Kalydeco

Farmakokinetika ivakaftoru je u zdravých dospělých dobrovolníků a pacientů s CF podobná.

Po perorálním podání jedné dávky 150 mg zdravým dobrovolníkům v nasyceném stavu činily
průměrné hodnoty 768 v ustáleném stavu dosaženo po 3 až 5 dnech, přičemž akumulační koeficient se pohyboval od 2,2 do
2,9.

Absorpce

Po opakovaném perorálním podávání ivakaftoru se expozice ivakaftoru všeobecně zvýšila u dávek od
25 mg každých 12 hodin do 450 mg každých 12 hodin. Při podávání s jídlem s obsahem tuků se
expozice ivakaftoru zvýšila přibližně 2,5násobně až 4násobně. Při podání s tezakaftorem
a elexakaftorem bylo zvýšení AUC podobné Proto se má ivakaftor podávaný v monoterapii nebo v kombinovaném režimu
s tezakaftorem/ivakaftorem nebo s ivakaftorem/tezakaftorem/elexakaftorem podávat s jídlem
s obsahem tuku. Medián pacientů.

Ivakaftor ve formě granulí dospělým subjektům podobnou biologickou dostupnost jako tableta o síle 150 mg. Poměr
geometrických průměrů stanovených metodou nejmenších čtverců oproti tabletám byl 0,951 absorpci ivakaftoru je u obou forem, tj. tablet a granulí, podobný.

Distribuce

Ivakaftor se přibližně z 99 % váže na plazmatické bílkoviny, primárně na alfa-1-kyselý glykoprotein
a albumin. Ivakaftor se neváže na lidské červené krvinky. Po perorálním podávání dávek ivakaftoru
150 mg každých 12 hodin po dobu 7 dní u zdravých dobrovolníků v nasyceném stavu byla průměrná
hodnota
Biotransformace

Ivakaftor je u člověka výrazně metabolizován. In vitro a in vivo údaje naznačují, že je ivakaftor
primárně metabolizován enzymem CYP3A. Hlavními dvěma metabolity ivakaftoru u člověka jsou Ma M6. M1 má přibližně šestinovou potenci ivakaftoru a považuje se za farmakologicky aktivní. M6 má
méně než padesátinovou potenci ivakaftoru a nepovažuje se za farmakologicky aktivní.

Účinek heterozygotního genotypu CYP3A4*22 na expozici ivakaftoru, tezakaftoru a elexakaftoru je
konzistentní s účinkem souběžného podávání slabého inhibitoru CYP3A4, které není klinicky
relevantní. Není nutná žádná úprava dávek ivakaftoru, tezakaftoru nebo elexakaftoru. Očekává se, že
účinek u pacientů s homozygotním genotypem CYP3A4*22 je silnější. Nicméně, u těchto pacientů
nejsou k dispozici žádné údaje.

Eliminace

Po perorálním podání u zdravých dobrovolníků se většina ivakaftoru přeměně vylučovala ve stolici. Hlavní metabolity M1 a M6 tvořily přibližně 65 % celkové vyloučené
dávky v podobě nezměněné parentální látky. Zdánlivý terminální poločas po podání jedné dávky
v nasyceném stavu byl přibližně 12 hodin. Zdánlivá clearance subjektů a pacientů s CF podobná. Průměrná hodnota 150 mg byla u zdravých subjektů 17,3
Linearita/nelinearita

Farmakokinetika ivakaftoru je s ohledem na čas nebo dávku pohybující se v rozmezí od 25 mg do
250 mg obecně lineární.

Zvláštní populace

Porucha funkce jater

Po jedné dávce 150 mg ivakaftoru vykázali dospělí pacienti se středně těžkou poruchou funkce jater
ale přibližně dvojnásobný nárůst hodnoty AUC0-∞ ivakaftoru 16800 [6140] ng*hod/mlcharakteristikami. Simulace pro předpovězení expozice ivakaftoru v ustáleném stavu ukázaly, že
snížením dávky ze 150 mg po 12 hodinách na 150 mg jednou denně budou mít dospělí se středně
těžkou poruchou funkce jater srovnatelné hodnoty Cminv ustáleném stavu jako dospělí bez poruchy
funkce jater při dávkování 150 mg po 12 hodinách.

U pacientů se středně těžkou poruchou funkce jater ivakaftoru zvýšila přibližně o 50 % po 10denním opakovaném podání buď tezakaftoru a ivakaftoru
nebo ivakaftoru, tezakaftoru a elexakaftoru.

Nebyl studován vliv těžké poruchy funkce jater farmakokinetiku ivakaftoru v monoterapii nebo v kombinovaném režimu s tezakaftorem/ivakaftorem
nebo s ivakaftorem/tezakaftorem/elexakaftorem. Míra zvýšení expozice u těchto pacientů je neznámá,
ale očekává se, že bude vyšší, než bylo pozorováno u pacientů se středně těžkou poruchou funkce
jater.

Pokyny pro správné použití a úpravu dávky najdete v tabulce 3 v bodě 4.2.

Porucha funkce ledvin

Studie farmakokinetiky ivakaftoru, ať už v monoterapii nebo v kombinovaném režimu
s tezakaftorem/ivakaftorem nebo s ivakaftorem/tezakaftorem/elexakaftorem, nebyly u pacientů
s poruchou funkce ledvin provedeny. Ve studii farmakokinetiky ivakaftoru v monoterapii u člověka
byla zaznamenána minimální eliminace ivakaftoru a jeho metabolitů močí 6,6 % z celkové radioaktivitynezměněné parentální látky
U pacientů s lehkou a středně těžkou poruchou funkce ledvin nejsou doporučeny žádné úpravy dávky.
Doporučuje se postupovat s opatrností při podávání ivakaftoru, ať už v monoterapii, nebo
v kombinovaném režimu s tezakaftorem/ivakaftorem nebo s ivakaftorem/tezakaftorem/elexakaftorem,
pacientům s těžkou poruchou funkce ledvin stádiu renálního onemocnění
Rasa

Na základě výsledků populační farmakokinetické analýzy rasa neměla klinicky významný účinek na
farmakokinetiku ivakaftoru u pacientů europoidní rasy
Pohlaví

Farmakokinetické parametry ivakaftoru, ať už v monoterapii, nebo v kombinaci
s tezakaftorem/ivakaftorem nebo s ivakaftorem/tezakaftorem/elexakaftorem, jsou u mužů a žen
podobné.

Starší pacienti

Do klinických studií ivakaftoru v monoterapii nebo v kombinovaném režimu
s ivakaftorem/tezakaftorem/elexakaftorem nebyl zařazen dostatečný počet pacientů ve věku od 65 let,
aby bylo možné určit, zda jsou nebo nejsou farmakokinetické parametry podobné jako u mladších
dospělých pacientů.

Farmakokinetické parametry ivakaftoru v kombinaci s tezakaftorem u starších pacientů jsou srovnatelné s farmakokinetickými parametry tezakaftoru u mladších dospělých pacientů.

Pediatrická populace

Předpokládaná expozice ivakaftoru vycházející z pozorovaných koncentrací ivakaftoru ve studiích
fáze 2 a 3, stanovená za použití populační farmakokinetické analýzy, je uvedena podle věkových
skupin v tabulce 9.
Tabulka 9: Průměrná Věková skupina Dávka Cmin, ss
QJPO
$8&
2QJ*KRGPO
Pacienti ve věku od 6 měsíců do méně než
12 měsíců 25 mg po 12 h 336 5 Pacienti ve věku od 6ᄁ50 mg po 12 h 508 Pacienti ve věku od 1250 mg po 12 h 440 Pacienti ve věku od 1275 mg po 12 h 451 Pacienti ve věku od 2Pacienti ve věku od 2Pacienti ve věku od 6 do 11 let † Pacienti ve věku od 6 do 11 let †
Pacienti ve věku od 12Dospělí ⨀† Expozice pacientů ve věku od 6 do 11 let jsou odhadnuté na základě simulace z populačního
farmakokinetického modelu, ve kterém byly použity údaje získané v této věkové skupině.

Expozice ivakaftoru v kombinaci s tezakaftorem a s tezakaftorem/elexakaftorem je uvedena
v tabulce 10.
Tabulka 10: Průměrná podle věkových skupin
Věková skupina Dávka Ivakaftor průměr
AUCτ,ss Děti < 30 kgn = tezakaftor 50 mg jednou denněDěti ≥ 30 kgn = tezakaftor 100 mg jednou denněDospívající pacienti než 18 letn = tezakaftor 100 mg jednou denně11 400 Dospělí pacienti Děti 敬數ivakaftor 75 mg každých 12Děti ≥ 30 kgn = elexakaftor 200 mg jednou denněivakaftor 150 mg každých 12ᄃVěková skupina Dávka Ivakaftor průměr
AUCτ,ss Dospívající pacienti než 18 letn = 10 600 Dospělí pacienti ⨀Expozice v rozmezí tělesné hmotnosti od ≥ 30 kg do < 40 kg jsou předpoklady odvozené z populačního PK
modelu.