Linatra

Hodnocení interakcí in vitro
Linagliptin je slabým kompetitivním a slabým až středně silným ireverzibilním inhibitorem izoenzymu
CYP3A4, jiné CYP izoenzymy ale neinhibuje. Není induktorem CYP izoenzymů. Linagliptin je

substrátem glykoproteinu P a slabě inhibuje glykoproteinem P zprostředkovaný transport digoxinu. Na
základě těchto výsledků a studií interakcí in vivo je považováno za nepravděpodobné, že by linagliptin
vedl k interakcím s jinými substráty P-gp.

Hodnocení interakcí in vivo

Účinky dalších léčivých přípravků na linagliptin
Klinické údaje popsané níže naznačují, že riziko klinicky významných interakcí se současně podávanými
léčivými přípravky je nízké.

Rifampicin: opakované podávání 5 mg linagliptinu s rifampicinem, silným induktorem glykoproteinu P a
CYP3A4, vedlo k 39,6 % poklesu AUC respektive 43,8 % poklesu Cmax linagliptinu v rovnovážném
stavu, a k přibližně o 30 % snížené inhibici DPP-4 v době minimálních koncentrací. Plného účinku
linagliptinu v kombinaci se silnými induktory P-gp by tedy nemuselo být dosaženo, zvláště pokud jsou
podávány dlouhodobě. Nebylo zkoumáno současné podávání s jinými silnými induktory glykoproteinu P
a CYP3A4, jako jsou karbamazepin, fenobarbital a fenytoin.

Ritonavir: současné podání jednotlivé perorální dávky 5 mg linagliptinu a opakovaných perorálních dávek
200 mg ritonaviru, silného inhibitoru glykoproteinu P a CYP3A4, zvýšilo AUC linagliptinu přibližně
dvojnásobně a Cmax linagliptinu přibližně trojnásobně. Koncentrace nevázané látky, které jsou obvykle
menší než 1 % terapeutické dávky linagliptinu, byly zvýšeny 4-5krát po současném podávání s
ritonavirem. Simulace rovnovážných plazmatických koncentrací linagliptinu s ritonavirem a bez něj
naznačily, že zvýšená expozice nebude spojena se zvýšenou akumulací. Tyto změny ve farmakokinetice
linagliptinu nebyly považovány za klinicky významné. Proto se neočekávají klinicky významné interakce
s jinými inhibitory glykoproteinu P/CYP3A4.

Metformin: opakované podávání metforminu v dávce 850 mg třikrát denně současně s linagliptinem v
dávce 10 mg jednou denně nevedlo u zdravých dobrovolníků ke klinicky významné změně
farmakokinetiky linagliptinu.

Deriváty sulfonylurey: farmakokinetika rovnovážného stavu linagliptinu v dávce 5 mg se nezměnila
současným podáním jednotlivé dávky 1,75 mg glibenklamidu (glyburidu).

Účinek linagliptinu na jiné léčivé přípravky
Jak je uvedeno níže, v klinických studiích neměl linagliptin klinicky významný účinek na
farmakokinetiku metforminu, glyburidu, simvastatinu, warfarinu, digoxinu nebo perorálních
antikoncepčních přípravků, což poskytuje in vivo důkaz o nízké tendenci k vyvolání lékových interakcí se
substráty CYP3A4, CYP2C9, CYP2C8, glykoproteinu P a transportéry organických kationtů.

Metformin: opakované podávání linagliptinu v dávce 10 mg denně společně s 850 mg metforminu, který
je substrátem transportéru organických kationtů, nemělo žádný významný účinek na farmakokinetiku
metforminu u zdravých dobrovolníků. Proto není linagliptin inhibitorem transportu zprostředkovaného
transportérem organických kationtů.

Deriváty sulfonylurey: opakované podávání linagliptinu v perorální dávce 5 mg společně s jednotlivou
perorální dávkou 1,75 mg glibenklamidu (glyburidu) vedlo ke klinicky nevýznamnému 14% snížení AUC
i Cmax glibenklamidu. Protože glibenklamid je metabolizován primárně CYP2C9, tyto údaje také
podporují závěr, že linagliptin není inhibitorem CYP2C9. Klinicky významné interakce se neočekávají s
jinými deriváty sulfonylurey (například glipizidem, tolbutamidem a glimepiridem), které jsou podobně
jako glibenklamid primárně eliminovány prostřednictvím CYP2C9.


Digoxin: podávání opakovaných denních dávek linagliptinu 5 mg spolu s opakovanými dávkami 0,25 mg
digoxinu nemělo žádný účinek na farmakokinetiku digoxinu u zdravých dobrovolníků. Linagliptin tedy in
vivo není inhibitorem transportu zprostředkovaného glykoproteinem P.

Warfarin: opakované denní dávky linagliptinu 5 mg nezměnily farmakokinetiku S(-) nebo R(+)
warfarinu, který je substrátem CYP2C9, a to po podání warfarinu v jednorázové dávce.

Simvastatin: opakované denní dávky linagliptinu měly u zdravých dobrovolníků minimální účinek na
farmakokinetiku rovnovážného stavu simvastatinu, jenž je citlivým substrátem CYP3A4. Po podávání
supraterapeutické dávky 10 mg linagliptinu současně se 40 mg simvastatinu denně po dobu 6 dní se
plazmatická AUC simvastatinu zvýšila o 34 %, plazmatická Cmax o 10 %.

Perorální antikoncepční prostředky: současné podávání s 5 mg linagliptinu nezměnilo farmakokinetiku
rovnovážného stavu levonorgestrelu nebo ethinylestradiolu.