Inflectra

Souhrn bezpečnostního profilu
Nejčastěji hlášeným nežádoucím účinkem vklinických studiích byla infekce horních cest dýchacích,
vyskytující se u25,3% pacientů léčených infliximabem ve srovnání s16,5% pacientů vkontrolní
skupině. Nejzávažnější nežádoucí účinky spojené s užíváním blokátorů TNF, které byly u infliximabu
hlášeny, zahrnují reaktivaci HBV, CHFoportunní infekce a TBCsystémovýlupuserythematodes/lupus-like syndrom, demyelizační poruchy, hepatobiliární příhody,
lymfom, HSTCL, leukemii, karcinom Merkelových buněk, melanom, pediatrické malignity,
sarkoidózu/reakci podobnousarkoidóze Tabulkový seznam nežádoucích účinků
Tabulka1 vyjmenovává nežádoucí účinky založené na zkušenosti zklinických studií i nežádoucí
účinky, některé sfatálními následky, hlášené po uvedení přípravku na trh. Vrámci tříd orgánových
systémů jsou nežádoucí účinky uvedené podle popisu frekvence výskytu vnásledujících kategoriích:
velmi častéfrekvenční skupině jsou nežádoucí účinky seřazeny podle klesající závažnosti.
TabulkaNežádoucí účinky vklinických studiích a ze zkušeností po uvedení přípravku na trh
Infekce a infestace
Velmi časté:Virové infekce simplexČasté:Bakteriální infekce Méně časté:Tuberkulóza, plísňové infekce, Vzácné:
Není známo:
Meningitida, oportunní infekce [pneumocystóza, histoplazmóza, aspergilóza, kokcidiomykóza,
kryptokokóza, blastomykóza], bakteriální infekce [atypické
mykobakteriální, listerióza, salmonelóza] a virové infekce
[cytomegalovirus]Průlomová infekce Novotvary benigní, maligní a blíže neurčené Vzácné:Lymfom, nehodgkinský lymfom, Hodgkinova choroba, leukemie,
melanom, karcinom děložního krčku.
Není známo:Hepatosplenický T-lymfom dospělých mužů sCrohnovou chorobou nebo ulcerózní kolitidoukarcinom Merkelových buněk, Kaposiho sarkom.
Poruchy krve a lymfatického systému
Časté:Neutropenie, leukopenie, anemie, lymfadenopatie.
Méně časté:Trombocytopenie, lymfopenie, lymfocytóza.
Vzácné:Agranulocytózainuterohemolytická anemie, idiopatická trombocytopenická purpura.
Poruchy imunitního systému
Y≥cíóIůpěgóoV ž≥cíóIůo≥syp≥míilmR DnRloóIůo≥syp≥míilm/ vamj C≥cmdpiíiz≥j 7c≥Poruchy metabolismu a výživy
góoV ž≥cíóIOycpiPsychiatrické poruchy
Y≥cíóIOěgóoV ž≥cíóIůeoóniěj ≥tií≥lěj ne≥íěoacíj caeoapěolěj oěDnRloóIůPoruchy nervového systému
Děpei ž≥cíóIFapěcí kp≥CyS
Y≥cíóIDěgóoV ž≥cíóICRlkC≥íyj oědDnRloóIOoě≥ oědudpp≥ioAF≥éěor noReaIGóCor eanmaCóPoruchy oka
Y≥cíóIRaoádomíiCiíiz≥S
góoV ž≥cíóIRěDnRloóIXozasí≥peiíiz≥S
éěor noReaIOaž≥coR níiosdniS
Srdeční poruchy
Y≥cíóIO≥lkym≥góoV ž≥cíóIPcyomaDnRloóIGy≥oBn≥j éěor noReaIgyam≥Cévní poruchy
Y≥cíóITygóoV ž≥cíóIUěDnRloóIKhVkaCó cěpkRorj Respirační, hrudní a mediastinální poruchy
Velmi časté:Infekce horních cest dýchacích, sinusitida.
Časté:Infekce dolních cest dýchacích dyspnoe, epistaxe.
Méněčasté:Plicní edém, bronchospasmus, pleuritida, pleurální efuze.
Vzácné:Intersticiální onemocnění plic onemocnění, pulmonární fibrózy a pneumonitidyGastrointestinální poruchy
Děpei ž≥cíóIFapěcí hZilk≥j o≥dně≥S
Y≥cíóIu≥cígóoV ž≥cíóIDoíěcíioRpor Poruchy jater a žlučových cest
Y≥cíóIůhoagóoV ž≥cíóITěDnRloóIůdíaiedoiíor kěéěor noReaIř≥íěPoruchy kůže a podkožní tkáně
Y≥cíóIéaCV CnoimpR ≥pagóoV ž≥cíóIFdpBnor ěkyDnRloóI
éěor noReaI
OabilmR ěě7EůFOJj ≥mdíor těoě7ůuXUJj pilkěoaizor CkaPoruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně
Y≥cíóIůPoruchy ledvin a močových cest
Y≥cíóIDosěmlě eažaC/lk lěcíS
góoV ž≥cíóIUyěpaoěsPoruchy reprodukčního systému a prsu
góoV ž≥cíóID≥tioiíiz≥S
Celkové poruchy a reakce vmístě aplikace
Děpei ž≥cíóI,ě≥mlě cY≥cíóIFapěcí o≥ nieoilěj ězóeS
góoV ž≥cíóICkaDnRloóIuVyšetření
góoV ž≥cíóIUaniíiCor ≥díaDnRloóIůhoa*Včetně bovinní tuberkulózy Reakce v souvislosti s infuzemi
Reakce v souvislosti s infuzí byla definována v klinických studiích jako nežádoucí účinek objevující
se během infuze nebo během 1hodiny po ukončení infuze. Vklinických studiích fázeIIIbyly reakce
na infuze zaznamenány přibližně u 18% pacientů léčených infliximabem a přibližně u 5% pacientů z
placebové skupiny. Celkově zaznamenal reakci na infuzi vyšší podíl pacientů užívajících monoterapii
infliximabem vporovnání s pacienty užívajícími infliximab spolu simunomodulancii. Přibližně u 3%
pacientů byla léčba kvůli reakci na infuzi přerušena a kúpravě došlo u všech pacientů buď snáslednou
léčbou, nebo bez ní. Zpacientů léčených infliximabem, u kterých došlo kreakci na infuzi vprůběhu
indukčního období trvajícího až do 6.týdne, zaznamenalo 27% reakci na infuzi vprůběhu
udržovacího období, tj. od 7.týdne až do 54.týdne. Zpacientů, u kterých nedošlo vprůběhu
indukčního období kreakci na infuzi, zaznamenalo reakci na infuzi vprůběhu udržovacího období
9%.
Vklinickém hodnocení u pacientů srevmatoidní artritidou 2hodin,pokud jde o první 3infuze. U pacientů, u kterých se nevyskytly závažné reakce na infuzi,
mohla být doba trvání dalšíchinfuzí zkrácena na nejméně 40 minut. Vtomto klinickém hodnocení
obdrželo šedesát šest procent pacientů či méně a 44% pacientů pacientů léčených infliximabem, kteří obdrželi alespoň jednu zkrácenou infuzi, se vyskytly reakce
spojené sinfuzí v15% případů a závažné reakce spojené sinfuzí se vyskytly v0,4% případů.
Vklinickém hodnocení pacientů sCrohnovou chorobou 16,6% infliximab vkombinaci sAZA au5,6% závažná reakce spojená s infúzí Po uvedení na trh byly s podáváním infliximabuspojeny případy reakcí podobných anafylaktickým,
včetně laryngeálního/faryngeálního otoku a závažného bronchospazmu, a záchvaty křečíByly hlášeny případy dočasné ztráty zraku vyskytující se během infuze nebo do dvouhodin po infuzi
infliximabu. Byly hlášeny případy vtěsné časové spojitosti sinfuzí infliximabu, také byly hlášeny cévní mozkovépříhody vtěsné časové
spojitosti s infuzí infliximabu.
Reakce na infuzi po opětovném podání infliximabu
Bylo navrženo klinické hodnocení u pacientů se středně těžkou až těžkou psoriázou kposouzení
účinnosti a bezpečnosti dlouhodobé udržovací léčby ve srovnání sopětovnou léčbou indukčním
režimem infliximabuPacienti neužívali žádnou souběžnou imunosupresivní léčbu. Vrameni sopětovnou léčbou došlo u
4% pacientů Většina závažných reakcí na infuzi se objevila během druhé infuze ve 2.týdnu. Interval mezi poslední
udržovací dávkou a první reindukční dávkou byl vrozmezí od 35 do 231dní. Příznaky zahrnovaly
mimo jiné dušnost, kopřivku, otok obličeje a hypotenzi. Ve všech případech byla léčba infliximabem
přerušena a/nebo byla zahájena jiná terapie, súplným vymizením známek a příznaků.
Opožděná hypersenzitivita
Vklinických studiích byly opožděné hypersenzitivní reakce méně časté a vyskytly se po intervalu bez
léčby infliximabem kratším než 1rok. Ve studiích zaměřených na psoriázu se časně v průběhu léčby
objevovaly reakce opožděné hypersenzitivity.Známky a příznaky zahrnovaly myalgii a/nebo altralgii
shorečkou a/nebo vyrážkou, uněkterých pacientů svýskytem svědění, otoku obličeje, rukou nebo rtů,
dysfagie, kopřivky, bolesti vkrku a bolesti hlavy.
Nejsou kdispozici dostatečné údaje o incidenci opožděných hypersenzitivních reakcí po intervalu bez
léčby infliximabem delším než 1rok, ale omezená data zklinických studií nasvědčují zvýšenému
riziku opožděné hypersenzitivity sprodlužujícím se intervalem bez léčby infliximabem V jednoroční klinické studii s opětovanými infuzemi pacientům s Crohnovou chorobou ACCENT1Imunogenita
Pacienti, u kterých se vyvinuly protilátky na infliximab, byli s větší pravděpodobností 2-3krátže současné použití imunosupresivních látek redukuje frekvenci reakcí spojených s infuzí.
V klinických studiích, ve kterých byly aplikovány jednorázové nebo opakované dávky infliximabu v
rozmezí 1až 20mg/kg, byly zjištěny protilátky na infliximab u 14% pacientů léčených různými
imunosupresivy, a u 24% pacientů bez imunosupresivní léčby. U pacientů s revmatoidní artritidou,
kteří dostávali opakovanou dávku methotrexátu v doporučeném dávkovacím režimu, se vyvinuly
protilátky proti infliximabu u 8% pacientů. U pacientů trpících psoriatickou artritidou, kterým bylo
podáváno 5mg/kg si bez methotrexátu, byl výskyt protilátek zaznamenán u 15% pacientů se objevily celkem u 4% pacientů původně léčenýchmethotrexátem a 26% pacientů původně
neléčených methotrexátemseprotilátky proti infliximabu vyvinuly přibližně u 3,3% pacientů užívajících imunosupresiva
au13,3% pacientů, kteří imunosupresiva neužívali. Incidence protilátek je 2-3krát vyšší u pacientů
léčených epizodicky. Vzhledem kmetodologickým nedostatkům nebylo možno na základě
negativního výsledku vyšetření vyloučit přítomnost protilátek na infliximab. U některých pacientů
svysokým titrem protilátek na infliximab byla prokázána snížená účinnost léčby. U pacientů s
psoriázou léčených infliximabem v udržovacím režimu bez současné přítomnosti imunomodulátorů
došlo přibližně ve 28% k tvorbě protilátek proti infliximabu hypersenzitivita“Infekce
U pacientů léčených infliximabem byl zaznamenán výskyt tuberkulózy, bakteriálních infekcí včetně
sepse a pneumonie, invazivních mykotických, virových a dalších oportunních infekcí. Některé ztěchto
infekcí byly fatální; nejčastěji hlášenéoportunní infekce spoměrem mortality >5% zahrnují
pneumocystózu, kandidózu, listeriózu a aspergilózu Vklinických studiích bylo 36% pacientů léčených infliximabem léčeno na infekční komplikace ve
srovnání s25% pacientů ze skupiny placebové.
Vklinických studiích revmatoidní artritidy byla incidence závažných infekcí včetně pneumonie vyšší
ve skupině pacientů léčených infliximabem a methotrexátem ve srovnání se skupinou léčenou
samotným methotrexátem, zvláště při dávkách 6mg/kg nebo vyšších Ve spontánních hlášeních po uvedení přípravku na trh jsou infekce nejčastějším závažným
nežádoucím účinkem. Některé případy končily fatálně. Téměř 50% hlášených úmrtí bylo spojeno s
infekcí. Byly hlášeny případy tuberkulózy, někdy fatální, včetně miliární tuberkulózy a
extrapulmonální tuberkulózy Malignitya lymfoproliferativní poruchy
V klinických studiích sinfliximabem, vrámci nichž bylo léčeno 5780pacientů, reprezentujících
5494 paciento-roků se vyskytlo 5případů lymfomů a 26jiných malignit ve srovnání se žádným
lymfomem a jednou malignitou jiného typu v placebové skupině o 1600pacientech,
reprezentující941paciento-roků.
Vdlouhodobém sledování bezpečnosti klinických studií sinfliximabem vtrvání až 5let,
reprezentujících 6234paciento-roků jiného typu.
Po uvedení na trh byly také hlášeny případy malignit, včetně lymfomu Vexplorativníklinické studii zahrnující pacienty se středně závažnou až těžkou CHOPN, kteří byli
buď současnými, nebo bývalými kuřáky, bylo 157dospělých pacientů léčeno infliximabemvdávkách
podobných dávkám užívaným u revmatoidní artritidy a Crohnovy choroby. U devíti z těchto pacientů
se objevily malignity, včetně 1lymfomu. Medián dalšího sledování byl 0,8roku [95% CI 2,65%-10,6%]sledování byl 0,8roku; incidence 1,3% [95% CI 0,03%-7,0%]plicích, hlavě nebo krku.
Retrospektivní populační kohortová studie zjistila zvýšenou incidenci karcinomu děložního krčku
užen srevmatoidní artritidou léčených infliximabem ve srovnání spacientkamidosud neléčenými
biologickou léčbou nebo běžnou populací, včetně žen starších 60 let Kromě tohobylyu pacientů léčených infliximabempo uvedení na trh hlášeny případy
hepatosplenického T-buněčného lymfomu, přičemž velká většina případů seobjevila u pacientů
sCrohnovou a ulcerózní kolitidou, znichž většina byliadolescentinebo mladídospělímužibod4.4Srdeční selhání
Ve studii Fáze II, provedené za účelem zhodnocení infliximabu u CHF, byla pozorována vyšší
incidence mortality způsobená zhoršením srdečního selhání u pacientů léčených infliximabem, zvláště
u těch, kteří byli léčeni vyšší dávkou 10mg/kg studii byla skupina 150pacientů s NYHA třídyIII-IV CHF léčena třemi infuzemi infliximabu 5mg/kg, 10mg/kg nebo placebem po dobu 6týdnů. Za 38týdnů
zemřelo 9ze 101pacientů léčených infliximabemjedním úmrtím ze 49pacientů, kteří dostávali placebo.
Vhlášeních po uvedení na trh byly u pacientů užívajících infliximab případy zhoršení srdečního
selhání, s identifikovatelnými urychlujícími faktory nebo bez nich. Po uvedení na trh byla také hlášení
nově vzniklých srdečních selhání, včetně srdečního selhání u pacientů bez preexistujícího
kardiovaskulárního onemocnění. Někteří ztěchto pacientů měli méně než 50let.
Poruchy jater a žlučových cest
Vklinických studiích bylo u pacientů, kteří dostávali infliximab, pozorováno mírné nebo střední
zvýšení ALT a AST bez progrese kzávažnému poškození jater. Bylo pozorováno zvýšení ALT≥5x
horní limit normálního rozmezí častěji než ASTinfliximabu jako monoterapie, tak při podávání vkombinaci sostatními imunosupresivními látkami.
Abnormality aminotransferáz byly většinou přechodné, u malého počtu pacientů se však vyskytlo
déletrvající zvýšení. Obecně byli pacienti, u kterých se objevilo zvýšení ALT a AST, asymptomatičtí a
abnormality se zmenšily nebo byly odstraněny buď při pokračování nebo přerušení podávání
infliximabu nebo modifikací doprovodné léčby. Při sledování po uvedení na trh byly hlášeny u
pacientů, kteří dostávali infliximab, případy žloutenky a hepatitidy, některé srysy autoimunitní
hepatitidy TabulkaPodíl pacientů se zvýšenou aktivitou ALT vklinických studiích
IndikacePočet pacientů3Průměrná doba
sledování normy
≥5 x horní limit
normy
placeboinfliximabplaceboinfliximabplaceboinfliximabplaceboinfliximab
Revmatoid-
ní artritida375108758,158,33,2%3,9%0,8%0,Crohnova
choroba324103453,754,02,2%4,9%0,0%1,Crohnova
choroba
udětí
neuplat-
ňuje se
139neuplat-
ňuje se
53.0neuplat-
ňuje se
4,4%neuplat-
ňuje se
1,Ulcerózní
kolitida
24248230,130,81,2%2,5%0,4%0,Ulcerózní
kolitida
udětí
neuplat-
ňuje se
60neuplat-
ňuje se
49,4neuplat-
ňuje se
6,7%neuplat-
ňuje se
1,Ankylozují-
cí
spondylitid
a
7627524,1101,90,0%9,5%0,0%3,Psoriatická
artritida
9819118.139,10,0%6,8%0,0%2,Psoriáza
splaky
281117516,150,10,4%7,7%0,0%3,1Pacienti splacebem dostávali methotrexat, zatímco pacienti sinfliximabem dostávali infliximab i
methotrexat.
2Pacienti splacebem ve 2studiích fázeIII Crohnovy choroby, ACCENT I a ACCENT II, dostávali úvodní
dávku infliximabu 5mg/kg na začátku studie a vudržovací fázi užívali placebo. Pacienti, kteří byli
randomizováni do skupiny splacebem vudržovací fázi a pak zkříženi na infliximab, byli při analýze ALT
zahrnuti do skupiny sinfliximabem. Ve studii Crohnovy choroby fáze III, SONIC, dostali pacienti léčení
placebem AZA 2,5mg/kg/den jako aktivní kontrolu navíc k placebovým infuzím infliximabu.
3Počet pacientů, u kterých byla hodnocena ALT.
4Průměrná doba sledování se týká léčených pacientů.
Antinukleární protilátky V klinických studiích se přibližně u polovinypacientů léčených infliximabem, kteří byli na začátku
ANA negativní, vyvinula během studie pozitivita ANA ve srovnání přibližně s jednou
pětinoupacientů léčených placebem. Protilátky proti dsDNA byly nově detekovány u přibližně17%
pacientů léčených infliximabem ve srovnání s0% zplacebem léčených pacientů. V posledním
vyhodnocení 57% pacientů léčených infliximabem zůstávalo proti dsDNA pozitivní. Nicméně zprávy
o lupusu nebo lupus-like syndromu zůstávají méně časté Pediatrická populace
Pacienti sjuvenilní revmatoidní artritidou
Infliximabbyl zkoumán vklinické studii se 120pacienty revmatoidní artritidou bez ohledu na léčbu methotrexátem. Pacienti obdrželi infliximab vdávce 3 nebo
6mg/kg v3dávkovém indukčním režimu udržovací léčbou podávanou každých 8týdnů, vkombinaci smethotrexátem.
Reakce spojené sinfuzí
Reakce spojené sinfuzí se vyskytly u35% pacientů sjuvenilní revmatoidní artritidou léčených
infliximabem vdávce 3mg/kg ve srovnání s 17,5% pacientů léčených dávkou 6mg/kg. Ve skupině
léčené dávkou infliximabu 3mg/kg byla u 4 ze 60pacientů hlášena závažná reakce spojená sinfuzí a
ve3případech byla u pacientů hlášena možná anafylaktická reakce mezi závažnými reakcemi spojenými sinfuzíreakce spojená sinfuzí hlášena u 2 z57pacientů, přičemž vjednom případě se jednalo o potenciální
anafylaktickou reakci Imunogenita
Protilátky proti infliximabu se vytvořily u 38% pacientů léčených dávkou 3mg/kg vporovnání
s12% pacientů léčených dávkou 6mg/kg. Vporovnání se skupinou léčenou dávkou3mg/kg byly
titry protilátek výrazně vyšší, než tomu bylo u skupiny léčené dávkou 6mg/kg.
Infekce
Infekce se vyskytla u 68% 65% podáváno placebo po dobu 14týdnů Pediatričtí pacienti sCrohnovou chorobou
Následující nežádoucí účinky byly ve studii REACH pacientů sCrohnovou chorobou než u dospělých pacientů sCrohnovou chorobou: anémie krev ve stolici zlomeniny kostí rozebírány vdalším textu.
Reakce souvisejícísinfuzí
Ve studii REACH došlo u celkem 17,5% randomizovaných pacientů k1 nebo více reakcím na infuzi.
Nevyskytly se žádné závažné reakce na infuzi a 2 subjekty měly ve studii REACH nezávažné
anafylaktické reakce.
Imunogenita
Protilátky proti infliximabu byly zjištěny u 3 Infekce
Ve studii REACH byly infekce zaznamenány u 56,3%randomizovaných subjektů léčených
infliximabem. Infekce byly hlášeny častěji u těch, kteří dostávali infuze v8-týdenních intervalech,
oproti těm, kteří dostávali infuze ve 12-týdenních intervalech závažné infekce bylyhlášeny u 3subjektů ve skupině sudržovací léčbou podávanou po 8týdnech a u
4subjektů ze skupiny sudržovací léčbou podávanou po 12týdnech. Nejčastějšími hlášenými
infekcemi byly infekce horních cest dýchacích a zánět hltanu, nejčastější hlášenou závažnou infekcí
byl absces. Byly hlášeny tři případy pneumonie nezávažnéPediatričtí pacienti s ulcerózní kolitidou
Celkovývýskytnežádoucíchúčinkůhlášenýchv klinických hodnoceních ulcerózní kolitidy u dětí
hodnocení C0168T72 mezinejčastějihlášené nežádoucí účinky patřily infekce horních cest dýchacích,
faryngitida, bolesti břicha, horečka a bolest hlavy.Nejčastější nežádoucí příhodoubylo zhoršení
ulcerózní kolitidy, které bylo vyšší u pacientů sdávkovacím režimem každých 12týdnů, než
upacientů sdávkovacím režimem každých 8týdnů.
Reakce související s infúzí
Celkově se u 8 závažné reakce na infuzi. Všechny reakce na infuzi byly lehké nebo středně závažné.
Imunogenita
Protilátky proti infliximabu byly zjištěny u 4 Infekce
Infekce byly hlášeny u 31 vyžadovalo perorální nebo parenterální antimikrobiální léčbu. Poměr pacientů sinfekcemi
vC0168T72 byl podobný jako vklinickém hodnocení Crohnovy choroby u dětí vyšší než vklinických hodnoceních ulcerózní kolitidy u dospělých incidence infekcí v C0168T72 byla 13/22 po 8týdnecha 14/23 Infekce horních cest dýchacích systémové respirační infekce. Závažné infekce byly hlášeny u 12% V této studiibylo více pacientů ve skupině 12 až 17 let věku, než ve skupině 6 až 11let věku to, aby mohly být stanoveny závěry o vlivu věku na bezpečnost, byl zde vyšší poměr pacientů se
závažnými nežádoucími účinky a ukončením léčby kvůli nežádoucím účinkům u mladší skupiny než
uskupiny starší. Zatímco poměr pacientů s infekcemi byl také vyšší umladší skupiny, u závažných
infekcí byl poměr u těchto dvou skupin podobný. Celkový poměr nežádoucích účinků a reakcí na
infuze byl mezi skupinami 6 až 11let věku a 12 až 17let věku podobný.
Zkušenosti po uvedení přípravku na trh
Spontánně hlášené závažné nežádoucí účinky infliximabu vpediatrické populaci po uvedení na trh
zahrnovaly malignity včetně hepatosplenických T-buněčných lymfomů, přechodných abnormalit
jaterních enzymů, lupus-like syndromů a pozitivních autoprotilátek Další zvláštní populace
Starší pacienti
V klinických studiích revmatoidní artritidy byl výskyt závažných infekcí vyšší u pacientů ve věku
65let a starších léčených infliximabem + methotrexátem závažných infekcí5,2% oproti 2,7% u pacientů mladších 65let Hlášení podezření na nežádoucí účinky
Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to
pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky,
aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích
účinků uvedeného v DodatkuV.