Hemgenix

Farmakoterapeutická skupina:dosud nepřidělena, ATC kód:dosud nepřidělen
Mechanismus účinku
Etranakogen dezaparvovekje přípravek genové terapie určený k zavedení kopie sekvence DNA
kódující lidský faktor IX do hepatocytůk řešení hlavnípříčiny onemocnění hemofilie B. Etranakogen
dezaparvovekse skládá z kodonově optimalizované kódující sekvence DNA varianty Padua k získaní
funkčního lidského faktoruIX která je enkapsulovaná vnereplikujícím serekombinantnímadeno-asociovanémvirovémvektoru
sérotypu5 Po jednorázové intravenózní infuzi se etranakogen dezaparvovekpřednostně zaměřuje na jaterní
buňky, kde se vektorová DNAnacházítéměř výhradně v epizomální formě Potransdukcietranakogen dezaparvovekřídí dlouhodobou jaterně specifickou expresi proteinu
faktoru IX Padua. V důsledku toho etranakogen dezaparvovekčástečně nebo úplně zlepšuje deficit
prokoagulační aktivity cirkulujícího faktoru IX u pacientů s hemofilií B.
Klinická účinnost a bezpečnost
Bezpečnost a účinnost etranakogenudezaparvoveku bylyhodnocenyve 2 prospektivních, otevřených,
jednoramenných studiíchs jednorázovou dávkou, studii fáze 2bprovedené v USA a mezinárodní
studii fáze 3 provedené v USA, Velké Británii aEU. Do oboustudií byli zařazeni pacienti mužského
pohlaví etranakogenudezaparvoveku2×1013gc/kg tělesné hmotnosti intravenózněa byli sledováni po dobu
5let.
Vpivotní studii fáze 3celkem 54 pacientů dostudie ≥6měsíčníúvodní observační fázifaktorem IX, po které pacienti dostali jednorázovou intravenózní dávku etranakogenudezaparvoveku.
Kontrolní návštěvy poléčbě probíhalypravidelně, přičemž 53/54 pacientů dokončilo alespoň
18měsíčníobdobí návaznéhosledovánízemřel na kardiogenní šok v 15. měsíci po podání dávky, příhodabyla potvrzenajakonesouvisející s
léčbou. Zbývajících 53/54 pacientů pokračuje vobdobí návazného sledování po celkovou dobu 5 let
po podání dávky. Z toho 1 pacient dostal částečnou dávku důsledku reakce spojenés infuzív průběhu podáváníinfuze. Všichni pacienti byli před podáním
etranakogenudezaparvovekuna profylaktické substituční léčbě faktorem IX. Již existující
neutralizační protilátky proti AAV5 byly na počátku přítomny u 21/54 Primárním cílem účinnosti ve studii fáze 3 bylo zhodnotit snížení roční míry krvácení18. měsícem po podání dávky, tj. po dosažení stabilní exprese faktoru IX, kteránastávádo6.měsíce
po podání dávky, ve srovnání s úvodnímobservačním obdobím.Pro tento účelbyly zváženy všechny
krvácivé epizody bez ohledu na posouzení zkoušejícího. Výsledky účinnosti ukázalylepší výsledky u
etranakogenudezaparvovekunež kontinuální rutinní profylaxe faktorem IX Tabulka 5. Krvácivé příhody a roční míra krvácení
Počet≥6měsíční
úvodní období
FAS po podání
dávky
FAS úvodní období
7-18 měsíců
po podání
dávky
Počet pacientů s krvácením40 Počet pacientů se žádným
krvácením
14 Počet jakéhokoli krvácení Počet osoboroků pro
krvácivé příhody
33,1249,Upravená* ABR**
krvácení
4,po podání dávky)
2stranný95% Wald CI
1strannáp-hodnota****
Počet pacientů s velmi
závažným krvácením
UpravenáABR pro
spontánní krvácení
1strannáp-hodnota
1,520,p=0,UpravenáABR pro kloubní
krvácení
1strannáp-hodnota
2,350,p<0,UpravenáABR pro
traumatické krvácení
1strannáp-hodnota
2,090,p<0,Zkratky: ABR=roční míra krvácení; FAS = analýza celého souboruvčetně všech 54 léčených pacientů, kterým
byla podána dávka; CI=intervalspolehlivosti
*Upravená ABR: Upravená míra ABRa srovnání ABR mezi úvodním obdobím a obdobím po podání dávky
byly odhadnuty ze statistického modelování rovniczobecněného odhadu aplikovaný na opakovaná měření s ohledem na párový design studie s parametrem
posunu pro zohlednění rozdílových období sběru dat. Období léčby bylo zahrnuto jako kategorická proměnná.)
**ABR byla měřena od 7. do 18. měsíce po infuzi etranakogenudezaparvovekuprozajištění, že toto období
představovalo ustálenou expresi faktoru IX z transgenu.
***Údaje o populaci zahrnují všechny pacienty, kterým byla podána dávka, s výjimkou jednoho pacienta s již
existujícími neutralizačnýmiprotilátkamiproti AAV5s titrem 1:3212, který nereagoval na léčbu, tj. nevykazoval
expresi a aktivitu faktoru IX po podání dávky.
****1strannáp-hodnota ≤0,025 po léčbě/úvodníobdobí<1 se považovalazastatisticky významnou.
Po jednorázové dávce etranakogenudezaparvovekubylo pozorováno klinicky relevantnízvýšení
aktivity faktoru IXměřenéjednostupňovým testem faktoru IX byla také měřena chromogenním testem a výsledky byly nižší ve srovnání s výsledky
jednostupňového testu aktivitěfaktoru IXv rozmezí od 0,408 do 0,547 od 6. měsíce do 24. měsíce po podání dávky.
Tabulka 6. Nekontaminovaná2aktivita faktoru IX v6., 12., 18. a 24. měsíci test Výchozípodání
dávky
podání dávky
podání
dávky
podání dávky1,hodnoty
Metoda nejmenších
čtvercůprůměr1stranná
p-hodnotan.a.36,18 souboruvčetně všech 54 léčených pacientů, kterým byla podána dávka; LS = metoda nejmenších čtverců; max =
maximum; min= minimum; n.a. = nelze aplikovat; SD = směrodatnáodchylka; SE = standardní chyba.
1Výchozí: výchozí aktivita faktoru IX byla připsánana základě závažnosti hemofilie Bv anamnéze, která je
dokumentována ve formuláři pro individuální záznamy subjektů hodnocenídokumentovaný závažný deficit faktoru IX aktivity faktoru IX připsánajako 1%. Pokud měl subjekt dokumentovaný středně závažný deficit faktoru IX
2%.
2Nekontaminovaná: vzorky krve odebrané během 5 poločasů po použitíexogenního faktoru IX byly vyloučeny.
Při stanovení kontaminace bylo zohledněno jak datum a čas použití exogenního faktoruIX, tak odběr krve.
Upacientů s nulovými nekontaminovanými hodnotami po léčbě získaných z centrální laboratořebyla pro tuto
analýzu pro změnuod výchozíhostavu přirazena nula a jejich hodnoty po výchozím stavu byly nastaveny na
stejnou hodnotu jako výchozí hodnota. Výchozí hladina faktoru IX byla připsánana základě závažnosti
hemofilie B v anamnézepacienta,která byladokumentována ve formuláři pro individuální záznamy subjektů
hodnocenív 15. měsíci po podání dávky vdůsledkunesouvisejícího konkomitantního onemocnění, 1 pacienta s již
existujícímineutralizačnímiprotilátkamiproti AAV5s titrem 1:3212, který nereagoval na léčbu a 1 pacientas
kontaminací exogenním faktorem IX.Podle toho, populační údaje zahrnovaly 54až 50 pacientů s
nekontaminovaným vzorkem.
3Metoda nejmenších čtvercůnastavením kontrolní návštěvyjako kategorická proměnná.
41stranná p-hodnota ≤0,025 po léčbě nad výchozí hodnotou byla považována za statisticky významnou.
5Pro 24. měsíc byla data založena na ad-hoc analýze a p-hodnota nebyla upravena na multiplicitu.
Nástup exprese proteinu faktoru IX po podání dávky byl detekovatelnýod prvního
nekontaminovaného měření ve 3. týdnu.Obecně, kinetický profil proteinu faktoru IX během
poléčebného obdobísledoval trendpodobný aktivitě faktoru IX,i když více variabilní.
Analýza délky trvání ukázala podobný trend aktivity faktoru IX po podání etranakogenu
dezaparvovekujako u předchůdce, genové terapie rAAV5-hFIXkódující lidský faktor IX divokého
typu v předchozí klinické studii, která prokázala stabilní aktivitu faktoru IX po podání v období od měsíců do 5 let Zatímco celkově numericky nižší průměrná aktivita faktoru IX byla pozorována u pacientů s již
existujícími neutralizačnímiprotilátkami proti AAV5, nebyla identifikována žádná klinicky významná
korelace mezi již existujícím titrem protilátek proti AAV5 a jejich aktivitoufaktoru IX 18měsíců po
podání dávky aktivitou faktoru IX.
Tabulka 7. Hladina aktivity endogenního faktoru IX u pacientůpo podání dávky s již
existujícími neutralizačními protilátkami proti AAV5a bez nich Změna od výchozí hodnoty
Počet
pacientů
Průměrná
aktivita
faktoru IX
Medián
aktivity
faktoruIX
Metoda
nejmenších
čtverců 95% CI1stranná
p-hodnota
Sjiž existujícími neutralizačními protilátkami proti AAVVýchozí211,24 6.měsíc1835,Počet
pacientů
Průměrná
aktivita
faktoru IX
Medián
aktivity
faktoruIX
Metoda
nejmenších
čtverců 95% CI1stranná
p-hodnota
Bez již existujícíchneutralizačních protilátek proti AAVVýchozí331,15 6.měsíc3340,aktivovaný parciální tromboplastinový čas; CI = intervalspolehlivosti; LS = metoda nejmenších čtverců; max =
maximum; min= minimum; n.a. = nelze aplikovat; SD = směrodatnáodchylka; SE = standardníchyba.
†Metoda nejmenších čtverců kontrolní návštěvyjako kategorickáproměnná.
Studie také prokázala nadřazenost etranakogenudezaparvovekuv 18. měsíci po podání dávky oproti
rutinní profylaxi exogenním faktorem IX v úvodním období příhody léčené faktorem IX v průběhu7. až 18. měsíce se po podání dávky snížila o 77 % tabulka5Tabulka 8. Roční míra krvácení pro krvácivé epizody léčené faktoremIX
Zkratky: ABR = roční míra krvácení; FAS = analýza celého souboru včetně všech 54 léčených pacientů, kterým
byla podána dávka; CI= intervalspolehlivosti
≥6měsíční úvodní
období
FAS podání dávky
FAS faktoremIX
37/54 Počet krvácení léčených faktorem IX Upravená ABR faktorem IX
3,2stranný95% Wald CI
1strannáp-hodnota
-0,léčené faktorem IX
1,faktorem IX 2stranný95% Wald CI
1strannáp-hodnota
-0,léčené faktorem IX
2,13 faktorem IX 2stranný95% Wald CI
1strannáp-hodnota
-0,srovnání srutinnístandardní péčífaktorem IX běhemúvodního období.
Od21.dneažpo7.až24.měsíc zůstalo 52 z 54 profylaxe faktoremIX.
Celkově byly podobné výsledky pozorovány24 měsíců po podání dávky ve studii fáze 3. Je třeba
poznamenat, že u žádného z pacientů nebylav průběhu2 let po podání dávky prokázána přítomnost
neutralizačníchinhibitorůfaktoru IX odvozenýchod etranakogenudezaparvoveku. Podobně
nevykazoval žádný ze 3pacientů zařazených do studie fáze 2bznámky přítomnosti neutralizačních
inhibitorů po dobu 3 let po podání dávky. U těchto 3 pacientů bylo prokázáno klinicky relevantní
zvýšení aktivity faktoru IXa byla přerušenarutinní profylaxefaktorem IX po dobu 3 let od podání
dávky.
Pediatrická populace
Evropská léková agentura udělila odklad povinnosti předložit výsledky studií s přípravkem Hemgenix
při léčbě hemofilie B v jedné nebo více podskupinách pediatrické populaceupediatrické populace viz bod 4.2Podmínečné schválení
Tento léčivý přípravek byl registrován postupem tzv. podmínečného schválení. To znamená, že jsou
očekávány další důkazy o jeho přínosech.
Evropská agentura pro léčivé přípravky nejméně jednou za rok vyhodnotí nové informace o tomto
léčivém přípravku a tento Souhrn údajů o přípravku bude podle potřeby aktualizován.