Glezisim

K potenciálním interakcím inhibitorů HMG-CoA reduktázy může přispět více mechanismů. Léčivé
nebo rostlinné přípravky, které inhibují některé enzymy (např. CYP3A4) a/nebo transportní dráhy (např.
OATP1B) mohou zvyšovat plazmatickou koncentraci simvastatinu a kyseliny simvastatinové, což může
vést ke zvýšenému riziku myopatie/rhabdomyolýzy.

Konzultujte informace o předepisování všech souběžně užívaných léčivých přípravků pro bližší
informace o možných interakcích se simvastatinem a/nebo o jejich potenciálu ovlivnit enzymy či
transportéry a o možných úpravách dávky a režimů.

Farmakodynamické interakce

Interakce s hypolipidemiky, které mohou při samostatném podávání vyvolat myopatii
Riziko myopatie včetně rhabdomyolýzy se zvyšuje při současném podávání simvastatinu s fibráty.
Navíc dochází k farmakokinetické interakci simvastatinu s gemfibrozilem, která vede ke zvýšení
plazmatických koncentrací simvastatinu (viz dále Farmakokinetické interakce a body 4.3 a 4.4).
Vzácné případy myopatie/rhabdomyolýzy se vyskytly při současném podávání simvastatinu s niacinem
v lipidy modifikujících dávkách (≥ 1 g/den) (viz bod 4.4).

Fibráty mohou zvýšit vylučování cholesterolu do žluči s následným rozvojem cholelitiázy.
V preklinické studii se psy zvýšil ezetimib cholesterol ve žlučníkové žluči (viz bod 5.3). I když význam
tohoto preklinického zjištění pro člověka není znám, současné podávání přípravku Glezisim a fibrátů se
nedoporučuje (viz bod 4.4).

Farmakokinetické interakce
Doporučení pro předepisování pro vzájemně reagující látky jsou shrnuty v tabulce níže (další
podrobnosti jsou uvedeny v textu; viz také body 4.2, 4.3 a 4.4).

Lékové interakce související se zvýšeným rizikem myopatie/rhabdomyolýzy
Reagující látky Předepsaná doporučení
Silné inhibitory CYP3A4, např:
Itrakonazol
Ketokonazol
Kontraindikováno s přípravkem Glezisim
Posakonazol
Vorikonazol
Erythromycin
Klarithromycin
Telithromycin
Inhibitory HIV-proteázy (např.
nelfinavir)
Boceprevir
Telaprevir
Nefazodon
Kobicistat
Cyklosporin
Danazol
Gemfibrozil
Jiné fibráty
Kyselina fusidová
Nedoporučuje se podávat s přípravkem Glezisim
Niacin (kyselina nikotinová) ( 1 g/den) Nedoporučuje se podávat s přípravkem Glezisim u
asijských
pacientů
Amiodaron
Amlodipin
Verapamil
Diltiazem
Niacin (1 g/den)
Elbasvir
Grazoprevir
Nesmí být překročena dávka 10/20 mg přípravku
Glezisim denně.
Lomitapid U pacientů s HoFH nesmí být překročena dávka
10/40 mg přípravku Glezisim denně.
Daptomycin Je třeba zvážit dočasné přerušení podávání přípravku
Glezisim u pacientů užívajících daptomycin s
výjimkou případů, kdy přínosy souběžné léčby
převáží nad potenciálními riziky (viz bod 4.4).
Tikagrelor Nedoporučuje se podávat dávky vyšší než 10/40 mg
přípravku Glezisim denně.
Grapefruitová šťáva Je třeba se vyvarovat použití grapefruitové šťávy
během podávání přípravku Glezisim

Působení jiných léčivých přípravků na Glezisim

Glezisim
Niacin: ve studii na 15 zdravých dospělých způsobilo souběžné podávání přípravku Glezisim (10 mg/mg denně po dobu 7 dní) mírný vzestup středních hodnot plochy pod křivkou AUC niacinu (22 %) a
nikotinylglycinu (19 %) podávaných v přípravku NIASPAN tablety s prodlouženým uvolňováním (000 mg po dobu 2 dní a 2 000 mg po dobu 5 dní po nízkotučné snídani). Ve stejné studii současně
podávaný přípravek NIASPAN lehce zvyšoval střední hodnoty plochy pod křivkou AUC ezetimibu (%), celkového ezetimibu (26 %), simvastatinu (20 %) a kyseliny simvastatinové (35 %). (Viz bod 4.2 a
4.4.)

Studie lékových interakcí s vyššími dávkami simvastatinu nebyly provedeny.

Ezetimib

Antacida: Současné podávání antacid snížilo rychlost absorpce ezetimibu, nemělo však žádný vliv na
biologickou dostupnost ezetimibu. Tato snížená rychlost absorpce se nepovažuje za klinicky
významnou.

Cholestyramin: Současné podávání cholestyraminu zmenšilo průměrnou velikost plochy pod křivkou
(area under the curve, AUC) celkového ezetimibu (ezetimib + ezetimib glukuronid) přibližně o 55 %.
Postupné snížení LDL-C při přidávání přípravku Glezisim k cholestyraminu se může touto interakcí
zpomalit (viz bod 4.2).

Cyklosporin: Ve studii s osmi pacienty po transplantaci ledvin s clearance kreatininu ≥50 ml/min, kteří
byli na stabilní dávce cyklosporinu, vedlo podávání jednotlivé 10 mg dávky ezetimibu ke 3,4násobnému
(rozmezí 2,3–7,9násobné) zvýšení průměrné AUC celkového ezetimibu ve srovnání se zdravou populací
z kontrolní skupiny, která dostávala ezetimib samostatně, z jiné studie (n = 17). V další studii se u
pacienta po transplantaci ledvin s těžkou poruchou funkce ledvin, který dostával cyklosporin a další
mnohonásobnou terapii, projevila 12násobně vyšší expozice celkovému ezetimibu ve srovnání se
souběžnými kontrolními skupinami, které dostávaly ezetimib samostatně. V crossover studii ve dvou
obdobích, která se provedla se 12 zdravými jedinci, vedlo denní podávání ezetimibu v dávce 20 mg po
dobu 8 dní spolu s jednorázovým podáním cyklosporinu v dávce 100 mg sedmý den k průměrnému 15%
zvětšení AUC cyklosporinu (rozmezí 10% pokles až 51% zvýšení) ve srovnání s jednorázovým podáním
100mg dávky samotného cyklosporinu. Kontrolovaná studie vlivu současného podávání ezetimibu na
expozici cyklosporinu u pacientů po transplantaci ledvin nebyla dosud provedena. Současné podávání
přípravku Glezisim a cyklosporinu je kontraindikováno (viz bod 4.3).

Fibráty: Současné podávání fenofibrátu nebo gemfibrozilu zvýšilo koncentrace celkového ezetimibu
přibližně 1,5násobně a přibližně 1,7násobně v tomto pořadí. I když se uvedená zvýšení nepovažují za
klinicky významná, současné podávání přípravku Glezisim s gemfibrozilem je kontraindikováno a s
jinými fibráty se nedoporučuje (viz body 4.3 a 4.4).

Simvastatin

Simvastatin je substrátem cytochromu P450 3A4. Účinné inhibitory cytochromu P450 3A4 zvyšují
riziko myopatie a rhabdomyolýzy tím, že zvyšují plazmatickou koncentraci inhibitorů HMG-CoA
reduktázy během léčby simvastatinem. Mezi tyto inhibitory patří itrakonazol, ketokonazol, posakonazol,
vorikonazol, erythromycin, klarithromycin, telithromycin, inhibitory HIV-proteázy (např. nelfinavir),
boceprevir, telaprevir, nefazodon a léčivé přípravky obsahující kobicistat. Současné podávání
itrakonazolu vedlo k více než 10násobnému zvýšení expozice kyselině simvastatinové (aktivní metabolit
beta-hydroxykyseliny). Telithromycin vedl k 11násobnému zvýšení expozice kyselině simvastatinové.

Kombinace s itrakonazolem, ketokonazolem, posakonazolem, vorikonazolem, inhibitory HIV-proteázy
(např. nelfinavirem), boceprevirem, telaprevirem, erythromycinem, klarithromycinem,
telithromycinem, nefazodonem a léčivými přípravky obsahujícími kobicistat je kontraindikována, stejně
tak s gemfibrozilem, cyklosporinem a danazolem (viz bod 4.3). Pokud je léčba silnými inhibitory
CYP3A4 (látky, které zvyšují AUC přibližně pěti- nebo vícenásobně) nevyhnutelná, je nutno během
této léčby podávání přípravku Glezisim dočasně přerušit (a zvážit podávání jiného statinu). Opatrnosti
je třeba při podávání přípravku Glezisim s některými jinými, méně účinnými inhibitory CYP3A4:
flukonazolem, verapamilem, diltiazemem (viz body 4.2 a 4.4).

Tikagrelor: Souběžné podávání tikagreloru a simvastatinu zvyšovalo Cmax a AUC simvastatinu o %, resp. 56 % a zvyšovalo Cmax a AUC kyseliny simvastatinové o 64 %, resp. 52 % s individuálním
zvýšením až na 2-3násobek. Souběžné podávání tikagreloru a simvastatinu v dávkách vyšších než mg denně může vyvolat nežádoucí účinky simvastatinu a má být zváženo z pohledu možného prospěchu.
Nebyl prokázán vliv simvastatinu na plazmatické koncentrace tikagreloru. Nedoporučuje se souběžné
podávání tikagreloru a simvastatinu v dávkách vyšších než 40 mg.

Flukonazol: V souvislosti se současným podáváním simvastatinu a flukonazolu byly hlášeny vzácné
případy rhabdomyolýzy. (viz bod 4.4).

Cyklosporin: Riziko rozvoje myopatie/rhabdomyolýzy se při současném podávání cyklosporinu a
přípravku Glezisim zvyšuje. Proto je podávání spolu s cyklosporinem kontraindikováno (viz body 4.3 a
4.4). Přestože není mechanismus zcela objasněn, zdá se, že cyklosporin zvětšuje AUC inhibitorů
HMGCoA reduktázy. Zvětšení velikosti AUC kyseliny simvastatinové, je nejspíše zčásti v důsledku
inhibice CYP3A4 a/nebo OATP1B1.

Danazol: Riziko rozvoje myopatie a rhabdomyolýzy se zvyšuje při současném podávání danazolu s
Glezisimem, proto je podávání danazolu kontraindikováno (viz body 4.3 a 4.4).

Gemfibrozil: Gemfibrozil zvětšuje velikost AUC simvastatinové kyseliny 1,9násobně, nejspíše v
důsledku blokády dráhy glukuronidace a/nebo OATP1B1 (viz body 4.3 a 4.4). Současné podávání s
gemfibrozilem je kontraindikováno.

Kyselina fusidová: Riziko myopatie včetně rhabdomyolýzy se při současném systémovém podávání
kyseliny fusidové se statiny může zvyšovat. Současné podávání této kombinace může vést ke zvýšeným
plazmatickým koncentracím obou látek. Mechanismus této interakce (zda jde o interakci
farmakodynamickou nebo farmakokinetickou nebo obě) není dosud znám. U pacientů léčených touto
kombinací byla hlášena rhabdomyolýza (včetně několika smrtelných případů). Pokud je léčba kyselinou
fusidovou nezbytná, musí se po dobu léčby kyselinou fusidovou přerušit léčba přípravkem Glezisim.
(Viz také bod 4.4.)

Amiodaron: Riziko myopatie a rhabdomyolýzy se zvyšuje při současném podávání amiodaronu se
simvastatinem (viz bod 4.4). V klinické studii byla myopatie hlášena u 6 % pacientů léčených
simvastatinem v dávce 80 mg a amiodaronem. Proto nesmí dávka přípravku Glezisim u pacientů
současně léčených amiodaronem přesáhnout 10 mg/20 mg denně.

Blokátory vápníkového kanálu
• Verapamil: riziko myopatie a rhabdomyolýzy je současným podáváním verapamilu se
simvastatinem v dávce 40 nebo 80 mg zvýšeno (viz bod 4.4). Ve farmakokinetické studii vedlo
současné podávání simvastatinu a verapamilu k 2,3násobnému zvýšení expozice kyselině
simvastatinové, zčásti nejspíše v důsledku inhibice CYP3A4. Dávka přípravku Glezisim proto
nesmí překročit hodnotu 10 mg/20 mg denně u pacientů užívajících současně verapamil.
• Diltiazem: riziko myopatie a rhabdomyolýzy je současným podáváním diltiazemu se
simvastatinem v dávce 80 mg zvýšeno (viz bod 4.4). Ve farmakokinetické studii vyvolalo
současné podávání diltiazemu a simvastatinu 2,7násobné zvýšení expozice kyselině
simvastatinové, pravděpodobně v důsledku inhibice CYP3A4. Dávka přípravku Glezisim proto
nesmí překročit hodnotu 10 mg/20 mg denně u pacientů současně užívajících diltiazem.
• Amlodipin: Pacienti, kterým se podává amlodipin, léčení současně simvastatinem jsou vystaveni
vyššímu riziku myopatie. Ve farmakokinetické studii způsobilo současné podání amlodipinu
1,6násobné zvýšení expozice kyselině simvastatinové. Proto u pacientů současně léčených
amlodipinem nesmí dávka přípravku Glezisim přesáhnout 10 mg/20 mg denně.

Lomitapid: Při současném podávání simvastatinu s lomitapidem může být riziko myopatie a
rhabdomyolýzy zvýšeno (viz body 4.3 a 4.4). Proto u pacientů s HoFH, kteří užívají současně lomitapid,
nesmí dávka přípravku Glezisim překročit 10 mg/40 mg denně.

Středně silné inhibitory CYP3A4: Pacienti užívající spolu s přípravkem Glezisim, zejména s přípravkem
Glezisim obsahujícím vyšší dávky, jiná léčiva, u nichž je uvedeno, že mají středně silný inhibiční účinek
na CYP3A4, mohou být vystaveni vyššímu riziku myopatie (viz bod 4.4).
Inhibitory transportního proteinu OATP1B1: Kyselina simvastatinová je substrát transportního proteinu
OATP1B1. Současné podávání léčivých přípravků, které jsou inhibitory transportního proteinu
OATP1B1, může vést ke zvýšeným plazmatickým koncentracím kyseliny simvastatinové a ke
zvýšenému riziku myopatie (viz body 4.3 a 4.4).

Inhibitory BCRP (Breast Cancer Resistant Protein): Současné podávání léčivých přípravků, které jsou
inhibitory BCRP, včetně přípravků obsahujících elbasvir nebo grazoprevir, může vést ke zvýšení
plazmatické koncentrace simvastatinu a zvýšenému riziku myopatie (viz body 4.2 a 4.4).

Grapefruitová šťáva: Grapefruitová šťáva inhibuje cytochrom P450 3A4. Současná konzumace velkých
množství (nad 1 litr denně) grapefruitové šťávy a simvastatinu vedla k 7násobnému zvýšení expozice
kyselině simvastatinové. Příjem 240 ml grapefruitové šťávy ráno a podání simvastatinu večer také vedlo
k 1,9násobnému zvýšení. Konzumaci grapefruitové šťávy v průběhu léčby přípravkem Glezisim je proto
nutno se vyvarovat.

Kolchicin: Při současném podávání kolchicinu a simvastatinu se objevila hlášení myopatie a
rhabdomyolýzy, a to u pacientů s poruchou funkce ledvin. U pacientů užívajících tuto kombinaci se
doporučuje pečlivé klinické sledování.

Rifampicin:Jelikož je rifampicin silným induktorem CYP3A4, může se u pacientů dlouhodobě léčených
rifampicinem (např. léčba tuberkulózy) objevit ztráta účinku simvastatinu. Ve farmakokinetické studii
na normálních dobrovolnících byla při současném podání rifampicinu plocha pod křivkou průběhu
koncentrace kyseliny simvastatinové v plazmě (AUC) snížena o 93 %.

Niacin: Byly pozorovány případy myopatie/rhabdomyolýzy při současném podávání simvastatinu a
lipidy modifikujících dávek (≥ 1 g/den) niacinu (viz bod 4.4).

Daptomycin: Riziko myopatie/rabdomyolýzy může být zvýšeno při současném podávání inhibitorů
HMG-CoA reduktázy (např. simvastatinu a ezetimib/simvastatinu) a daptomycinu (viz bod 4.4).

Účinky přípravku Glezisim na farmakokinetiku jiných léčivých přípravků
Ezetimib
V preklinických studiích se ukázalo, že ezetimib neindukuje enzymy cytochromu P450 metabolizující
léčivé látky. Nebyly pozorovány žádné klinicky významné farmakokinetické interakce mezi ezetimibem
a léčivými látkami, o nichž je známo, že se metabolizují cytochromy P450 1A2, 2D6, 2C8, 2C9 a 3Anebo N-acetyltransferázou.

Antikoagulancia: Ve studii s 12 zdravými dospělými muži nemělo současné podávání ezetimibu (10 mg
jednou denně) žádný statisticky významný vliv na biologickou dostupnost warfarinu a protrombinový
čas. Po uvedení přípravku na trh se však objevily zprávy o zvýšených hodnotách International
Normalised Ratio (INR) u pacientů, u nichž byl ezetimib přidán k warfarinu nebo fluindionu. V
případech, kdy se Glezisim přidá k warfarinu, jinému kumarinovému antikoagulanciu nebo fluindionu,
je nutno INR řádně sledovat (viz bod 4.4).

Simvastatin: Simvastatin nemá na cytochrom P450 3A4 inhibiční účinek. Neočekává se tedy, že by
simvastatin ovlivňoval plazmatické koncentrace látek biotransformovaných cytochromem P450 3A4.

Perorální antikoagulancia: Ve dvou klinických studiích, jedné se zdravými dobrovolníky a druhé s
pacienty s hypercholesterolemií, simvastatin v dávkách 20–40 mg/denně mírně potencoval účinek
kumarinových antikoagulancií: protrombinový čas, uváděný jako International Normalised Ratio (INR),
se prodloužil z výchozí hodnoty 1,7 na 1,8 ve studii s dobrovolníky a z 2,6 na 3,4 ve studii s pacienty.
Byly popsány velmi vzácné případy zvýšení INR. U pacientů užívajících kumarinová antikoagulancia
je třeba před zahájením léčby přípravkem Glezisim stanovit protrombinový čas a poté ho stanovovat
dostatečně často v počátcích léčby, aby byla jistota, že nedochází k významným změnám
protrombinového času. Po stabilizaci protrombinového času jej lze sledovat v intervalech obvykle
doporučovaných pro pacienty užívající kumarinová antikoagulancia. Tento postup je třeba opakovat při
změně dávky přípravku Glezisim nebo jeho vysazení.
U pacientů, kteří neužívali antikoagulancia, nebyla léčba simvastatinem spojována s krvácením nebo se
změnami protrombinového času.

Pediatrická populace
Studie interakcí byly provedeny pouze u dospělých.