Glyxambi

Rychlost arozsah absorpce empagliflozinu alinagliptinu vpřípravku Glyxambi odpovídají biologické
dostupnosti empagliflozinu alinagliptinu při podání vsamostatných tabletách.Farmakokinetika
empagliflozinu alinagliptinu vmonoterapii byla zevrubně popsána uzdravých jedinců apacientů
sdiabetem II.typu. Farmakokinetika se obecně podobala uzdravých jedinců aupacientů sdiabetem
II.typu.
Vliv stravy na přípravek Glyxambi byl podobný jako ujednotlivých léčivých látek. Přípravek
Glyxambi lze tedy užívat sjídlem nebo bez jídla.
Empagliflozin
Absorpce
Po perorálním podání byl empagliflozin rychle absorbován, přičemž maximálních plazmatických
koncentrací bylo dosaženo vmediánu tmax1,5hodiny po podání. Plazmatické koncentrace následně
klesaly ve dvou fázích, rychlé distribuční fázi arelativně pomalé terminální fázi. Průměrná
plazmatická plocha pod křivkou koncentrace včase empagliflozinu 10mg jednou denně 1870nmol.h, respektive 259nmol/l apřipodávání
empagliflozinu 25mg jednou denně 4740nmol.h, respektive 687nmol/l. Systémová expozice
empagliflozinu se zvyšovala vzávislosti na dávce. Farmakokinetické parametry empagliflozinu po
jedné dávce avustáleném stavu byly podobné, což naznačuje lineární farmakokinetiku včase.
Podávání empagliflozinu 25mg po požití stravy svysokým obsahem tuku akalorií vedlo
kmírnému snížení expozice; AUC se zmenšila opřibližně 16% aCmaxopřibližně vporovnání se stavem na lačno. Zjištěný vliv stravyna farmakokinetiku empagliflozinu nebyl
považován za klinicky relevantní aempagliflozin lze užívat sjídlem nebo bez jídla.
Distribuce
Na základě analýzy populační farmakokinetiky byl zdánlivý distribuční objem vustáleném stavu
odhadnut na 73,8l. Po perorálním podání roztoku [14C]-empagliflozinu zdravým dobrovolníkům byla
distribuce do červených krvinek přibližně 37% a86% se vázalo na plazmatické bílkoviny.
Biotransformace
Vlidské plazmě nebyly zjištěny žádné významné metabolity empagliflozinu, přičemž vnejvětším
množství se vyskytovaly tři glukuronidové konjugáty každému zmetabolitů byla méně než 10% zcelkového množství podaného léčiva. Údaje získané
invitronaznačují, že primární cestou metabolismu empagliflozinu ulidí je glukuronidace
uridin-5'-difosfát glukuronosyltransferázami UGT2B7, UGT1A3, UGT1A8 aUGT1AEliminace
Na základě populační farmakokinetické analýzy byl zdánlivý terminální poločaseliminace
empagliflozinu odhadnut na 12,4hodin azdánlivá clearance po perorálním podání na 10,6l/hodinu.
Variabilita mezi subjekty areziduální variabilita clearance empagliflozinu po perorálním podání byla
39,1%, respektive 35,8%. Při dávkování jednou denně bylo ustáleného stavu plazmatických
koncentrací empagliflozinu dosaženo pěti dávkami. Vsouladu spoločasem byla vustáleném stavu
zjištěna až 22% kumulace sohledem na AUC.
Po perorálním podání roztoku [14C]-empagliflozinu zdravým dobrovolníkům bylo přibližně 96%
lékové radioaktivity vyloučeno stolicí stolici byla nezměněná mateřská léčivá látka apřibližně polovina lékové radioaktivity vyloučené močí
byla nezměněná mateřská léčivá látka.
Linagliptin
Absorpce
Po perorálním podání dávky 5mg zdravým dobrovolníkům nebo pacientům se linagliptin rychle
vstřebal, vrcholová plazmatická koncentrace Při podávání 5mg linagliptinu jednou denně je plazmatických koncentrací ustáleného stavu dosaženo
třetí dávkou. Plazmatická AUC linagliptinu se zvýšila přibližně o33% po 5mg dávkách vustáleném
stavu ve srovnání sprvní dávkou. Intraindividuální respektive interindividuální koeficienty variace
AUC linagliptinu byly malé která je závislá na koncentraci, není farmakokinetika linagliptinu na základě celkové expozice lineární.
Ve skutečnosti se celková plazmatická AUC linagliptinu zvýšila méně než úměrně dávce, zatímco
nevázaná AUC se zvýšila zhruba úměrně dávce.
Absolutní biologická dostupnost linagliptinu je přibližně 30%. Současný příjem potravy svysokým
obsahem tuku alinagliptinu vedl kprodloužení času do dosažení Cmaxo2hodiny ake snížení Cmax
o15%, ale nebyl pozorován žádný vliv na AUC0-72hod. Není očekáván žádný klinicky významný
účinek změn CmaxaTmax; ztohoto důvodu je možné linagliptin užívat sjídlem nebo bez jídla.
Plazmatická AUCτ,ssvustáleném stavu akoncentrace Cmax,sslinagliptinu byly 153nmol*h/l
a12,9nmol/l ulinagliptinu vdávce 5mg jednou denně po dobu 7dnů.
Distribuce
Následkem vazby vtkáních je průměrný zdánlivý distribuční objem vustáleném stavu po jednotlivé
intravenózní dávce 5mg linagliptinu zdravýmjedincům přibližně 1110litrů, což svědčí otom, že je
linagliptin ve značné míře distribuován do tkání. Vazba linagliptinu na plazmatické bílkoviny je
závislá na koncentraci, klesá zasi 99% při 1nmol/l k75-89% při ≥30nmol/l, což odráží saturaci
vazby kDPP-4 se stoupající koncentrací linagliptinu. Ve vysokých koncentracích, kdy je DPP-4 plně
saturována, se 70-80% linagliptinu vázalo na jiné plazmatické bílkoviny než DPP-4, zčehož plyne, že
30-20% bylo vplazmě nevázáno.
Biotransformace
Po perorální dávce 10mg [14C] linagliptinu bylo přibližně 5% radioaktivity vyloučeno do moči.
Metabolismus hraje ve vylučování linagliptinu podřadnou roli. Byl detekován jeden hlavní metabolit
srelativní expozicí 13,3% linagliptinu vustáleném stavu abylo zjištěno, že je farmakologicky
neúčinný atak nepřispívá kplazmatické inhibiční aktivitě linagliptinu vůči DPP-Eliminace
Koncentrace linagliptinu vplazmě klesá trifázicky sdlouhým terminálním poločasem poločas linagliptinu delší než 100hodinna DPP-4anepřispívá kekumulaci léčivého přípravku. Jak bylo zjištěno připerorálním podávání
opakovaných dávek 5mg linagliptinu, efektivní poločas pro kumulaci linagliptinu je přibližně
12hodin.
Po perorální dávce [14C] linagliptinu zdravým jedincům bylo přibližně 85% podané radioaktivity
vyloučeno stolicí stavu byla přibližně 70ml/min.
Porucha funkce ledvin
Empagliflozin
Upacientů smírnou, středně těžkou či těžkou poruchou funkce ledvin <90ml/min/1,73m2respektive 48% vporovnání se subjekty snormální funkcí ledvin. Maximální plazmatické hladiny
empagliflozinu upacientů se středně těžkou poruchou ledvin aselháváním ledvin/ESRD apacientů
snormální funkcí ledvin byly podobné. Maximální plazmatické hladiny empagliflozinu byly
upacientů smírnou atěžkou poruchou ledvin opřibližně 20% vyšší než usubjektů snormální funkcí
ledvin. Populační analýza farmakokinetiky prokázala, že při sníženém eGFR došlo ke snížení zdánlivé
clearance empagliflozinu po perorálním podání, což vedlo ke zvýšení expozice léčivé látce bod4.2Linagliptin
Bylo provedeno otevřené hodnocení spodáváním opakovaných dávek ke zhodnocení farmakokinetiky
linagliptinu snormální funkcí ledvin. Hodnocení zahrnovalo pacienty srenální insuficiencí, která byla
klasifikována na základě clearance kreatininu jako lehká onemocnění ledvin léčené hemodialýzou. Vedle toho byli pacienti sdiabetem II.typu s těžkou
poruchou funkce ledvin ledvin.
Za podmínek ustáleného stavu byla expozice vůči linagliptinu upacientů slehkou poruchou funkce
ledvin srovnatelná se zdravými jedinci. Při středně těžké poruše funkce ledvin bylo pozorováno
nevýrazné, asi 1,7násobné zvýšení expozice ve srovnání skontrolou. Expozice upacientů sdiabetem
II.typu stěžkou poruchou funkce ledvin byla zvýšena asi 1,4násobně ve srovnání spacienty
sdiabetem II.typu snormální funkcí ledvin. Předpovědi AUC linagliptinu za ustáleného stavu
upacientů vterminálním stádiu onemocnění ledvin svědčily osrovnatelné expozici jako upacientů se
středně těžkou až těžkou poruchou funkce ledvin. Kromě toho se neočekává, že by byl linagliptin
odstraňován vterapeuticky významném stupni hemodialýzou nebo peritoneální dialýzou Porucha funkce jater
Empagliflozin
Upacientů smírnou, středně těžkou atěžkou poruchou funkce jater průměrná AUC aCmaxempagliflozinu zvětšila vporovnání se subjekty snormální funkcí jater Linagliptin
Upacientů nediabetiků slehkou, středně těžkou atěžkou poruchou funkce jater Child-Pughopakovaných dávek 5mg linagliptinu.
Index tělesné hmotnosti
Není nutná žádná úprava dávky přípravku Glyxambi na základě indexu tělesné hmotnosti. Podle
populační farmakokinetické analýzy neměl index tělesné hmotnosti žádný klinicky významný vliv na
farmakokinetiku empagliflozinu ani linagliptinu.
Pohlaví
Podle populační farmakokinetické analýzy nemělo pohlaví žádný klinicky významný vliv na
farmakokinetiku empagliflozinu ani linagliptinu.
Rasa
Populační farmakokinetická analýza apříslušná hodnocení fázeI nezjistily žádné klinicky významné
rozdíly ufarmakokinetiky empagliflozinu ani linagliptinu.
Starší pacienti
Podle populační farmakokinetické analýzy neměl věk žádný klinicky významný vliv na
farmakokinetiku empagliflozinu ani linagliptinu. Starší jedinci koncentrace linagliptinu srovnatelné smladšími jedinci.
Pediatričtí pacienti
Empagliflozin
Pediatrické hodnocení fáze1 hodnotilo farmakokinetiku afarmakodynamikuempagliflozinu 10mg a25mgfarmakokinetické afarmakodynamické parametry byly konzistentní sparametry zjištěnými
udospělých subjektů.
Linagliptin
Pediatrické hodnocení fáze2 hodnotilo farmakokinetiku afarmakodynamiku linagliptinu vdávce
1mg a5mg udětí adospívajících ve věku ≥10 až <18let sdiabetes mellitus 2.typu. Pozorované
farmakokinetické afarmakodynamické parametry byly konzistentní sparametry zjištěnými
udospělých subjektů. Byla prokázána superiorita linagliptinu vdávce 5mg oproti dávce 1mg
sohledem na minimální inhibici DPP-4 sohledem na upravenou průměrnou změnu HbA1cstavu. Vdůsledku omezeného souboru dat mají být výsledky interpretovány sopatrností.
Lékové interakce
Upřípravku Glyxambi vkombinaci sjinými léčivými přípravky nebyla provedena hodnocení
lékových interakcí; tato hodnocení však byla provedena ujednotlivých léčivých látek.
Hodnocení empagliflozinu invitro
Dle invitrostudií empagliflozin neinhibuje, neinaktivuje ani neindukuje žádnou izoformu CYP450.
Empagliflozin neinhibuje UGT1A1, UGT1A3, UGT1A8, UGT1A9 ani UGT2B7. Je tedy
nepravděpodobné, že by docházelo klékovým interakcím empagliflozinu asouběžně podávaných
substrátů různých izoforem CYP450 či UGT.
Údaje získanéinvitronaznačují, že primární cestou metabolismu empagliflozinu ulidí je
glukuronidace uridin-5-difosfát glukuronosyltransferázami UGT1A3, UGT1A8, UGT1A9 aUGT2BEmpagliflozin je substrátem lidských transportérů organických iontů OAT3, OATP1B1 aOATP1B3,
avšak nikoli transportéru organických aniontů1 Empagliflozin podaný vterapeutických dávkách neinhibuje P-gp. Dle invitrostudií se nepovažuje za
pravděpodobné, že by empagliflozin vedl kinterakcím sléčivými přípravky, které jsou substráty P-gp.
Souběžné podávání digoxinu, substrátu P-gp, aempagliflozinu vedlo k6% zvětšení AUC a14%
zvýšení Cmaxdigoxinu. Tyto změny nebyly považovány za klinicky významné.
Empagliflozin vklinicky relevantních plazmatických koncentracích neinhibuje invitrolidské
transportéry organických iontů, jako jsou OAT3, OATP1B1 aOATP1B3, aztoho důvodu se
nepovažuje za pravděpodobné, že by docházelo klékovým interakcím se substráty těchto transportérů.
Hodnocení linagliptinu invitro
Linagliptin byl substrátem OATP8, OCT2, OAT4, OCTN1 aOCTN2, což naznačuje možné
vychytávání linagliptinu játry pomocí OATP8, vychytávání linagliptinu ledvinami pomocí OCTarenální sekreci areabsorpci linagliptinu pomocí OAT4, OCTN1 aOCTN2 invivo. Aktivita OATP2,
OATP8, OCTN1, OCT1 aOATP2 byla linagliptinem mírně až slabě inhibována.