Glezisim

Při podávání ezetimibu spolu se simvastatinem nebyly pozorovány žádné klinicky významné
farmakokinetické interakce

Absorpce
Glezisim
Glezisim představuje biologický ekvivalent současně podávanému ezetimibu a simvastatinu.

Ezetimib
Po perorálním podání se ezetimib rychle vstřebává a dochází k rozsáhlé konjugaci s farmakologicky
aktivním fenolovým glukuronidem (ezetimib-glukuronid). Průměrných maximálních plazmatických
koncentrací (Cmax) je dosaženo během 1 až 2 hodin u ezetimib-glukuronidu a 4 až 12 hodin u ezetimibu.
Absolutní biologickou dostupnost ezetimibu nelze stanovit, protože uvedená látka je ve vodných
médiích vhodných pro injekční podání prakticky nerozpustná.

Při perorálním ezetimibu ve formě 10 mg tablet neměla současná konzumace jídla (s vysokým obsahem
tuku a bez obsahu tuku) žádný vliv na biologickou dostupnost ezetimibu.

Simvastatin
Zjistilo se, že dostupnost účinné β-hydroxykyseliny v systémovém oběhu po perorálním podání jedné
dávky simvastatinu je nižší než 5 % dávky, což je v souladu s rozsáhlým vylučováním po prvním
průchodu játry. Hlavními metabolity simvastatinu přítomnými v lidské plazmě jsou β-hydroxykyselina
a další čtyři účinné metabolity.

Ve srovnání se stavem nalačno nebyly plazmatické profily jak aktivních, tak i celkových inhibitorů
ovlivněny, pokud se simvastatin podal okamžitě před zkušebním jídlem.

Distribuce
Ezetimib
Ezetimib se váže na proteiny lidské plazmy z 99,7 % a ezetimib-glukuronid z 88 až 92 %.

Simvastatin
Jak simvastatin, tak i β-hydroxykyselina se vážou na proteiny lidské plazmy (95 %).
Vyšetření farmakokinetiky simvastatinu po jednotlivých i opakovaných dávkách neprokázalo
hromadění léčivé látky po opakovaných dávkách. Ve všech výše uvedených farmakokinetických
studiích bylo maximální plazmatické koncentrace inhibitorů dosaženo 1,3 až 2,4 hodin po podání dávky.

Biotransformace
Ezetimib
Ezetimib je metabolizován převážně v tenkém střevě a v játrech cestou konjugace s glukuronidem
(reakce II. fáze) s následným vyloučením žlučí. Minimální oxidační metabolizmus (reakce I. fáze) byl
pozorován u všech hodnocených živočišných druhů. Hlavními látkami tvořícími se z léčivé látky a
přítomnými v plazmě jsou ezetimib a ezetimib-glukuronid, představující přibližně 10 až 20 % a 80 až
90 % z celkového obsahu léčivé látky v plazmě (v uvedeném pořadí). Ezetimib i ezetimib-glukuronid
se pozvolna vylučují z plazmy s prokazatelně významnou enterohepatální recyklací. Poločas ezetimibu
i ezetimib-glukuronidu je přibližně 22 hodin.

Simvastatin
Simvastatin je neaktivní lakton, který se in vivo snadno rozkládá na příslušnou β-hydroxykyselinu, která
je účinným inhibitorem HMG-CoA reduktázy. K hydrolýze dochází hlavně v játrech; rychlost hydrolýzy
v lidské plazmě je velmi nízká.
U lidí se simvastatin dobře vstřebává a dochází k jeho rozsáhlému vylučování při prvním průchodu játry.
Vylučování játry závisí na průtoku krve játry. Játra jsou hlavním místem účinku s následným
vylučováním ekvivalentů jednotlivých léčivých látek do žluči. Dostupnost účinné látky v systémovém
oběhu je proto malá.

Po nitrožilní aplikaci β-hydroxykyseliny jako metabolitu dosahoval její poločas v průměru 1,9 hodiny.

Eliminace
Ezetimib
Po perorálním podání 14C-ezetimibu (20 mg) lidem představoval celkový ezetimib přibližně 93 %
celkové radioaktivity v plazmě. Přibližně 78 % aplikované radioaktivity bylo v průběhu 10denního
sběrného období zjištěno ve stolici a 11 % v moči. Po 48 hodinách nebyly v plazmě přítomny zjistitelné
koncentrace radioaktivity.

Simvastatin
Simvastatin je aktivně vychytáván do hepatocytů transportérem OATP1B1.

Simvastatin je substrát efluxního transportéru BCRP.

Po perorálním podání dávky radioaktivního simvastatinu lidem se do 96 hodin 13 % radioaktivity
vyloučilo močí a 60 % stolicí. Množství zjištěné ve stolici představuje vstřebané ekvivalenty léčivé látky
vyloučené žlučí i nevstřebané látky. Po nitrožilní aplikaci metabolitu β-hydroxykyseliny se v průměru
pouze 0,3 % i.v. dávky vyloučily močí jako inhibitory.

Zvláštní populace
Pediatrická populace
Vstřebávání a metabolizmus ezetimibu jsou u dětí, dospívajících (10 až 18 let) a dospělých podobné.
Na základě celkového ezetimibu, neexistují mezi dospívajícími a dospělými rozdíly ve farmakokinetice.
Farmakokinetické údaje pro dětskou populaci ve věku < 10 let nejsou k dispozici. Zkušenosti z klinické
praxe s dětmi a dospívajícími jsou omezeny na pacienty s HoFH, HeFH nebo sitosterolemií (viz bod
4.2.)

Starší pacienti
Plazmatická koncentrace celkového ezetimibu je u starších jedinců (≥ 65 let) přibližně dvakrát vyšší než
u mladších jedinců (18 až 45 let). Snížení koncentrací LDL-C a profil bezpečnosti u starších a mladších
jedinců léčených ezetimibem jsou srovnatelné. (Viz bod 4.2.)

Porucha funkce jater
Po jednorázové 10mg dávce ezetimibu se průměrná hodnota AUC celkového ezetimibu u pacientů s
mírnou poruchou funkce jater (Child-Pughovo skóre 5 nebo 6) ve srovnání se zdravými jedinci zvětšila
přibližně 1,7násobně. Ve 14denní studii s opakovanými dávkami (10 mg denně) podávanými pacientům
se středně těžkou poruchou funkce jater (Child-Pughovo skóre 7 až 9) se průměrná hodnota AUC
celkového ezetimibu zvýšila ve srovnání se zdravými jedinci v den 1 a v den 14 přibližně 4násobně. U
pacientů s mírnou poruchou funkce jater není nutno dávku nijak upravovat. Vzhledem k tomu, že účinky
zvýšené expozice ezetimibu u pacientů se středně těžkou nebo těžkou (Child-Pughovo skóre > 9)
poruchou funkce jater nejsou známy, nedoporučuje se ezetimib u uvedených skupin pacientů používat
(viz body 4.2 a 4.4).

Porucha funkce ledvin
Ezetimib
Po jednorázové 10mg dávce ezetimibu pacientům s těžkým onemocněním ledvin (n = 8; průměrná CrCl
≤ 30 ml/min) se ve srovnání se zdravými jedinci (n = 9) průměrná hodnota AUC celkového ezetimibu
zvětšila přibližně 1,5násobně. (Viz bod 4.2.)

U dalšího pacienta v uvedené studii (po transplantaci ledvin a užívající několik léčiv včetně
cyklosporinu) byla zjištěna 12násobně zvýšená expozice celkovému ezetimibu.

Simvastatin
Ve studii s pacienty s těžkou poruchou funkce ledvin (clearance kreatininu < 30 ml/min) byly
plazmatické koncentrace celkových inhibitorů po jednorázové dávce příbuzného inhibitoru HMG-CoA
reduktázy přibližně dvakrát vyšší než u zdravých dobrovolníků.

Pohlaví
Plazmatické koncentrace celkového ezetimibu jsou u žen mírně vyšší (přibližně o 20 %) než u mužů. U
mužů i u žen léčených ezetimibem jsou snížení koncentrace LDL-C a profil bezpečnosti srovnatelné.

Polymorfismus SLCO1BNosiči genu SLCO1B1, alely c.521T>C, mají nižší aktivitu OATP1B1. Průměrná expozice (AUC)
hlavnímu aktivnímu metabolitu, kyselině simvastatinové, je 120 % u heterozygotních nosičů alely C
(CT) a 221 % u homozygotních nosičů (CC) v porovnání s pacienty, kteří mají nejčastěji se vyskytující
genotyp (TT). Alela C má v evropské populaci frekvenci výskytu 18 %. U pacientů s polymorfismem
SLCO1B1 je riziko zvýšené expozice simvastatinu, což může vést ke zvýšenému riziku rhabdomyolýzy
(viz bod 4.4).