Hemgenix

Obecná toxicita
Předklinické studie byly zahájeny s přípravkem genové terapie využívajícímrekombinantní
adeno-asociovaný virus sérotypu 5 zrAAV5-hFIXzavedením 2 nukleotidových změn v transgenu pro lidský faktor IX, čímž se vytvořila
přirozeně se vyskytující varianta Padua faktoru IX, která vykazuje výrazně zvýšenou aktivitu bod5.1Hladina, při které nebylypozoroványžádné nežádoucí účinky 9×1013gc/kg tělesné hmotnosti u primátů, což je 5násobek dávky 2×1013gc/kg tělesné hmotnosti
etranakogenudezaparvoveku pro člověka.
Biodistribuceetranakogenudezaparvovekua jeho předchůdce,genové terapie faktoru IX divokého
typu, byla hodnocena u myší a subhumánních primátů po intravenózním podání Bylapotvrzena preferenční distribuce do jater v závislostina dávcepro oba vektory a jejich transgenní
expresi.
Genotoxicita
Genotoxická a reprodukční toxicita byla hodnocena pomocí rAAV5-hFIX. Analýza místa integrace
dohostitelské genomové DNA byla provedena na jaterní tkáni myší a subhumánníchprimátů, kterým
byl injekčně podán rAAV5-hFIXaž do dávky 2,3 × 1014 gc/ml tělesné hmotnosti, což odpovídá
10násobně vyšší dávce,než je klinická dávka pro člověka.Získané sekvence DNA vektoru
rAAV5-hFIXreprezentovaly téměř výhradně epizomální formy, které nebyly integrovány
dohostitelské DNAKancerogenita
Nebyly provedeny žádnécílené studie kancerogenitys etranakogenemdezaparvovekem.
Ačkoli neexistujížádné plně adekvátní zvířecí modely, které by se zabývaly tumorigenním
akancerogenním potenciálem etranakogenudezaparvovekuu člověka, toxikologické údaje
nenaznačují obavy o tumorigenitu.
Reprodukční a vývojová toxicita
Nebyly provedeny žádné cílené studie reprodukční a vývojové toxicity, včetně embryofetálního
hodnocení a hodnocení fertility, protože většinupopulace pacientů léčených přípravkem Hemgenix
tvořili muži.Umyší bylo hodnoceno riziko zárodečného přenosu po podání 2,3×1014gc/kg tělesné
hmotnosti rAAV5-hFIX, tj. dávka přibližně 10krát vyšší, než je doporučená dávka pro člověka. Podání
rAAV5-hFIX vedlo k detekovatelné vektorové DNA v reprodukčních orgánech a spermatu samců.
Avšak po páření těchto myší se samicemi v období 6 dní po podánínebyla vektorová DNA
rAAV5-hFIX detekovánav samičích reprodukčních tkáních ani u potomků, což ukazuje, že nedochází
k přenosu otcovské zárodečné linie.