Livtencity

Farmakoterapeutická skupina: Antivirotika prosystémovou aplikaci, přímo působící antivirotika, ATC
kód: J05AXMechanismus účinku
Maribavir je kompetitivní inhibitor proteinkinázy UL97. Kinhibici UL97 dochází ve fázi replikace
virové DNA. Inhibice serin/threonin kinázy UL97 je realizována kompetitivní inhibicí vazby ATP na
vazebné místo pro ATP kinázy, aniž by byl ovlivněn proces zrání konkatemeru. Deaktivace
fosfotransferázy vede kinhibici replikace a maturace CMV DNA, enkapsidaci CMV DNA avýstupu
CMV DNA zjádra.
Antivirová aktivita
Maribavir inhiboval replikaci lidského CMV vtestu redukce virového výnosu, testu DNA hybridizace
atestu redukce plaků vlidské plicní buněčné linii fibroblastů buňkách ledvin pohybovaly vrozmezí od 0,03 do 2,2μM vzávislosti na buněčné linii acílovém parametru testu.
Antivirová aktivita maribaviru vbuněčné kultuře byla také hodnocena oproti klinickým izolátům
CMV. Medián hodnotEC50byl 0,1μM hybridizace a0,28μM pozorován žádný významný rozdíl vhodnotách EC50mezi čtyřmi genotypy CMV glykoproteinuB
Kombinace antivirové aktivity
Když byl maribavir testován invitrovkombinaci sdalšími antivirotiky, byl pozorován silný
antagonismus sganciklovirem.
Vkombinaci scidofovirem, foskarnetem aletermovirem nebyl pozorován žádný antagonismus.
Virová rezistence
Vbuněčné kultuře
Maribavir neovlivňuje DNA polymerázu kódovanou genem UL54, která zapřítomnosti určitých
mutací způsobuje rezistenci ke gancikloviru/valgancikloviru, foskarnetu a/nebo cidofoviru. Mutace
způsobující rezistenci kmaribaviru byly zjištěny na genu UL97: L337M, F342Y, V353A, V356G,
L397R, T409M, H411L/N/Y, D456N, V466G C480F, P521L aY617del. Tyto mutace způsobují
rezistenci, která se pohybuje vrozmezí 3,5násobného až >200násobného zvýšení vhodnotách EC50.
Varianty genu UL27 218delC a301311delzatímco L335P způsobil vysokou rezistenci kmaribaviru.
Vklinických studiích
Ve studii202 astudii203 fáze2 hodnotící maribavir u279příjemců HSCT nebo SOT poléčebné
údaje ogenotypu pUL97 od 23 z29pacientů, kteří nejprve dosáhli clearance viremie apozději unich
během léčby maribavirem došlo krekurentní CMV infekci, odhalily 17pacientů smutací T409M
nebo H411Y a6pacientů smutací C480F. Z25pacientů, kteří neodpovídali na >14dní terapie
maribavirem, mělo 9pacientů mutaci T409M nebo H411Y a5pacientů mělo mutaci C480F. Další
genotypování pUL27 bylo provedeno u39pacientů ve studii202 au43pacientů ve studii203.
Jedinou substitucí aminokyseliny vpUL27 spojenou srezistencí, která nebyla detekována na začátku,
byla G344D. Fenotypová analýza rekombinantůpUL27 apUL97 prokázala, že mutace pUL97 T409M
způsobila 78násobné zvýšení, H411Y 15násobné zvýšení aC480F 224násobné zvýšení ECmaribaviru vporovnání skmenemdivokého typu, zatímco mutace pUL27 G344D neprokázala žádný
rozdíl vEC50maribaviru vporovnání skmenemdivokého typu.
Ve studii303 fáze3 hodnotící maribavir upacientů sfenotypovou rezistencí
kvalgancikloviru/gancikloviru byla provedena analýza sekvence DNA celých kódujících oblastí
pUL97 apUL27 na 134párových sekvencích od pacientů léčených maribavirem. Léčbou vyvolané
substituce pUL97 F342Ya/nebo C480F následující mnohočetné mutace byly spojeny snedostatečnou odpovědí na léčbu;
F342Y+T409M+H411N Zkřížená rezistence
Zkřížená rezistence byla pozorována mezi maribavirem aganciklovirem/valganciklovirem
lékařemzkříženě rezistentní ke gancikloviru/valgancikloviru amaribaviru. Ztěchto 24 pacientů, 1 pacient
primárního cílového parametru.
Substituce pUL97 spojené svGCV/GCV rezistencí F342S/Y, K355del, V356G, D456N, V466G,
C480R, P521L aY617del snižují citlivost kmaribaviru >4,5násobně. Jiné cesty vGCV/GCV
rezistence nebyly zhlediska zkřížené rezistence kmaribaviru hodnoceny. Substituce DNA polymerázy
pUL54 způsobující rezistenci kvGCV/GCV, cidofoviru nebo foskarnetu zůstala kmaribaviru citlivá.
Substituce pUL97 F342Y aC480F jsou substituce vyvolané léčbou maribavirem spojené srezistencí,
které způsobují >1,5násobně sníženou citlivost kvGCV/GCV, násobné snížení, které je spojeno
sfenotypovou rezistencí kvGCV/GCV. Klinický význam této zkřížené rezistence kvGCV/GCV pro
tyto substituce nebyl stanoven. Virus rezistentní kmaribaviru zůstává citlivý kcidofoviru
afoskarnetu. Dále neexistují žádná hlášení substitucí pUL27 spojených srezistencí kmaribaviru, které
by byly hodnoceny zhlediska zkřížené rezistence kvGCV/GCV, cidofoviru nebo foskarnetu.
Vhledem knedostatku substitucí spojených srezistencí pro tato léčiva přiřazených kpUL27 se
zkřížená rezistence smaribavirem usubstitucí pUL27 neočekává.
Klinická účinnost
Multicentrická randomizovaná otevřená aktivně kontrolovaná studie superiority fáze3 SHP620-303zkoušejícím lékařem přiřazenou léčbou byly refrakterní na léčbu ganciklovirem, valganciklovirem, foskarnetem nebo cidofovirem, včetně
CMV infekcí spotvrzenou rezistencí na 1 nebo více léčivých látek působících proti CMV nebo bez ní.
Refrakterní CMV infekce byla definována jako doložené selhánípři dosažení >1log10 snížení
vúrovni CMV DNA vplné krvi nebo plazmě po 14denním nebo delším období léčby sintravenózním
ganciklovirem / perorálním valganciklovirem, intravenóznímfoskarnetem nebo intravenózním
cidofovirem. Tato definice se uplatňovala pro stávající CMV infekci aposlední podávanou léčivou
látkou proti CMV.
Pacienti byli rozděleni dle typu transplantace apoté randomizováni vpoměru 2:1 do skupiny dostávající přípravek LIVTENCITY 400mg dvakrát
denně nebo IAT léčby a12týdenní fáze následného sledování.
Průměrný věk hodnocených subjektů byl 53let avětšina subjektů byly muži anebyly Hispánci nebo Latinoameričané podobná. Charakteristiky výchozího stavu onemocnění jsou shrnuty vtabulce 3níže.
Tabulka3: Souhrn charakteristik výchozího stavu onemocnění studijní populace ve studiiCharakteristikaaIATLIVTENCITY
400mg dvakrát
denně
Ganciklovir/valganciklovir98 Ganciklovir/valganciklovir56 Cidofovir6 Foskarnet + ganciklovir/valganciklovir7 gbL kcn1vLřn1knVlů 1CJHSCT48 1CJ6e
Vysoká7 zkoušejícím lékařem přiřazená léčba proti CMV, max = maximum, min = minimum, N = počet pacientů, SOT =
transplantace solidního orgánu
aVýchozí stav byl definován jako poslední hodnota vden nebo před datem první dávky přiřazené léčby ve studii nebo
poslední hodnota vden randomizace pacientů, kteří nedostali léčbu přiřazenou ve studii.
bProcenta vychází zpočtu subjektů vrandomizovaném souboru vkaždém sloupci. Poslední agens proti CMV, použito
kpotvrzení refrakterních kritérií způsobilosti.
cPoslední transplantovaný orgán.
dProcenta vychází zpočtu pacientů vkategorii.
eVirová nálož byla pro analýzu definována pomocí výchozích výsledků plazmatické CMV DNA vtestu qPCR centrální
speciální laboratoře jako vysoká fPotvrzeno komisí pro posuzování cílových parametrů gPacienti mohou mít CMV syndrom ainvazivní onemocnění tkáně.
Primární cílový parametr účinnosti byl potvrzen clearance CMV viremie CMV DNA pod dolním limitem kvantifikace skutečnost, zda byla léčba přiřazená ve studii ukončena před uplynutím stanovených 8týdnů terapie.
Hlavnímsekundárnímcílovýmparametrembyla clearance CMV viremie azvládnutí příznaků CMV
infekce v8týdnu sudržením tohoto účinku léčby do 16.týdne. Zvládnutí příznaků CMV infekce bylo
definováno jako vyléčení nebo zlepšení invazivního onemocnění tkáně či CMV syndromu upacientů,
kteří měli ve výchozím stavu dané příznaky, nebo absence nových příznaků upacientů, kteří byli ve
výchozím stavu asymptomatičtí.
Co se týče primárního cílového parametru, přípravek LIVTENCITY byl superiorní oproti IAT oproti 24%, p<0,001skupině LIVTENCITY dosáhlo clearance CMVviremieazvládnutí příznaků CMV infekce a10%
pacientů ve skupině IAT dosáhlo téhož Tabulka4: Analýza primárního ahlavního sekundárního cílového parametru účinnosti
LIVTENCITY
400mg dvakrát
denně
Primární cílový parametr: Odpověď clearance CMV viremie v8.týdnu
Celkem
Pacienti odpovídající na léčbu28 32,8 infekce CMVbv8.týdnu sudržením do 16.týdneb
Celkem
Pacienti odpovídající na léčbu12 9,45 lékařem přiřazená léčba proti CMV, N = počet pacientů, SOT = transplantace solidního orgánu
aPro upravený rozdíl vpoměrech avýchozí koncentraci plazmatické CMV DNA byl použit Cochran-Mantel-Haenszelův přístup váženého průměru.
bZvládnutí příznaků CMV infekce bylo definováno jako vyléčení nebo zlepšení invazivního onemocnění tkáně či CMV
syndromu upacientů, kteří měli ve výchozím stavu dané příznaky nebo absence nových příznaků upacientů, kteří byli ve
výchozím stavu asymptomatičtí.
Účinek léčby byl shodný uobou typů transplantací, věkových skupin abez ohledu na přítomnost
CMV syndromu/onemocnění ve výchozím stavu. Přípravek LIVTENCITY byl však méně účinný
usubjektů se zvýšenými hladinami CMV DNA rezistence Tabulka5: Procento pacientů odpovídajících na léčbu dle podskupin ve studiiIAT
dvakrát denně
Typ transplantace
SOT18/HSCT10/Výchozí virová nálož CMV DNA
Nízká21/Střední/vysoká7/Genotypová rezistence kdalším léčivým látkám působícím proti CMV
Ano14/Ne11/CMV syndrom/onemocnění vevýchozím stavu
Ano1/Ne27/Věková skupina
18 až 44let8/45 až 64 let19/≥65 let1/CMV= cytomegalovirus, DNA = deoxyribonukleová kyselina, HSCT = transplantace hematopoetických buněk,
SOT=transplantace solidního orgánu
Rekurence
Sekundární cílový parametr rekurenceviremie CMV byl hlášen u57% pacientů léčených
maribavirem au34% pacientů léčených IAT. Znich u18% pacientů ve skupiněmaribavirem
léčených pacientů došlo krekurenciviremie CMV během léčby vporovnání s12% pacientů ve
skupině sIAT. Rekurenceviremie CMV během následného sledování bylapozorovánau39%
pacientů ve skupině smaribavirem au22% pacientů ve skupině sIAT.
Celkovámortalita: Po celé období studie byla hodnocena mortalita zjakékoliv příčiny. Během
hodnocení zemřelo vkaždé léčebné skupině podobné procento subjektů [27/235]; IAT 11% [13/117]Pediatrická populace
Evropská agentura pro léčivé přípravky rozhodla ozproštění povinnosti předložit výsledky studií
spřípravkem LIVTENCITY ujedné nebo více podskupin pediatrické populace kléčbě
cytomegalovirové infekce