii
ve dni 3. Průměrné odchylky PR intervalu od výchozí hodnoty se ve 12hodinovém intervalu po podání
pohybovaly vrozmezí 11,0 až 24,0 ms. Maximální PR interval dosahoval 252 ms, současně nebyla
pozorována žádná srdeční blokáda druhého nebo třetího stupně Rezistence
In vitrobyly od pacientů léčených terapeutickými dávkami ritonaviru vyselektoványaizolovány
ritonavir-rezistentní klony HIV-Redukce antiretrovirální aktivity ritonaviru je primárně spojena smutací proteázy V82A/F/T/S
aI84V. Nahromadění jiných mutací genu proteázy mutací, jež jsou spojeny srezistencí na ritonavir, může citlivost kjiným vybraným PI vdůsledku
zkřížené rezistence klesat. Seznamte se se specifickými údaji týkajícími se mutací proteázy, jež jsou
spojeny se sníženou odpovědí na tyto léčivé látky vsouhrnu údajů opřípravku či voficiálních
kontinuálně aktualizovaných zprávách, týkajících se ostatních proteázových inhibitorů.
Klinické farmakodynamické údaje
Vněkolika studiích na HIV-1 infikovaných pacientech byly posuzovány účinky ritonaviru nebo vkombinaci sjiným antiretrovirotikemjako jsoupočet CD4 lymfocytůamnožství virové RNA. Nejvýznamnější studiejsou uvedeny dále.
Užití u dospělých
Během kontrolované studie, dokončené vroce 1996, sritonavirem jakožto aditivní terapií HIV-infikovaných pacientů intenzivně léčených nukleosidovými analogy spočtem CD4 lymfocytů
<100buněk/l došlo ke snížení mortalityapříznaků onemocnění AIDS. Výchozí hladina HIV RNA
se vprůběhu 16 týdnů změnila vprůměru o-0,79log10skupině užívající ritonavir. Vkontrolní skupině to bylo -0,01log10. Nejčastěji užívanými nukleosidy
byly vtéto studii zidovudin, stavudin, didanosinazalcitabin.
Ritonavir sám nebo vkombinaci se zidovudinem snížil virovou nálož vplazměazvýšil počet CDlymfocytů ve studii, dokončené vroce 1996, upacientů sméně pokročilou HIV-1 infekcí HIV RNA za 48 týdnů byla ve skupině léčené jen ritonavirem -0,88log10oproti -0,66log10ve skupině
léčené kombinací ritonaviru se zidovudinemaoproti -0,42log10při podávání samotného zidovudinu.
Pokračování vléčbě ritonavirem je však nutno vyhodnotit podle virové nálože, vzhledem kmožnosti
vzniku náhlé rezistence, jak je popsáno vbodě 4.1 Terapeutické indikace.
Užití vpediatrii
Votevřené studii, dokončené vroce 1998, uklinicky stabilních dětí infikovaných virem HIV byl
zjištěn po 48 týdenní léčbě signifikantní rozdíl léčebného režimu se třemi léky Ve studii, dokončené vroce 2003, byl u50 dětí ve věkuod 4týdnů do 2let, infikovaných HIV-1,
dosud neléčených proteázovými inhibitoryalamivudinem, ritonavir užíván vdávkách 350 nebo
450mg/m2každých 12hodin společně se zidovudinem vdávce 160mg/m2každých 8hodin
alamivudinem vdávce 4mg/kg každých12hodin. Vintent-to-treat analýzách dosáhlo 72% pacientů
snížení HIV-1 RNA vplazmě na 400 kopií/ml v16.týdnua36% pacientů tohoto výsledku ve
104.týdnu. Odpověď byla shodná uobou dávkovacích režimůanapříč celým věkovým spektrem
pacientů.
Vestudii dokončené vroce 2000 byl 76 HIV-1 pozitivním dětem ve věku 6 měsíců až 12 let, které
nebyly předtím proteázovými inhibitory či lamivudinem a/nebo stavudinem léčeny, podáván ritonavir
vdávce 350 nebo 450mg/m2každých 12 hodin současně slamivudinemastavudinem. Dle analýz
„Intent to treat“ užívající dávku 350mg/m2au57% dětí ve skupině užívající dávku 450mg/m2ke snížení počtu kopií
HIV-1 RNA vplazmě na ≤400kopií/ml.