Kyleena

Levonorgestrel je uvolňován lokálně do děložní dutiny. Křivka uvolňování in vivo je charakterizovaná
počátečním strmým poklesem, který se progresivně zmírňuje, což má za následek, že po jednom roku
až do konce zamýšlené 5leté periody používání je změna malá. Odhady rychlosti uvolňování in vivo
v různých časových bodech jsou uvedeny v tabulce 3.

Tabulka 3: Odhadovaná rychlost uvolňování in vivo na základě zjištěného reziduálního množství ex
vivo

čas odhady rychlosti uvolňování in vivo
[mikrogramy/24 hodin]
24 dní po zavedení 17,60 dní po zavedení 15,1 rok po zavedení 9,3 roky po zavedení 7,5 let po zavedení 7,Průměr za první rok 12,Průměr během 5 let 9,

Absorpce

Po zavedení se levonorgestrel ihned uvolňuje z IUS do děložní dutiny. Více než 90 % uvolněného
levonorgestrelu je systematicky dostupných. Maximální sérové koncentrace je dosaženo během
prvních dvou týdnů po zavedení přípravku Kyleena. Sedm dní po zavedení byla zjištěna průměrná
koncentrace levonorgestrelu 162 pg/ml (5.percentil: 81 pg/ml – 95.percentil: 308 pg/ml). Následně
sérová koncentrace v čase klesá, až dosáhne průměrné koncentrace 91 pg/ml (5.percentil: 47 pg/ml –
95.percentil: 170 pg/ml) po 3 letech a 83 pg/ml (5.percentil: 45 pg/ml – 95.percentil: 153 pg/ml) po
letech. Při použití nitroděložního systému uvolňujícího levonorgestrel vede vysoká koncentrace
látky v děložní dutině k vysokému koncentračnímu gradientu přes endometrium do myometria (více
než 100násobný koncentrační spád endometrium-myometrium) a k nízké koncentraci levonorgestrelu
v séru (koncentrační spád endometrium-sérum více než 1 000násobný).

Distribuce

Levonorgestrel se nespecificky váže na sérový albumin a specificky na SHBG. Méně než 2 %
cirkulujícího levonorgestrelu je přítomno jako volný steroid. Levonorgestrel se váže na SHBG
s vysokou afinitou. V souladu s tím změny koncentrace SHBG mají za následek vzestup (při vyšších
koncentracích SHBG) nebo pokles (při nižších koncentracích SHBG) celkové sérové koncentrace
levonorgestrelu. Během prvních 3 měsíců po zavedení přípravku Kyleena klesla koncentrace SHBG
průměrně přibližně o 30 % a zůstala relativně stabilní po dobu 5 let používání. Průměrný distribuční
objem levonorgestrelu je asi 106 l.

Biotransformace

Levonorgestrel je v rozsáhlé míře metabolizován. Nejdůležitější metabolické dráhy jsou redukce Δ4-oxoskupiny a hydroxylace na pozicích 2α, 1β a 16β následovaná konjugací. Na základě in vitro a in
vivo studií je CYP3A4 hlavním enzymem účastnícím se metabolismu levonorgestrelu. Dostupné údaje
získané in vitro naznačují, že biotransformační reakce zprostředkované CYP mohou mít menší
důležitost pro levonorgestrel ve srovnání s redukcí a konjugací.

Eliminace

Celková clearance levonorgestrelu z plasmy je přibližně 1,0 ml/min/kg. Pouze stopové množství
levonorgestrelu se vylučuje v nezměněné formě. Metabolity jsou vylučovány stolicí a močí
v přibližném vylučovacím poměru 1. Poločas exkrece je přibližně 1 den.

Linearita/nelinearita

Farmakokinetika levonorgestrelu je závislá na koncentraci SHBG, která je samotná ovlivněna
estrogeny a androgeny. Pokles koncentrace SHBG vede ke snížení koncentrace celkového
levonorgestrelu v séru naznačující nelineární farmakokinetiku levonorgestrelu ve vztahu k času. Na
základě zejména lokálního účinku přípravku Kyleena se neočekává žádný vliv na účinnost přípravku
Kyleena.

Pediatrická populace

Farmakokinetická analýza provedená u 283 adolescentek v jednoleté studii fáze III u
postmenarchálních dospívajících žen (průměrný věk 16,2, věkové rozmezí 12 až 18 let) používajících
jiný IUS s obsahem levonorgestrelu ukázala mírně vyšší odhadované sérové koncentrace
levonorgestrelu (přibližně 10 %) u dospívajících ve srovnání s dospělými. To odpovídá celkově nižší
tělesné hmotnosti u dospívajících. Rozmezí odhadovaná u dospívajících leží nicméně v rozmezích
odhadovaných pro dospělé a ukazují značnou podobnost.

U přípravku Kyleena se neočekávají žádné rozdíly ve farmakokinetice dospívajících a dospělých.

Rasové rozdíly

V asijsko pacifické oblasti (93 % asijských žen, 7 % jiná etnika) byla provedena tříletá studie fáze III s
použitím jiného IUS s nízkým obsahem levonorgestrelu. Srovnání farmakokinetických charakteristik
levonorgestrelu u asijské populace v této studii s kavkazskou populací z jiné studie fáze III neukázalo
žádný klinický relevantní rozdíl v systemické expozici a dalších farmakokinetických parametrech.
Navíc denní rychlost uvolňování IUS s obsahem levonorgestrelu byla u obou populací stejná.
U přípravku Kyleena se neočekávají žádné rozdíly ve farmakokinetice u žen různých ras.