Linatra

Farmakokinetika linagliptinu byla rozsáhle prozkoumána u zdravých jedinců a u pacientů s diabetem II.
typu. Po perorálním podání dávky 5 mg zdravým dobrovolníkům nebo pacientům se linagliptin rychle
vstřebal, vrcholová plazmatická koncentrace (medián Tmax) se objevila za 1,5 hodiny po podání dávky.

Koncentrace linagliptinu v plazmě klesá trifázicky s dlouhým terminálním poločasem (terminální poločas
linagliptinu delší než 100 hodin), což je dáno zejména saturabilní těsnou vazbou linagliptinu na DPP-4 a
nepřispívá k akumulaci léčivého přípravku. Jak bylo zjištěno při perorálním podávání opakovaných dávek
mg linagliptinu, efektivní poločas pro akumulaci linagliptinu je přibližně 12 hodin. Při podávání 5 mg
linagliptinu jednou denně je plazmatických koncentrací rovnovážného stavu dosaženo třetí dávkou.
Plazmatická AUC linagliptinu se zvýšila přibližně o 33 % po 5 mg dávkách v rovnovážném stavu ve
srovnání s první dávkou. Intraindividuální respektive interindividuální koeficienty variace AUC
linagliptinu byly malé (12,6 % respektive 28,5 %). Vzhledem k vazbě linagliptinu na DPP-4, která je
závislá na koncentraci, není farmakokinetika linagliptinu na základě celkové expozice lineární. Ve
skutečnosti se celková plazmatická AUC linagliptinu zvýšila méně než úměrně dávce, zatímco nevázaná

AUC se zvýšila zhruba úměrně dávce. Farmakokinetika linagliptinu se obecně podobala u zdravých
jedinců a u pacientů s diabetem II. typu.

Absorpce
Absolutní biologická dostupnost linagliptinu je přibližně 30 %. Současný příjem potravy s vysokým
obsahem tuku vedl k prodloužení času do dosažení Cmax o 2 hodiny a ke snížení Cmax o 15 %, ale nebyl
pozorován žádný vliv na AUC0-72hod. Není očekáván žádný klinicky významný efekt změn Cmax a Tmax;
z tohoto důvodu je možné linagliptin užívat spolu s jídlem nebo bez jídla.

Distribuce
Následkem vazby v tkáních je průměrný zdánlivý distribuční objem v rovnovážném stavu po jednotlivé
intravenózní dávce 5 mg linagliptinu zdravým jedincům přibližně 1110 litrů, což svědčí o tom, že je
linagliptin ve značné míře distribuován do tkání. Vazba linagliptinu na proteiny plazmy je závislá na
koncentraci, klesá z asi 99 % při 1 nmol/l k 75-89 % při ≥ 30 nmol/l, což odráží saturaci vazby k DPP-se stoupající koncentrací linagliptinu. Ve vysokých koncentracích, kdy je DPP-4 plně saturována, se 80 % linagliptinu vázalo na jiné plazmatické bílkoviny než DPP-4, z čehož plyne, že 30-20 % bylo
v plazmě nevázáno.

Biotransformace
Po perorální dávce 10 mg [14C]linagliptinu bylo přibližně 5 % radioaktivity vyloučeno do moči.
Metabolismus hraje ve vylučování linagliptinu podřadnou roli. Byl detekován jeden hlavní metabolit s
relativní expozicí 13,3 % linagliptinu v rovnovážném stavu, a bylo zjištěno, že je farmakologicky
neúčinný a tak nepřispívá k plazmatické inhibiční aktivitě linagliptinu vůči DPP-4.

Eliminace
Po perorální dávce 10 mg [14C] linagliptinu zdravým jedincům bylo přibližně 85 % podané radioaktivity
vyloučeno stolicí (80 %) nebo močí (5 %) během 4 dnů dávkování. Renální clearance v rovnovážném
stavu byla přibližně 70 ml/min.

Zvláštní populace

Porucha funkce ledvin
Byla provedena otevřená studie s podáváním opakovaných dávek ke zhodnocení farmakokinetiky
linagliptinu (dávka 5 mg) u pacientů s různým stupněm renální insuficience ve srovnání s normálními
zdravými kontrolními subjekty. Studie zahrnovala pacienty s renální insuficiencí, která byla klasifikována
na základě clearance kreatininu jako lehká (50 až < 80 ml/min), středně těžká (30 až < 50 ml/min) a těžká
(< 30 ml/min), stejně jako zahrnovala pacienty v konečném stádiu onemocnění ledvin léčené
hemodialýzou. Vedle toho byli pacienti s diabetem II. typu s těžkou poruchou funkce ledvin (< ml/min) srovnáváni s pacienty s diabetem II. typu s normální funkcí ledvin. Clearance kreatininu byla
stanovena jako 24hodinová clearance kreatininu v moči nebo odhadnuta ze sérového kreatininu pomocí
vzorce podle Cockcrofta-Gaulta. CrCl = (140 - věk) x tělesná hmotnost/ 72 x kreatinin v séru [x 0,85 u
žen], kde věk je v letech, tělesná hmotnost v kg a kreatinin v séru v mg/dl. Za podmínek rovnovážného
stavu byla expozice vůči linagliptinu u pacientů s lehkou poruchou funkce ledvin srovnatelná se zdravými
jedinci. Při středně těžké poruše funkce ledvin bylo pozorováno nevýrazné asi 1,7násobné zvýšení
expozice ve srovnání s kontrolou. Expozice u pacientů s diabetem II. typu s těžkou poruchou funkce
ledvin byla zvýšena asi 1,4násobně ve srovnání s pacienty s diabetem II. typu s normální funkcí ledvin.
Předpovědi AUC linagliptinu za rovnovážného stavu u pacientů v konečném stádiu onemocnění ledvin
svědčily o srovnatelné expozici jako u pacientů se středně těžkou až těžkou poruchou funkce ledvin.
Vedle toho se neočekává, že by byl linagliptin odstraňován v terapeuticky významném stupni
hemodialýzou nebo peritoneální dialýzou. Proto není nutná žádná úprava dávkování linagliptinu u
pacientů s jakýmkoliv stupněm renální insuficience.


Porucha funkce jater
U pacientů nediabetiků s lehkou, středně těžkou a těžkou poruchou funkce jater (podle klasifikace Child-
Pugh), byly průměry AUC a Cmax linagliptinu podobné jako u zdravých párových kontrol po podání
opakovaných dávek 5 mg linagliptinu. Není navrhována žádná úprava dávkování linagliptinu u pacientů
diabetiků s lehkou, středně těžkou a těžkou poruchou funkce jater.

Index tělesné hmotnosti (BMI)
Není nutná žádná úprava dávkování na základě BMI. BMI neměl žádný klinicky významný vliv na
farmakokinetiku linagliptinu podle analýzy populační farmakokinetiky z dat fáze I a fáze II. Klinické
studie před udělením rozhodnutí o registraci byly provedeny až do BMI rovnajícímu se 40 kg/m2.

Pohlaví
Není nutná žádná úprava dávkování na základě příslušnosti k pohlaví. Příslušnost k pohlaví neměla žádný
klinicky významný vliv na farmakokinetiku linagliptinu podle analýzy populační farmakokinetiky z dat
fáze I a fáze II.

Starší pacienti
Není nutná žádná úprava dávkování na základě věku až do 80 let, protože věk neměl klinicky významný
dopad na farmakokinetiku linagliptinu podle analýzy populační farmakokinetiky z dat fáze I a fáze II.
Starší jedinci (65 až 80 let; nejstarším pacientům bylo 78 let) měli srovnatelné plazmatické koncentrace
linagliptinu s mladšími jedinci.

Pediatrická populace
Pediatrická studie fáze 2 hodnotila farmakokinetiku a farmakodynamiku linagliptinu v dávce 1 mg a 5 mg
u dětí a dospívajících ve věku ≥ 10 až < 18 let s diabetes mellitus 2. typu. Pozorované farmakokinetické a
farmakodynamické parametry byly konzistentní s parametry zjištěnými u dospělých subjektů. Byla
prokázána superiorita linagliptinu v dávce 5 mg oproti dávce 1 mg s ohledem na minimální inhibici DPP-
(72 % vs. 32 %, p = 0,0050) a numericky vyšší redukce s ohledem na upravenou průměrnou změnu
HbA1c (-0,63 % vs. -0,48 %, nevýznamné) od výchozího stavu. V důsledku omezeného souboru dat mají
být výsledky interpretovány s opatrností.

Rasa
Není nutná žádná úprava dávkování na základě rasy. Příslušnost k rase neměla žádný zjevný vliv na
plazmatické koncentrace linagliptinu podle složené analýzy dostupných farmakokinetických údajů
zahrnujících pacienty bělošského, hispánského, afrického a asijského původu. Vedle toho byly zjištěny
podobné farmakokinetické charakteristiky linagliptinu v příslušných studiích fáze I u zdravých
japonských, čínských a bělošských dobrovolníků.