Sp. zn. sukls
SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

Libroxar 2 mg/0,5 mg sublingvální tablety
Libroxar 8 mg/2 mg sublingvální tablety


2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ ̈

Libroxar 2 mg/0,5 mg: Jedna sublingvální tableta obsahuje buprenorphinum 2 mg (jako buprenorphini
hydrochloridum) a naloxonum 0,5 mg (jako naloxoni hydrochloridum dihydricum).

Libroxar 8 mg/2 mg: Jedna sublingvální tableta obsahuje buprenorphinum 8 mg (jako buprenorphini
hydrochloridum) a naloxonum 2 mg (jako naloxoni hydrochloridum dihydricum).

Pomocné látky se známým účinkem
Libroxar 2 mg/0,5 mg: Jedna sublingvální tableta obsahuje 44 mg laktózy (jako monohydrát laktózy).
Libroxar 8 mg/2 mg: Jedna sublingvální tableta obsahuje 175 mg laktózy (jako monohydrát laktózy).

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.


3. LÉKOVÁ FORMA

Sublingvální tableta
Libroxar 2 mg/0,5 mg: Bílé až nahnědlé hexagonální bikonvexní tablety velikosti 6,5 mm, s
vyraženým označením „N2“ na jedné straně.

Libroxar 8 mg/2 mg: Bílé až nahnědlé hexagonální bikonvexní tablety velikosti 10 mm, s vyraženým
označením „N8“ na jedné straně.


4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikace

Substituční léčba závislosti na opioidech v rámci lékařské, sociální a psychologické péče. Účelem
složky naloxon je zabránit nesprávnému intravenóznímu použití.
Léčba je určena pro užití u dospělých a dospívajících nad 15 let, kteří souhlasili s léčbou závislosti.

4.2 Dávkování a způsob podání

Dávkování

Léčba musí být prováděna pod dohledem lékaře, který má zkušenosti s léčbou závislosti na opioidech /
se závislostí na opioidy.

Opatření před indukcí
Před zahájením léčby má být stanoven typ závislosti na opioidech (tj. dlouhodobě nebo krátkodobě
působící opioid), doba od posledního užití opioidu a stupeň závislosti na opioidu. Pro zabránění
urychlení abstinenčního syndromu má být provedena indukce pouze kombinací buprenorfin/naloxon
nebo buprenorfinem, když jsou objektivní a jasné známky abstinenčního syndromu zřejmé (jak
ukazuje např. skóre značící nízký až střední odvykací stav na schválené stupnici odvykacích stavů
Clinical Opioid Withdrawal Scale; COWS).
o U pacientů závislých na heroinu nebo krátkodobě působících opioidech má být první
dávka kombinace buprenorfin/naloxon užita tehdy, když se objeví známky abstinenčního
syndromu, ale ne méně než 6 hodin po posledním užití dávky opioidu.
o U pacientů užívajících methadon má být dávka methadonu před zahájením léčby
kombinací buprenorfin/naloxon snížena na maximálně 30 mg/den. Při zahájení léčby
kombinací buprenorfin/naloxon má být zvážen dlouhý biologický poločas methadonu.
První dávka kombinace buprenorfin/naloxon má být užita pouze v případě, když se objeví
známky abstinenčního syndromu, ale ne méně než 24 hodin po posledním užití
methadonu. Buprenorfin může u pacientů závislých na mehtadonu uspíšit abstinenční
syndrom.

Dávkování

Zahájení léčby (indukce)
Doporučená zahajovací dávka u dospělých a dospívajících nad 15 let je jedna až dvě tablety přípravku
Libroxar 2 mg/0,5 mg. Další dávka jedna až dvě tablety přípravku Libroxar 2 mg/0,5 mg může být
podána první den v závislosti na individuálních potřebách pacienta.
Během zahájení léčby se doporučuje každodenní dohled při podávání dávky pro zajištění správné
sublingvální umístění tablety a pro sledování odpovědi pacienta na léčbu jako návod pro účinnou
titraci dávky podle klinického účinku.

Úprava dávkování a udržovací léčba
Po indukci léčby první den má být pacient stabilizovaný na udržovací dávce během dalších několika
dnů pomocí progresivní úpravy dávky podle klinického účinku u jednotlivého pacienta. Dávka se
titruje v krocích po 2-8 mg buprenorfinu podle opakovaného hodnocení klinického a psychologického
stavu pacienta a nemá překročit maximální jednotlivou denní dávku 24 mg buprenorfinu.

Nižší než denní dávkování
Po dosažení uspokojivé stabilizace může být frekvence podávání snížena na dvojnásobnou
individuálně titrovanou denní dávku podávanou obden. Například pacient stabilizovaný na denní
dávce 8 mg buprenorfinu může dostávat 16 mg buprenorfinu obden bez podání dávky v jiných dnech.
U některých pacientů může být frekvence podávání po dosažení úspěšné stabilizace snížena na
podávání 3krát týdně (například v pondělí, středu a pátek). Pondělní a středeční dávka má být dvakrát
tak velká, než je jednotlivě titrovaná denní dávka a páteční dávka má být třikrát tak velká, než je
jednotlivě titrovaná denní dávka bez podání dávky v jiných dnech. Avšak dávka podaná v jednom dni
nesmí překročit 24 mg buprenorfinu. Pro pacienty vyžadující titrovanou denní dávku > 8 mg
buprenorfinu /den nemusí být tento režim vhodný.

Ukončení léčby
Po dosažení uspokojivé stabilizace, a pokud pacient souhlasí, může být dávka postupně redukována na
nižší udržovací dávku; v některých příznivých případech může být léčba přerušena. Skutečnost, že
sublingvální tablety jsou k dispozici v dávkách 2 mg/0,5 mg a 8 mg/2 mg, umožňuje titraci směrem k
nižším dávkám. U pacientů, kteří mohou vyžadovat nižší dávku buprenorfinu, mohou být použity
sublingvální tablety obsahující 0,4 mg buprenorfinu. Po ukončení léčby mají být pacienti sledováni
vzhledem k potenciálnímu riziku relapsu.

Zvláštní populace

Starší pacienti
Bezpečnost a účinnost kombinace buprenorfin/naloxon u starších pacientů nad 65 let nebyla
stanovena. Není možné doporučit žádné dávkování.

Porucha funkce jater
Před zahájením léčby se doporučuje provést jaterní testy a zdokumentovat stav s ohledem na virovou
hepatitidu. U pacientů, kteří mají pozitivní výsledky na virovou hepatitidu, při současném užívání
léčivých přípravků (viz bod 4.5) a/nebo při stávající poruše funkce jater, je zvýšené riziko urychlení
poškození jater. Je doporučené pravidelné sledování funkce jater (viz bod 4.4).
Obě léčivé látky přípravku Libroxar buprenorfin a naloxon jsou rozsáhle metabolizovány v játrech a u
pacientů se středně těžkou až těžkou poruchou funkce jater byly zjištěny vyšší plasmatické hladiny u
obou látek buprenorfinu i naloxonu. U pacientů musí být sledovány známky a příznaky vyvolané
vysazením opioidů, toxicitou nebo předávkováním způsobeným zvýšenými hladinami naloxonu
a/nebo buprenorfinu.
Protože farmakokinetika kombinace buprenorfin/naloxon může být změněna u pacientů s poruchou
funkce jater, jsou u pacientů s lehkou až středně těžkou poruchou funkce jater doporučeny nižší
zahajovací dávky a pečlivá titrace dávkování (viz bod 5.2). Kombinace buprenorfin/naloxon je
kontraindikována u pacientů se těžkou poruchou funkce jater (viz body 4.3).

Porucha funkce ledvin
Úprava dávkování kombinace buprenorfin/naloxon není nutná u pacientů s poruchou funkce ledvin.
Při dávkování u pacientů s těžkou poruchou funkce ledvin (clearance kreatininu < 30 ml/min) je
doporučena opatrnost (viz body 4.4 a 5.2).

Pediatrická populace
Bezpečnost a účinnost kombinace buprenorfin/naloxon u dětí do 15 let nebyly stanoveny. Nejsou k
dispozici žádné údaje.

Způsob podání
Lékaři musí varovat pacienty, že sublingvální podání je jedinou účinnou a bezpečnou cestou podání
tohoto léčivého přípravku (viz bod 4.4). Tableta má být vložena pod jazyk, kde se nechá úplně
rozpustit. Pacienti nemají polykat nebo konzumovat jídlo nebo nápoje, dokud se tableta úplně
nerozpustí.

Dávka se skládá z několika tablet odlišných sil, které mohou být užívány všechny najednou nebo ve
dvou rozdělených dávkách; druhá dávka se užívá ihned po rozpuštění první dávky.

4.3 Kontraindikace

• Hypersenzitivita na léčivé látky nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1
• Závažná respirační insuficience
• Těžká porucha funkce jater
• Akutní alkoholismus nebo delirium tremens.
• Současné podávání antagonistů opioidů (naltrexon, nalmefen) pro léčbu závislosti na alkoholu
nebo opioidech.

4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Nesprávné použití, zneužití a nevhodné použití
Buprenorfin může být nesprávně použit, zneužit podobným způsobem jako opioidy, legálně nebo
nelegálně. Určitá rizika nesprávného použití a zneužití zahrnují předávkování, rozšíření virových nebo
lokalizovaných a systémových infekcí přenášených krevní cestou, útlum dýchání a poškození jater.
Nesprávné použití buprenorfinu jinou osobou než pacientem, který jej potřebuje, představuje další
riziko nových jedinců se závislostí užívajících buprenorfin jako primární zneužívanou drogu a může se
vyskytnout, pokud je lék distribuován pro nelegální použití přímo nebo pacientem nebo pokud není
léčivý přípravek zabezpečen proti krádeži.

Není-li léčba kombinací buprenorfin/naloxon optimální, může podpořit nesprávné používání přípravku
pacientem, což může vést k předávkování nebo vysazení léčby. Pacient, který je poddávkován
kombinaci buprenorfin/naloxon, může v reakci na nekontrolované abstinenční příznaky pokračovat v
jejich samoléčbě pomocí opioidů, alkoholu nebo dalších sedativ-hypnotik, jako jsou benzodiazepiny.

Pro minimalizaci rizika nesprávného a nevhodného použití a zneužití mají lékaři přijmout příslušná
opatření při předepisování a výdeji buprenorfinu, jako je nepředepisování více balení v časné fázi
léčby a návštěvy pro sledování pacienta s klinickým monitorováním, které je vhodné pro potřeby
pacienta.

Kombinace buprenorfinu a naloxonu v přípravku Libroxar je určena pro zabránění nesprávnému
použití a zneužití buprenorfinu. Očekává se, že intravenózní nebo intranazální nesprávné použití
přípravku Libroxar bude méně pravděpodobné než u samotného buprenorfinu, protože naloxon v
přípravku Libroxar může vyvolat abstinenční příznaky u jedinců závislých na heroinu, methadonu
nebo jiných opioidních agonistech.

Respirační deprese
Bylo hlášeno několik případů úmrtí v důsledku respirační deprese, zejména při podání buprenorfinu v
kombinaci s benzodiazepiny (viz bod 4.5) nebo pokud nebyl buprenorfin užíván tak, jak je
předepsáno. Úmrtí byla také hlášena v souvislosti se současným podáváním buprenorfinu a dalších
tlumivých látek, jako jsou alkohol nebo jiné opioidy. Pokud je buprenorfin podáván některým
jedincům bez závislosti na opioidech, kteří nejsou tolerantní k účinkům opioidů, může potenciálně
dojít k výskytu fatální respirační deprese.

Tento přípravek má být používán s opatrností u astmatu nebo respirační insuficience (např. chronická
obstrukční plicní nemoc, cor pulmonale, snížená respirační rezerva, hypoxie, hyperkapnie, již
existující útlum dýchání nebo kyfoskolióza (zakřivení páteře vedoucí k potenciální dušnosti).

Kombinace buprenorfin/naloxon může v případě náhodného nebo úmyslného požití způsobit vážnou,
možná fatální, respirační depresi u dětí a osob bez závislosti. Pacienti musí být upozorněni, aby blistr
ukládali na bezpečné místo, nikdy jej neotvírali v předstihu a uchovávali mimo dosah dětí a dalších
členů domácnosti a také na to, aby tento přípravek neužívali před dětmi. V případě náhodného požití
nebo při podezření na požití je třeba ihned kontaktovat pohotovost.

Tlumivý účinek na CNS
Kombinace buprenorfin/naloxon může vyvolat ospalost, zvláště pokud je užívána v kombinaci s
alkoholem nebo látkami tlumícími centrální nervový systém (jako jsou trankvilizéry, sedativa nebo
hypnotika) (viz bod 4.5).

Závislost
Buprenorfin je částečný agonista μ(mí)-opiátového receptoru a chronické podávání vyvolává závislost
opioidního typu. Studie u zvířat a rovněž klinické zkušenosti prokázaly, že buprenorfin může vyvolat
závislost, ale na nižší úrovni než plný agonista, např. morfin.

Náhlé vysazení léčby není doporučeno, protože může vést k abstinenčnímu syndromu, který může mít
opožděný nástup.

Hepatitida a poruchy jaterních funkcí
Byly hlášeny případy akutního poškození jater u osob závislých na opioidech v klinických studiích a v
postmarketingových hlášeních o nežádoucích účincích. Spektrum abnormalit se pohybovalo od
přechodných asymptomatických elevací jaterních aminotransferáz až k případům hlášení selhání jater,
nekrózy jater, hepatorenálního syndromu, hepatální encefalopatie a úmrtí. V mnoha případech může
mít přítomné již existující mitochondriální poškození (genetické onemocnění, abnormality jaterních
enzymů, infekce virem hepatitidy B nebo C, zneužívání alkoholu, anorexie, současné užívání jiných
potenciálně hepatotoxických léků) a pokračování v injekční aplikaci léku může mít kauzální nebo
pomocnou roli. Tyto výchozí faktory musí být zváženy před předepsáním a v průběhu léčby
kombinací buprenorfin/naloxon.
V případě podezření na případ jaterního poškození se vyžadují další biologická a etiologická
vyhodnocení. Podle výsledků může být přípravek opatrně vysazen tak, aby se předešlo abstinenčním
příznakům a opětovné drogové závislosti. Pokud se v léčbě pokračuje, je nutno pečlivě sledovat jaterní
funkce.

Urychlení abstinenčního syndromu
Při zahájení léčby kombinací buprenorfin/naloxon si musí být lékař vědom částečného agonistického
profilu buprenorfinu, který může urychlit abstinenční syndrom u nemocných závislých na opioidech,
zvláště je-li podáván za méně než za 6 hodin po poslední dávce heroinu nebo jiného krátkodobě
působícího opioidu nebo je-li podáván za méně než 24 hodin po poslední dávce methadonu. Pacienti
mají být během převádění z buprenorfinu nebo methadonu na kombinaci buprenorfin/naloxon pečlivě
sledováni, protože byly hlášeny příznaky abstinenčního syndromu. Pro zabránění urychlení
abstinenčního syndromu má být provedena indukce pouze kombinací buprenorfin/naloxon, když jsou
objektivní a jasné známky abstinenčního syndromu zřejmé (viz bod 4.2).
Abstinenční příznaky mohou také souviset se suboptimálním dávkováním.

Porucha funkce jater
Účinek poruchy funkce jater na farmakokinetiku buprenorfinu a naloxonu byla hodnocena v
postmarketingové studii. Vzhledem k tomu, že buprenorfin a naloxon jsou rozsáhle metabolizovány,
byly zjištěny vyšší plazmatické hladiny buprenorfinu a naloxonu u pacientů se středně těžkou a těžkou
poruchou funkce jater po podání jedné dávky. U pacientů musí být sledovány známky a příznaky
vyvolané vysazením opioidů, toxicitou nebo předávkováním způsobeným zvýšenými hladinami
naloxonu a/nebo buprenorfinu. Přípravek Libroxar musí být užíván s opatrností u pacientů se středně
těžkou poruchou funkce jater (viz body 4.3 a 5.2). Užívání buprenorfinu/naloxonu je kontraindikováno
u pacientů s těžkou poruchou funkce jater.

Porucha funkce ledvin
Renální eliminace může být prodloužena, protože 30 % podané dávky se vylučuje ledvinami. U
pacientů s poruchou funkce ledvin dochází ke kumulaci metabolitů buprenorfinu. Proto se u pacientů s
těžkou poruchou funkce ledvin doporučuje opatrnost při dávkování (clearance kreatininu <30 ml/min)
(viz body 4.2 a 5.2).

Použití u dospívajících (ve věku 15 až < 18 let)
Vzhledem k nedostatku údajů u dospívajících (ve věku 15 až < 18 let) mají být pacienti v této věkové
skupině pečlivěji během léčby sledováni.

Inhibitory CYP 3A
Léky, které inhibují enzym CYP3A4, mohou vést ke zvýšení koncentrací buprenorfinu. Může být
nutné snížení dávky kombinace buprenorfin/naloxon. U pacientů, kteří jsou již léčeni inhibitory
CYP3A4, má být dávka kombinace buprenorfin/naloxon pečlivě titrována, protože snížená dávka
může být u těchto pacientů dostačující (viz bod 4.5).

Serotoninový syndrom
Souběžné podávání přípravku Libroxar a dalších serotonergních látek, např. inhibitorů MAO,
selektivních inhibitorů zpětného vychytávání serotoninu (SSRI), inhibitorů zpětného vychytávání
serotoninu a norepinefrinu (SNRI) nebo tricyklických antidepresiv, může vést k serotoninovému
syndromu, což je potenciálně život ohrožující onemocnění (viz bod 4.5).
Pokud je souběžná léčba dalšími serotonergními látkami klinicky opodstatněná, doporučuje se
pacienta pečlivě sledovat, a to zejména při zahájení léčby a zvýšení dávky.

Symptomy serotoninového syndromu mohou zahrnovat změny duševního stavu, autonomní
nestabilitu, neuromuskulární abnormality a/nebo gastrointestinální symptomy.
V případě podezření na serotoninový syndrom je třeba v závislosti na závažnosti symptomů zvážit
snížení dávky nebo přerušení léčby.

Poruchy dýchání spojené se spánkem
Opioidy mohou způsobovat poruchy dýchání spojené se spánkem včetně centrální spánkové apnoe
(CSA) a hypoxemie spojené se spánkem. Používání opioidů zvyšuje riziko CSA v závislosti na dávce.
Je třeba zvážit snížení celkové dávky opioidů u pacientů, u nichž se projevuje CSA.

Obecná varování týkající se podávání opioidů
Opioidy mohou vyvolat ortostatickou hypotenzi u ambulantně léčených pacientů.

Opioidy mohou zvýšit tlak mozkomíšního moku, což může způsobit záchvaty křečí, proto mají být
opioidy používány s opatrností u pacientů s úrazem hlavy, intrakraniálními lézemi, či za jiných
okolností, kdy může dojít ke zvýšení tlaku mozkomíšního moku, nebo u pacientů se záchvaty v
anamnéze.

Opioidy mají být používány s opatrností u pacientů s hypotenzí, hypertrofií prostaty nebo stenózou
uretry.

Opioidy indukovaná mióza, změny na úrovni vědomí nebo změny ve vnímání bolesti jako příznaku
onemocnění mohou interferovat se schopností pacienta vyhodnotit svůj stav nebo ztížit diagnózu či
zastřít klinický průběh souběžného onemocnění.

Opioidy mají být používány s opatrností u pacientů s myxedémem, hypotyreózou nebo
adrenokortikální insuficiencí (např. Addisonova nemoc).

U opioidů bylo prokázáno, že zvyšují tlak ve žlučovodu, a mají být používány s opatrností u pacientů s
dysfunkcí žlučových cest.

Opioidy mají být podávány s opatrností starším nebo oslabeným pacientům.

Souběžné užívání inhibitorů monoaminooxidázy (IMAO) může vyvolat zvýšení účinků opioidů, a to
na základě zkušeností s morfinem (viz bod 4.5).

Libroxar obsahuje laktózu. Pacienti se vzácnými dědičnými problémy s intolerancí galaktózy, úplným
nedostatkem laktázy nebo malabsorpcí glukózy a galaktózy nemají tento přípravek užívat.

4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Přípravek Libroxar nemá být užíván společně s:
• alkoholickými nápoji nebo léky obsahujícími alkohol, protože alkohol zvyšuje sedativní účinek
buprenorfinu (viz bod 4.7).

Přípravek Libroxar má být užíván s opatrností, je-li podáván společně s:
• benzodiazepiny: Tato kombinace může vést k úmrtí v důsledku respirační deprese centrálního
původu. Proto musí být dávky omezeny a této kombinaci je nutné se vyhnout v případech rizika
zneužívání. Pacienti mají být varováni, že je extrémně nebezpečné užívat nepředepsané
benzodiazepiny při užívání tohoto přípravku a mají být upozorněni, aby používali s opatrností
benzodiazepiny současně s tímto přípravkem pouze podle doporučení svého lékaře (viz bod 4.4.).

• ostatními léky s tlumícími účinky na centrální nervový systém, ostatní opioidní deriváty (např.
methadon, analgetika a antitusika), některá antidepresiva, sedativní antagonisté H1-receptorů,
barbituráty, anxiolytika jiná než benzodiazepiny, neuroleptika, klonidin a příbuzné látky: tyto
kombinace zvyšují útlum centrálního nervového systému. Snížená pozornost může zvýšit riziko
při řízení motorových vozidel a obsluze strojů.

• Kromě toho dosažení adekvátní analgezie může být obtížné při podávání úplných opioidních
agonistů u pacientů užívajících kombinaci buprenorfin/naloxon. Z tohoto důvodu existuje riziko
potenciálního předávkování úplným agonistou, a to zejména při pokusu o překonání částečného
agonistického účinku buprenorfinu, nebo pokud klesá hladina buprenorfinu v plazmě.

• Naltrexon a nalmefen jsou antagonisty opioidů, které mohou blokovat farmakologické účinky
buprenorfinu. Současné podávání během léčby buprenorfinem/naloxonem je kontraindikováno
vzhledem k potenciálně nebezpečné interakci, která může urychlit náhlý nástup dlouhých a
intenzivních opioidních abstinenčních příznaků (viz bod 4.3).

• inhibitory CYP3A4: studie interakce buprenorfinu s ketokonazolem (účinným inhibitorem
CYP3A4) ukázaly zvýšené Cmax a AUC (plocha pod křivkou) buprenorfinu (přibližně o 50 %,
respektive 70 %) a v menší míře norbuprenorfinu. Pacienti užívající přípravek Libroxar mají být
pečlivě monitorováni a v případě, že užívají účinné inhibitory CYP3A4 (např. inhibitory proteázy
jako ritonavir, nelfinavir nebo indinavir, nebo azolová antimykotika jako ketokonazol, nebo
itrakonazol, makrolidová antibiotika), může být žádoucí snížení dávky.

• induktory CYP3A4: současné užívání induktorů CYP3A4 s buprenorfinem může snižovat
plazmatické koncentrace buprenorfinu, což může vést k suboptimální léčbě závislosti na opioidech
buprenorfinem. Doporučuje se, aby pacienti léčení kombinací buprenorfin/naloxon byli pečlivě
monitorováni, pokud jsou jim též souběžně podávány induktory (např. fenobarbital,
karbamazepin, fenytoin, rifampicin). Dávka buprenorfinu nebo induktoru CYP3A4 může
vyžadovat odpovídající úpravu.

• současné užívání inhibitorů monoaminooxidázy (IMAO) může vyvolat zvýšení účinků opioidů, a
to na základě zkušeností s morfinem.

• serotonergními léčivými látkami: např. inhibitory MAO, selektivními inhibitory zpětného
vychytávání serotoninu (SSRI), inhibitory zpětného vychytávání serotoninu a norepinefrinu
(SNRI) nebo tricyklickými antidepresivy, neboť dochází ke zvýšení rizika serotoninového
syndromu, což je potenciálně život ohrožující onemocnění (viz bod 4.4).

4.6 Fertilita, těhotenství a kojení

Těhotenství
Nejsou k dispozici žádné odpovídající údaje o použití přípravku Libroxar u těhotných žen. Studie na
zvířatech prokázaly reprodukční toxicitu (viz bod 5.3). Potenciální riziko pro člověka není známé.

Ke konci těhotenství může buprenorfin indukovat útlum dýchání u novorozence i po krátké době
podávání. Dlouhodobé podávání buprenorfinu během posledních tří měsíců těhotenství může vyvolat
abstinenční syndrom u novorozence (např. hypertonie, třes novorozence, neklid novorozence,
myoklonus nebo křeče). Syndrom se objevuje obvykle se zpožděním několik hodin až několik dnů po
porodu.

Vzhledem k dlouhému poločasu buprenorfinu má být na konci těhotenství zváženo, monitorování
novorozence po dobu několika dnů, aby se zabránilo riziku respirační deprese nebo abstinenčního
syndromu u novorozenců.

Kromě toho má užívání buprenorfinu/naloxonu během těhotenství posoudit lékař.
Buprenorfin/naloxon má být používán během těhotenství pouze, pokud potenciální přínos léčby
převáží potenciální riziko pro plod.

Kojení
Není známo, zda naloxon přechází do mateřského mléka. Buprenorfin a jeho metabolity jsou
vylučovány do mateřského mléka u člověka. Bylo zjištěno, že u potkanů inhibuje buprenorfin kojení.
Proto má být kojení v průběhu léčby přípravkem Libroxar přerušeno.

Fertilita
Studie na zvířatech prokázaly snížení fertility u samic při vysokých dávkách (systémová expozice >
2,4násobek expozice u člověka při maximální doporučené dávce 24 mg buprenorfinu, podle AUC).
Viz bod 5.3.

4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Kombinace buprenorfin/naloxon má malý až střední vliv na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje,
pokud je podávána pacientům závislým na opioidech. Tento přípravek může vyvolat ospalost, závrať
nebo poruchu myšlení, zvláště při zahájení a úpravě léčby. Pokud je užíván spolu s alkoholem nebo
léky tlumícími centrální nervový systém, může dojít k zesílení účinku (viz body 4.4 a 4.5).

Pacienti mají být upozorněni ohledně řízení nebo obsluhy nebezpečných strojů v případě, že
kombinace buprenorfin/naloxon může ovlivnit jejich schopnost provádět takovéto aktivity.

4.8 Nežádoucí účinky

Souhrn bezpečnostního profilu
Mezi nejčastější nežádoucí účinky ve vztahu k léčbě, které byly hlášeny během pivotních klinických
hodnocení, patřily zácpa a příznaky, které běžně souvisely s abstinencí (např. nespavost, bolest hlavy,
nauzea, nadměrné pocení a bolest). Některá hlášení záchvatů, zvracení, průjmu a zvýšených hodnot
jaterních testů byla považována za závažná.

Nežádoucí účinky uvedené v tabulce
Tabulka 1 shrnuje nežádoucí účinky hlášené v pivotních klinických hodnoceních, ve kterých byly
nežádoucí účinky hlášeny u 342 ze 472 pacientů (72,5 %)
Frekvence možných nežádoucích účinků uvedených níže jsou definované podle následujících
konvencí: velmi časté (≥ 1/10), časté (≥ 1/100 až < 1/10), méně časté (≥ 1/1 000 až < 1/100), není
známo (z dostupných údajů nelze určit).

Tabulka 1: Nežádoucí účinky související s léčbou zaznamenané v klinických hodnoceních a
postmarketingových sledováních pacientů s kombinací buprenorfin/naloxon

Třídy orgánových
systémů
Velmi časté Časté Méně časté Není známo
Infekce a infestace Chřipka
Infekce
Faryngitida
Rinitida
Infekce močového
ústrojí
Vaginální infekce

Poruchy krve a
lymfatického
systému
Anemie
Leukocytóza
Leukopenie
Lymfadenopatie
Trombocytopenie

Poruchy
imunitního
systému
Hypersenzitivita Anafylaktický
šok
Poruchy
metabolismu a
výživy
Snížená chuť k
jídlu
Hyperglykemie
Hyperlipidemie
Hypoglykemie

Psychiatrické
poruchy
Insomnie Úzkost
Deprese
Abnormální sny
Agitovanost
Halucinace
Snížení libida
Nervozita
Abnormální
myšlení
Apatie
Depersonalizace
Drogová závislost
Euforie
Hostilita
Poruchy
nervového
systému
Bolest hlavy

Migréna
Závratě
Hypertonie
Parestezie
Somnolence
Amnézie
Hyperkineze
Záchvaty
Porucha řeči
Třes
Hepatální
encefalopatie
Synkopa
Poruchy oka Amblyopie
Porucha tvorby
slz
Konjunktivitida
Mióza

Poruchy ucha a
labyrintu
Závratě

Srdeční poruchy Angina pectoris
Bradykardie
Infarkt myokardu
Palpitace
Tachykardie

Cévní poruchy Hypertenze
Vazodilatace
Hypotenze Ortostatická
hypotenze
Respirační, hrudní
a mediastinální
poruchy
Kašel

Astma
Dyspnoe
Zívání
Bronchospasmus
Respirační
deprese
Gastrointestinální
poruchy
Zácpa
Nauzea
Bolest břicha
Průjem
Dyspepsie
Nadýmání
Zvracení
Vředy v ústech
Změna zbarvení
jazyka

Poruchy jater a
žlučových cest
Hepatitida
Akutní hepatitida
Žloutenka
Jaterní nekróza
Hepatorenální
syndrom
Poruchy kůže a
podkožní tkáně
Nadměrné
pocení

Svědění
Vyrážka
Kopřivka
Akné
Alopecie
Exfoliativní
dermatitida
Suchá kůže
Kožní uzlík
Angioedém
Poruchy kosterní a
svalové soustavy a
pojivové tkáně
Bolest zad
Artralgie
Svalové spasmy
Myalgie
Artritida
Poruchy ledvin a
močových cest
Abnormality
moči

Albuminurie
Dysurie
Hematurie
Nefrolitiáza
Retence moči

Poruchy
reprodukčního
systému a prsu
Erektilní
dysfunkce

Amenorea
Porucha ejakulace
Menoragie

Metroragie
Celkové poruchy a
reakce v místě
aplikace
Abstinenční
syndrom

Astenie
Bolest na hrudi
Zimnice
Horečka
Malátnost
Bolest
Periferní edém
Hypotermie Neonatální
abstinenční
syndrom (viz bod
4.6)

Vyšetření Abnormální testy
funkce jater
Snížení tělesné
hmotnosti
Zvýšení hladiny
kreatininu v krvi

Zvýšení hladin
aminotransferáz

Poranění, otravy a
procedurální
komplikace
Úraz Úpal

Popis dalších vybraných nežádoucích účinků pozorovaných v postmarketingové fázi
V případech intravenózního zneužití léku byly některé nežádoucí účinky připisovány spíše zneužití
než léčivému přípravku a zahrnují lokální reakce, někdy septické (absces, celulitida), a potenciálně
závažnou akutní hepatitidu a byly hlášen další akutní infekce, jako jsou pneumonie, endokarditida (viz
bod 4.4).
U pacientů s výraznou drogovou závislostí může úvodní podání buprenorfinu vyvolávat obdobné
abstinenční příznaky, jaké jsou spojeny s podáváním naloxonu (viz body 4.2 a 4.4.).

Hlášení podezření na nežádoucí účinky
Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to
pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky,
aby hlásili podezření na nežádoucí účinky na adresu:
Státní ústav pro kontrolu léčiv, Šrobárova 48, 100 41 Praha Webové stránky: www.sukl.cz/nahlasit-nezadouci-ucinek

4.9 Předávkování

Symptomy
Hlavním symptomem vyžadujícím intervenci je respirační deprese, která je důsledkem útlumu
centrálního nervového systému a která může vést k respirační zástavě a úmrtí. Mezi známky
předávkování mohou rovněž patřit somnolence, amblyopie, mióza, hypotenze, nauzea, zvracení a/nebo
poruchy řeči.

Léčba
Je třeba provést obecnou podpůrnou terapii, včetně pečlivého sledování respiračních a srdečních
funkcí pacienta. Je třeba provést symptomatickou terapii respirační deprese s následnou standardní
intenzivní péčí. Musí být zajištěna průchodnost dýchacích cest pacienta a asistovaná nebo
kontrolovaná ventilace. Pacient má být přemístěn tam, kde je k dispozici kompletní vybavení pro
resuscitaci.

Jestliže pacient zvrací, je nutné se preventivně postarat, aby neaspiroval zvratky.

Doporučuje se použít antagonistu opioidů (např. naloxon), i když může mít mírný vliv na
zvrácení respiračních symptomů buprenorfinu ve srovnání s jeho účinky na plné agonisty opioidů.

Pokud se stanovuje délka léčby a pokud je nutný lékařský dohled při léčbě předávkování, je třeba vzít
v úvahu dlouhé trvání účinku buprenorfinu v případě, že je používán naxolon. Naloxon lze odstranit
rychleji než buprenorfin, čímž je umožněn návrat předchozích kontrolovaných příznaků předávkování
buprenorfinem, takže pokračující infuze mohou být nezbytné.
Pokud infuze není možná, může být nutné opakované dávkování naloxonu. Počáteční dávky naloxonu
mohou dosahovat až 2 mg a mohou se opakovat každé 2-3 minuty až do dosažení uspokojivé
odpovědi, ale nemá se překročit zahajovací dávka 10 mg. Rychlost probíhající intravenózní infuze má
být titrována podle reakce pacienta.


5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Jiná léčiva nervového systému, léčiva k terapii závislosti na opioidech,
ATC kód: N07BC51.

Mechanismus účinku
Buprenorfin je opioidní parciální agonista/antagonista, který se váže na μ a κ (kappa) opioidní
receptory mozku. Jeho aktivita v opioidní odvykací léčbě je dána pomalým reverzibilním
uvolňováním jeho vazby na μ-opioidní receptory, která u závislého pacienta po relativně dlouhou dobu
může minimalizovat potřebu další dávky drogy.

Efekt stropu opioidních agonistů byl pozorován v průběhu klinických farmakologických studií u osob
závislých na opioidech.
Naloxon je antagonista μ-opioidních receptorů. Při perorálním nebo sublingválním podání v
obvyklých dávkách u pacientů s opioidním abstinenčním syndromem vykazuje naloxon malý nebo
žádný farmakologický účinek, protože podléhá téměř úplně efektu prvního průchodu. Ovšem při
intravenózním podání jedincům se závislostí na opioidech přítomnost naloxonu v přípravku Libroxar
vyvolává výrazný opioidní antagonistický účinek a abstinenční syndrom, čímž zabraňuje zneužití
intravenózním podání.

Klinická účinnost
Údaje o účinnosti a bezpečnosti buprenorfinu/naloxonu jsou primárně získány z jednoleté klinické
studie, která zahrnovala 4týdenní randomizované dvojitě zaslepené srovnání kombinace
buprenorfin/naloxon, buprenorfinu a placeba, s následnou 48týdenní bezpečnostní studií s kombinací
buprenorfin/naloxon. V této studii bylo 326 subjektů závislých na heroinu náhodně přiřazeno do
skupiny užívající buď kombinaci buprenorfin/naloxon v dávce 16 mg denně, buprenorfin v dávce mg denně nebo placebo. Dávkování u subjektů randomizovaných do jedné ze skupin, ve které užívaly
aktivní léčbu, bylo zahájeno v den 1 tabletami 8 mg buprenorfinu s následným podáváním 16 mg (dvě
tablety po 8 mg) buprenorfinu v den 2. V den 3 byly subjekty randomizované do skupiny, ve které
dostávaly kombinaci buprenorfin/naloxon, převedeny na kombinovanou tabletu. Subjekty
navštěvovaly kliniku denně (pondělí až pátek) pro hodnocení dávkování a účinnosti. Dávky, které
subjekty užívaly doma, byly poskytovány na víkendy. Primární srovnání studie mělo hodnotit účinnost
buprenorfinu a kombinace buprenorfin/naloxon jednotlivě oproti placebu.
Procento vzorků moči odebíraných třikrát týdně, které bylo negativní na opioidy požité mimo studii,
bylo statisticky vyšší u srovnání buprenorfin/naloxon versus placebo (p < 0,0001) i buprenorfin versus
placebo p < 0,0001).

Ve dvojitě zaslepené, dvojitě maskované (double-dummy) studii u paralelních skupin srovnávající
alkoholový roztok buprenorfinu proti plně agonistické aktivní kontrole bylo 162 subjektů
randomizováno do skupiny alkoholového sublingválního roztoku buprenorfinu v dávce 8 mg/den
(dávka, která je zhruba srovnatelná s dávkou 12 mg/den kombinace buprenorfin/naloxon) nebo do
skupiny, kde dostávaly dvě relativně nízké dávky aktivní kontroly, z nichž jedna byla dostatečně
nízká, aby sloužila jako alternativa placeba, v průběhu 3 až 10denní indukční fáze, 16týdenní
udržovací fáze a 7týdenní detoxifikační fáze. Buprenorfin byl titrován na udržovací dávku do dne 3;
dávky aktivní kontroly byly titrovány postupně. Na základě udržení v léčbě a procenta vzorků krve
odebíraných třikrát týdně, které byly negativní na opioidy neužívané ve studii, byl buprenorfin
účinnější než nízká dávka kontroly v udržení jedinců závislých a heroinu v léčbě a ve snížení jejich
užívání opioidů v průběhu léčby. Účinnost buprenorfinu v dávce 8 mg denně byla podobná jako u
středně silné aktivní kontrolní dávky, ale ekvivalence nebyla prokázána.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Buprenorfin

Absorpce
Při perorálním podání prochází buprenorfin přeměnou při prvním metabolismu, N-dealkylací a
glukurokonjugací v tenkém střevu a játrech. Perorální podávání tohoto léku není proto vhodné.

Maximální plasmatické koncentrace jsou dosaženy během 90 minut po sublingválním podání.
Plasmatické hladiny buprenorfinu se zvyšují se sublingvální dávkou kombinace buprenorfin/naloxon.
Cmax i AUC buprenorfinu se zvyšovaly se zvýšením dávky (v rozmezí 4–16 mg), ačkoli zvýšení bylo
nižší než úměrné dávce.

Farmakokinetický
parametr
Buprenorfin 4 mg Buprenorfin 8 mg Buprenorfin 16 mg
Cmax ng/ml 1.84 (39) 3.0 (51) 5.95 (38)
AUC0-hodina ng/ml
12.52 (35)

20.22 (43) 34.89 (33)

Distribuce
Po absorpci prochází buprenorfin rychlou distribuční fází (jeho distribuční poločas činí 2–5 hodin).

Biotransformace a eliminace
Buprenorfin je metabolizován v procesu 14-N-dealkylace a konjugace původní molekuly a
dealkylovaného metabolitu s kyselinou glukuronovou. Výsledky klinických studií potvrzují, že
CYP3A4 je zodpovědný za N-dealkylaci buprenorfinu. N-dealkybuprenorfin je μ-opioidní agonista s
jen slabou vlastní aktivitou.

Eliminace buprenorfinu má bi- nebo triexponenciální charakter, s průměrným eliminačním poločasem
v trvání 32 hodin. Buprenorfin se vylučuje převážně ve stolici prostřednictvím žlučové exkrece
metabolitů konjugovaných s kyselinou glukuronovou (70 %); zbytek se vylučuje močí.

Naloxon

Absorpce a distribuce
Po intravenózním podání se naloxon rychle distribuuje (distribuční poločas je přibližně 4 minuty). Po
perorálním podání je naloxon stěží detekovatelný v plasmě; po podání kombinace buprenorfin/naloxon
sublingválně jsou plasmatické koncentrace naloxonu nízké a rychle klesají.

Biotransformace
Léčivý přípravek je metabolizován v játrech, primárně v procesu konjugace s kyselinou glukuronovou
a je vylučován v moči. Naloxon má průměrný eliminační poločas z plasmy 1,2 hodiny.

Zvláštní populace
Starší pacienti
U starších pacientů nejsou k dispozici žádné farmakokinetické údaje.

Porucha funkce ledvin
Eliminace ledvinami hraje relativně malou roli (asi 30 %) v celkové clearance kombinace
buprenorfin/naloxon. Není vyžadována žádná úprava dávkování na základě funkce ledvin, ale při
dávkování u subjektů s těžkou poruchou funkce ledvin je doporučována opatrnost (viz bod 4.3).

Porucha funkce jater
Efekt poruchy funkce jater na farmakokinetiku buprenofinu a naloxonu byl hodnocen v
postmarketingové studii.

Tabulka 3 shrnuje výsledky klinického hodnocení, ve kterém byla stanovena expozice po podání jedné
dávky přípravku Libroxar 2,0 / 0,5 mg (buprenorfin/naloxon) sublingvální tableta u zdravých jedinců a
u pacientů s poruchou funkce jater.

Tabulka 3. Vliv poruchy funkce jater na farmakokinetické parametry buprenorfinu a naloxonu po
podání kombinace buprenorfinu a naloxonu (změna oproti zdravým jedincům)
PK parametr

Lehká porucha
funkce jater
(Child-Pugh třída A)
(n=9)
Středně těžká
porucha funkce jater
(Child-Pugh třída B)
(n=8)
Těžká porucha
funkce jater
(Child-Pugh třída C)
(n=8)
Buprenorfin
Cmax 1,2krát vyšší 1,1krát vyšší -1,7krát vyšší
AUClast Podobně jako kontrola 1,6krát vyšší 2,8krát vyšší
Naloxon
Cmax Podobně jako kontrola 2,7krát vyšší 11,3krát vyšší
AUClast 0,2krát vyšší 3,2krát vyšší 14,0krát vyšší

Celkově lze říci, že expozice buprenorfinu v plazmě se zvýšila přibližně 3krát u pacientů s těžkou
poruchou funkce jater, zatímco expozice naloxonu v plazmě se zvýšila 14krát u pacientů s těžkou
poruchou funkce jater.

5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Kombinace buprenorfinu a naloxonu byla hodnocena ve studiích toxicity akutní a opakované dávky
(až 90 dnů u potkanů) na zvířatech. Nebylo pozorováno žádné synergické zesílení toxicity. Nežádoucí
účinky vycházely ze známé farmakologické aktivity opioidních agonistů a/nebo antagonistů.

Kombinace (4:1) buprenorfin-hydrochloridu a naloxon-hydrochloridu neměla mutagenní účinky testu
bakteriální mutagenity (Amesův test) a nebyla klastogenní v in vitro cytogenetickém testu na lidských
lymfocytech nebo v intravenózním mikronukleárním testu u potkanů.

Reprodukční studie u perorálního podávání buprenorfinu: naloxonu (v poměru 1:1) ukázaly, že
embryonální letalita se objevila u potkanů v přítomnosti maternální toxicity při všech dávkách.
Nejnižší hodnocená dávka představovala jednonásobnou expozici pro buprenorfin a pětinásobnou pro
naloxon při maximální terapeutické dávce u člověka vypočtené v mg/m². U králíků nebyla při
maternálních toxických dávkách pozorována žádná vývojová toxicita. Dále nebyla u potkanů nebo
králíků pozorována žádná teratogenita. S kombinací buprenorfin/naloxon nebyla provedena peri-
/postnatální studie; maternální perorální podávání buprenorfinu ve vysokých dávkách během gestace a
laktace však mělo za následek obtížný porod (možné v důsledku sedativního účinku buprenorfinu),
vysokou neonatální mortalitu a mírné zpoždění vývoje některých neurologických funkcí (povrchová
lateralizace doprava a úleková reakce) u novorozených potkanů.

Podávání buprenorfinu v potravě potkanům v dávkách 500 ppm nebo vyšších vyvolalo snížení fertility
prokázané snížením výskytu březosti. Dávka 100 ppm v potravě (odhadované vystavení přibližně
2,4násobku buprenorfinu při dávce 24 mg kombinace buprenorfin/naloxon u člověka podle AUC,
plasmatické hladiny naloxonu byly pod limitem detekce u potkanů) nevyvolalo žádné nežádoucí
účinky na fertilitu u samic.

Studie karcinogenity kombinace buprenorfin/naloxon byla provedena u potkanů v dávce 7, 30 a 120 mg/kg/den s odhadovanou vícečetnou expozicí 3 až 75krát podle denní dávky pod jazyk u člověka
16 mg přepočtené na mg/m2. U všech dávkovacích skupin bylo pozorováno statisticky významné
zvýšení výskytu benigního testikulárního intersticiálního adenomu (z Leydigových buněk).


6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1 Seznam pomocných látek

Monohydrát laktosy
Mannitol
Povidon
Kukuřičný škrob
Kyselina citronová
Natrium-citrát
Kyselina askorbová
Dihydrát dinatrium-edetátuDraselná sůl acesulfamu (E950)
Citronové aroma
Magnesium-stearát

6.2 Inkompatibility
Neuplatňuje se.

6.3 Doba použitelnosti

roky

6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání

Uchovávejte při teplotě do 30 °C. Uchovávejte v původním obalu, aby byl přípravek chráněn před
světlem a vlhkostí.

6.5 Druh obalu a obsah balení

OPA/Al/PVC-Al blistr obsahující 7, 14, 21, 28 a 30 sublingválních tablet, krabička.
Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.

6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním

Žádné speciální požadavky.

Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními
požadavky.


7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

HEATON k.s.
Na Pankráci 140 00 Praha
Česká republika


8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO

Libroxar 2 mg/0,5 mg sublingvální tablety: 19/073/18-C
Libroxar 8 mg/2 mg sublingvální tablety: 19/074/18-C


9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 31. 3. Datum posledního prodloužení registrace:


10. DATUM REVIZE TEXTU

23. 7.