Sp. zn. sukls
SOUHR ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU


1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

Glezisim 10 mg/10 mg tablety
Glezisim 10 mg/20 mg tablety
Glezisim 10 mg/40 mg tablety


2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Jedna tableta obsahuje ezetimibum 10 mg a simvastatinum 10, 20, 40 mg

Pomocné látky se známým účinkem:
Jedna tableta 10/10 mg obsahuje 51 mg monohydrátu laktózy.
Jedna tableta 10/20 mg obsahuje 113 mg monohydrátu laktózy.
Jedna tableta 10/40 mg obsahuje 236 mg monohydrátu laktózy.
Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.


3. LÉKOVÁ FORMA

Tableta

10mg/10mg:
Bílé až téměř bílé tablety ve tvaru tobolky s označením „G“ na jedné straně a „321“ na druhé straně,
přibližně 8,5 mm dlouhé a 4,25 mm široké.
10mg/20mg:
Bílé až téměř bílé tablety ve tvaru tobolky s označením „G“ na jedné straně a „322“ na druhé straně,
přibližně 10,7 mm dlouhé a 5,3 mm široké.
10mg/40mg:
Bílé až téměř bílé tablety ve tvaru tobolky s označením „G“ na jedné straně a „323“ na druhé straně,
přibližně 14,0 mm dlouhé a 6,0 mm široké.


4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikace

Prevence kardiovaskulárních příhod
Glezisim je indikován ke snížení rizika kardiovaskulárních příhod (viz bod 5.1) u pacientů s
ischemickou chorobou srdeční (ICHS) a s anamnézou akutního koronárního syndromu (AKS), bez
ohledu na to, zda předtím byli léčeni statinem.

Hypercholesterolemie
Glezisim je indikován jako přídatná terapie k dietě u pacientů s primární (heterozygotní familiární a
nefamiliární) hypercholesterolemií nebo smíšenou hyperlipidemií, kde je vhodné použití
kombinovaného přípravku:
• u pacientů, kteří nejsou samotným statinem dostatečně kontrolováni
• u pacientů, kteří se již léčí statinem a ezetimibem

Homozygotní familiární hypercholesterolemie (HoFH)
Glezisim je indikován jako přídatná terapie k dietě u pacientů s HoFH. Pacienti mohou dostávat i další
přídatnou terapii (např. aferézu nízkodenzitního lipoproteinu [LDL]).

4.2 Dávkování a způsob podání

Dávkování

Hypercholesterolemie

Pacient musí být na odpovídající hypolipidemické dietě a v průběhu léčby přípravkem Glezisim musí v
dietě pokračovat.

Přípravek se podává perorálně. Dávkovací rozmezí přípravku Glezisim je od 10 mg/10 mg/den až po
10 mg/80 mg/den večer. Všechny velikosti dávky nemusí být k dispozici ve všech členských státech.
Běžná dávka je 10 mg/20 mg/den nebo 10 mg/40 mg/den podaná jednorázově večer. Dávka 10 mg/mg se doporučuje pouze u pacientů se závažnou hypercholesterolemií a s vysokým rizikem
kardiovaskulárních komplikací, u kterých se při nižších dávkách nedosáhlo léčebných cílů a pokud se
očekává, že přínosy převáží nad potenciálními riziky (viz body 4.4 a 5.1). Při zahajování léčby nebo
úpravě dávky je třeba vzít v úvahu koncentraci cholesterolu nízkodenzitního lipoproteinu (low-density
lipoprotein cholesterol, LDL-C), riziko ischemické choroby srdeční a odpověď na aktuální cholesterol
snižující léčbu.

Dávku přípravku Glezisim je nutno individuálně upravit podle známé účinnosti různých sil dávek
přípravku Glezisim (viz bod 5.1, Tabulka 2) a podle odpovědi na aktuální cholesterol snižující léčbu.
Úprava dávky, pokud je zapotřebí, se musí provádět s odstupem minimálně 4 týdnů. Glezisim lze
podávat s jídlem nebo bez něj. Tableta nemá být rozdělena.

Pacienti s ischemickou chorobou srdeční a akutním koronárním syndromem v anamnéze
Ve studii zaměřené na snížení rizika kardiovaskulárních příhod (IMPROVE-IT) byla počáteční dávka
10 mg/40 mg jednou denně večer. Dávka 10 mg/80 mg se doporučuje, pouze pokud se předpokládá, že
přínosy převáží nad potenciálními riziky.

Homozygotní familiární hypercholesterolemie
Doporučená dávka přípravku Glezisim pro pacienty s homozygotní familiární hypercholesterolemií je
10 mg/40 mg/den večer. Dávka 10 mg/80 mg se doporučuje, pouze pokud se předpokládá, že přínosy
převáží nad potenciálními riziky (viz dále; body 4.3 a 4.4). Glezisim lze použít jako přídatný přípravek
k dalším formám hypolipidemické léčby (např. LDL aferéza) u těchto pacientů, nebo pokud není taková
léčba k dispozici.

U pacientů užívajících lomitapid současně s přípravkem Glezisim nesmí dávka přípravku Glezisim
překročit množství 10 mg/40 mg denně (viz body 4.3, 4.4 a 4.5).

Současné podávání s jinými léčivými přípravky
Glezisim je nutno podávat ≥ 2 hodiny před nebo ≥ 4 hodiny po podání sekvestrantu žlučových kyselin.

U pacientů užívajících amiodaron, amlodipin, verapamil, diltiazem nebo přípravky obsahující elbasvir
nebo grazoprevir současně s přípravkem Glezisim nesmí dávka přípravku Glezisim překročit hodnotu
10 mg/20 mg/den (viz body 4.4 a 4.5).

U pacientů, kteří užívají hypolipidemické dávky niacinu (≥ 1 g/denně) současně s přípravkem Glezisim,
nesmí dávka přípravku Glezisim překročit hodnotu 10 mg/20 mg/den (viz body 4.4 a 4.5).

Starší pacienti
U starších pacientů není nutno dávku upravovat (viz bod 5.2).

Pediatrická populace
Léčba musí být zahájena pod dohledem specialisty.

Dospívající ≥ 10 let věku (pubertální status: chlapci Tannerův stupeň II a vyšší a dívky, které již alespoň
jeden rok menstruují): klinické zkušenosti u pediatrických a dospívajících pacientů (ve věku 10 až let) jsou omezené. Obvyklá doporučená zahajovací dávka je 10 mg/10 mg jednou denně večer.
Doporučené dávkové rozmezí je 10 mg/10 mg až maximálně 10 mg/40 mg/den (viz body 4.4 a 5.2).

Děti < 10 let: Glezisim se u dětí mladších 10 let kvůli nedostatku údajů o bezpečnosti a účinnosti
nedoporučuje (viz bod 5.2). Zkušenosti s dětmi před pubertou jsou omezené.

Pacienti s poruchou funkce jater
U pacientů s mírnou poruchou funkce jater (Child-Pughovo skóre 5 až 6) není nutno dávkování
upravovat. Nedoporučuje se podávat přípravek Glezisim pacientům se středně závažnou (Child-
Pughovo skóre 7 až 9) nebo závažnou dysfunkcí jater (Child-Pughovo skóre > 9). (Viz body 4.4 a 5.2.)

Pacienti s poruchou funkce ledvin
U pacientů s mírnou poruchou funkce ledvin (odhadovaná rychlost glomerulární filtrace ≥ ml/min/1,73 m2) není vyžadována úprava dávkování. U pacientů s chronickým onemocněním ledvin a
odhadovanou rychlostí glomerulární filtrace < 60 ml/min/1,73 m2 je doporučená dávka přípravku
Glezisim 10 mg/20 mg jednou denně večer (viz body 4.4, 5.1 a 5.2). Vyšší dávky je nutno podávat
opatrně.

Způsob podání
Glezisim je určen k perorálnímu podání. Glezisim může být podáván jedenkrát denně večer.

4.3 Kontraindikace

Hypersenzitivita na léčivou látku(y) nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1.

Těhotenství a kojení (viz bod 4.6).

Aktivní onemocnění jater nebo nevysvětlené přetrvávající zvýšení sérových transamináz.

Současné podávání účinných inhibitorů CYP3A4 (látky, které zvyšují AUC přibližně pěti- nebo
vícenásobně) (např. itrakonazolu, ketokonazolu, posakonazolu, vorikonazolu, erythromycinu,
klarithromycinu, telithromycinu, inhibitorů HIV-proteázy (např. nelfinaviru), bocepreviru, telapreviru,
nefazodonu a léčiv obsahujících kobicistat) (viz body 4.4 a 4.5).
Současné podávání gemfibrozilu, cyklosporinu nebo danazolu (viz body 4.4 a 4.5).
Současné podávání lomitapidu s přípravkem Glezisim v dávce > 10 mg/40 mg u pacientů s HoFH (viz
body 4.2, 4.4 a 4.5).

4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Myopatie/Rhabdomyolýza
Po uvedení ezetimibu na trh byly popsány případy myopatie a rhabdomyolýzy. Většina pacientů, u nichž
došlo k rozvoji rhabdomyolýzy, užívala statiny současně s ezetimibem. Rhabdomyolýza však byla velmi
vzácně popsána při monoterapii ezetimibem a velmi vzácně po přidání ezetimibu k jiným látkám, o
nichž je známo, že mohou vyvolat zvýšené riziko rozvoje rhabdomyolýzy.

Glezisim obsahuje simvastatin. Simvastatin, podobně jako jiné inhibitory HMG-CoA reduktázy,
ojediněle vyvolává myopatii projevující se svalovou bolestí, citlivostí nebo slabostí při hodnotách
kreatinkinázy (CK) vyšších než 10násobek horní hranice normálu (upper limit of normal, ULN). Někdy
má myopatie podobu rhabdomyolýzy bez akutního selhání ledvin nebo s ním na podkladě
myoglobinurie a velmi vzácně se vyskytly případy úmrtí. Riziko myopatie se zvyšuje s vysokým
stupněm aktivity inhibitorů HMG-CoA reduktázy v plazmě (tj. zvýšením hladiny simvastatinu a
kyseliny simvastatinové v plazmě), což může být částečně způsobeno interakcí léčiv, která interferují s
metabolismem simvastatinu a/nebo transportními dráhami (viz bod 4.5).

Podobně jako u jiných inhibitorů HMG-CoA reduktázy závisí riziko myopatie/rhabdomyolýzy na dávce
simvastatinu. V databázi klinické studie, ve které bylo léčeno 41 413 pacientů simvastatinem, z nichž
24 747 (přibližně 60 %) bylo zařazeno do studií s mediánem doby pozorování alespoň 4 roky, byl výskyt
myopatie přibližně 0,03 %, 0,08 % a 0,61 % při dávkách 20, 40 a 80 mg/den v uvedeném pořadí. V
těchto studiích byli pacienti pečlivě sledováni a některé léčivé přípravky, u kterých dochází k interakci,
byly vyloučeny.

V klinické studii, kde byli pacienti s infarktem myokardu v anamnéze léčeni simvastatinem v dávce mg/den (střední hodnota doby pozorování 6,7 roku), byla incidence myopatie přibližně 1,0 % v
porovnání s 0,02 % u pacientů léčených dávkou 20 mg/den.
Přibližně polovina těchto případů myopatie se objevila během prvního roku léčby. Incidence myopatie
během každého následujícího roku léčby byla přibližně 0,1 %. (Viz body 4.8 a 5.1.)

Riziko myopatie je v porovnání s jinými terapiemi založenými na statinech u pacientů léčených
Glezisimem v dávce 10 mg/80 mg vyšší, přičemž účinnost ohledně snížení LDL-C je podobná. Proto se
Glezisim v dávce 10 mg/80 mg smí používat pouze u pacientů s těžkou hypercholesterolemií a s
vysokým rizikem kardiovaskulárních komplikací, u kterých nebylo léčebných cílů dosaženo při nižších
dávkách a tam, kde se předpokládá, že přínosy převáží nad potenciálními riziky. U pacientů užívajících
Glezisim v dávce 10/80 mg, u nichž je potřebné interagující léčivo, se musí použít nižší dávka přípravku
Glezisim nebo alternativní režim založený na statinech s nižším potenciálem k lékovým interakcím (viz
dále Opatření ke snížení rizika myopatie způsobeného interakcemi léčivých přípravků a body 4.2, 4.3 a
4.5).

Ve studii IMProved Reduction of Outcomes: Vytorin Efficacy International Trial (IMPROVE-IT) bylo
randomizováno 18 144 pacientů s ischemickou chorobou srdeční a akutním koronárním syndromem v
anamnéze do skupiny léčené kombinací ezetimibu a simvastatinu 10 mg/40 mg denně (n = 9 067) nebo
40 mg simvastatinu denně (n = 9 077). Během mediánu sledování 6,0 roku byla incidence myopatie u
pacientů s kombinací ezetimibu a simvastatinu 0,2 % a u pacientů se simvastatinem 0,1 %, přičemž
myopatie byla definována jako nevysvětlená svalová slabost nebo bolest s hladinou sérové kreatinkinázy
(CK) ≥ 10násobek ULN nebo s koncentrací CK ≥ 5násobek a zároveň < 10násobek ULN ve dvou
následných měřeních. Incidence rhabdomyolýzy byla u pacientů s kombinací ezetimib a simvastatin 0,% a u pacientů se simvastatinem 0,2 %, přičemž rhabdomyolýza byla definována jako nevysvětlená
svalová slabost nebo bolest s hladinou sérové CK ≥ 10násobek ULN s prokázaným renálním
poškozením, ≥ 5násobek a zároveň < 10násobek ULN ve dvou následných měřeních s prokázaným
renálním poškozením nebo ≥ 10 000 IU/l bez prokázaného renálního poškození. (Viz bod 4.8.)

V klinické studii, ve které bylo randomizováno více než 9 000 pacientů s chronickým onemocněním
ledvin do skupiny léčené kombinací ezetimibu a simvastatinu 10 mg/20 mg denně (n = 4 650) nebo
placebem (n = 4 620) (medián doby pozorování 4,9 roku), byla incidence myopatie 0,2 % u kombinace
ezetimibu a simvastatinu a 0,1 % u placeba. (Viz bod 4.8.)

V klinické studii, ve které byli pacienti s vysokým rizikem kardiovaskulárního onemocnění léčeni
simvastatinem v dávce 40 mg/den (medián doby sledování 3,9 roku), byla incidence myopatie přibližně
0,05 % u pacientů jiného než čínského původu (n = 7 367) v porovnání s 0,24 % u pacientů čínského
původu (n = 5 468). Protože jediná asijská populace hodnocená v této klinické studii byla čínská, je
třeba být opatrný při předepisování přípravku Glezisim asijským pacientům a musí být použita nejnižší
možná dávka.

Snížení funkce transportních proteinů
Snížení funkce jaterních OATP transportních proteinů může zvyšovat systémovou expozici
simvastatinu a zvyšovat riziko myopatie a rhabdomyolýzy. Snížení jejich funkce se může vyskytovat
jako důsledek inhibice interagujícími přípravky (např. cyklosporin) nebo u pacientů, kteří jsou nosiči
genotypu SLCO1B1 c.521T>C.

Pacienti, kteří jsou nosiči alely genu SLCO1B1 (c.521T>C) kódující méně aktivní OATP1B1 protein,
mají zvýšenou systémovou expozici simvastatinu a zvýšené riziko myopatie. Riziko myopatie spojené
s užíváním vysokých dávek simvastatinu (80 mg) je obecně, bez genetického testování, asi 1 %. Na
základě výsledků studie SEARCH mají homozygotní nosiči alely C (nazýváni také CC), kteří jsou léčeni
80 mg simvastatinu, v průběhu jednoho roku léčby riziko vzniku myopatie 15 %, zatímco u
heterozygotních nosičů alely C (CT) je riziko 1,5 %. U nosičů nejčastějšího genotypu (TT) (viz bod 5.2)
je odpovídající riziko 0,3 %. Tam, kde je to možné, má být v rámci posouzení individuálních přínosů a
rizik léčby před předepsáním simvastatinu v dávce 80 mg zváženo genetické vyšetření na přítomnost
alely C a u nosičů genotypu CC se má od předepsání vysoké dávky upustit. Nepřítomnost tohoto genu
při genetickém vyšetření ovšem nevylučuje, že se myopatie může vyskytnout.

Měření kreatinkinázy
Koncentrace kreatinkinázy (CK) se nesmí měřit po namáhavém fyzickém zatížení nebo při jakékoli jiné
věrohodné příčině zvýšení CK, protože se tak ztěžuje interpretace hodnot. Pokud jsou koncentrace CK
statisticky zvýšené při výchozím vyšetření (> 5násobek ULN), je nutno k potvrzení výsledků stanovit
koncentrace znovu za 5 až 7 dní.

Před léčbou
Všechny pacienty, u nichž se zahajuje léčba přípravkem Glezisim nebo se dávka přípravku Glezisim
zvyšuje, je nutno poučit o riziku myopatie a upozornit je na nutnost okamžitě ohlásit jakoukoli
nevysvětlenou svalovou bolest, bolestivost nebo slabost.
Pozornost je třeba věnovat pacientům s faktory predispozice k rhabdomyolýze. Aby byla stanovena
základní referenční hodnota, je nutno změřit koncentraci CK ještě před zahájením léčby v následujících
případech:
• starší pacienti (věk ≥ 65 let)
• ženské pohlaví
• porucha renální funkce
• nekontrolovaná hypotyreóza
• dědičné onemocnění svalů v osobní nebo rodinné anamnéze
• svalová toxicita při použití statinu nebo fibrátu v anamnéze
• závislost na alkoholu

V takových případech je nutno zvážit riziko léčby v poměru k možnému přínosu a doporučuje se klinické
sledování. Pokud již pacient dříve trpěl poruchou svalové funkce při užívání fibrátu nebo statinu, je
nutno zahajovat léčbu jakýmkoli přípravkem obsahujícím statin (jako je Glezisim) s opatrností. Pokud
jsou koncentrace CK při výchozím vyšetření statisticky významně zvýšeny (> 5násobek ULN), nelze
léčbu zahájit.

Během léčby
Jestliže během léčby přípravkem Glezisim pociťuje pacient svalovou bolest, slabost nebo křeče, je nutno
mu změřit hodnotu CK. Pokud se zjistí, že hodnoty jsou i bez zvýšené tělesné námahy statisticky
významně zvýšené (> 5násobek ULN), je třeba léčbu ukončit. Pokud jsou svalové příznaky závažné a
způsobují každodenní nepříjemné pocity, a to i pokud jsou hodnoty CK < 5násobek ULN, je nutno zvážit
vysazení léčby. Při podezření na myopatii z jiných příčin je nutno léčbu přerušit.

Velmi vzácně byl hlášen výskyt imunitně zprostředkované nekrotizující myopatie (IMNM) v průběhu
nebo po ukončení léčby některými statiny. Klinicky je IMNM charakterizována perzistentní proximální
svalovou slabostí a zvýšením sérové kreatinkinázy, které přetrvává navzdory přerušení léčby statiny (viz
bod 4.8).

Jestliže příznaky odezní a hodnota CK se vrátí k normálu, lze zvážit možnost obnovení léčby přípravkem
Glezisim nebo jiným přípravkem obsahujícím statin v nejnižší dávce a při důsledném sledování
pacienta.

Vyšší míra myopatie byla pozorována u pacientů titrovaných na dávku simvastatinu 80 mg (viz bod
5.1). Doporučuje se pravidelné měření kreatinkinázy, protože může být užitečné při identifikaci
subklinických případů myopatie. Takové monitorování však nezaručuje, že se myopatii zabrání.

Léčbu přípravkem Glezisim je třeba dočasně vysadit několik dní před plánovaným chirurgickým
zákrokem a pokud nastane vážný zdravotní nebo chirurgický stav.

Opatření ke snížení rizika myopatie způsobeného interakcemi léčivých přípravků (viz také bod 4.5)
Riziko myopatie a rhabdomyolýzy se významně zvyšuje současným podáváním přípravku Glezisim a
účinných inhibitorů CYP3A4 (jako jsou itrakonazol, ketokonazol, posakonazol, vorikonazol,
erythromycin, klarithromycin, telithromycin, inhibitory HIV-proteázy (např. nelfinavir), boceprevir,
telaprevir, nefazodon, léčivé přípravky obsahující kobicistat), stejně jako cyklosporinu, danazolu a
gemfibrozilu. Podávání těchto léčivých přípravků je kontraindikováno (viz bod 4.3).

Kvůli simvastatinu jako složce přípravku Glezisim se riziko myopatie a rhabdomyolýzy zvyšuje také
při současném podávání dalších fibrátů, hypolipidemických dávek (≥ 1 g/den) niacinu nebo při
současném užívání amiodaronu, amlodipinu, verapamilu nebo diltiazemu s určitými dávkami přípravku
Glezisim (viz body 4.2 a 4.5). Riziko myopatie včetně rhabdomyolýzy se může zvyšovat při současném
podávání kyseliny fusidové s přípravkem Glezisim. U pacientů s HoFH může být toto riziko zvýšeno
užíváním lomitapidu současně s přípravkem Glezisim (viz bod 4.5).

Proto, pokud se týče inhibitorů CYP3A4, je současné užívání přípravku Glezisim s itrakonazolem,
ketokonazolem, posakonazolem, vorikonazolem, inhibitory HIV-proteázy (např. nelfinavirem),
boceprevirem, telaprevirem, erythromycinem, klarithromycinem, telithromycinem, nefazodonem a
léčivými přípravky obsahujícími kobicistat kontraindikováno (viz body 4.3 a 4.5). Pokud je léčba
silnými inhibitory CYP3A4 (látkami, které zvyšují AUC přibližně pěti- nebo vícenásobně) nezbytná,
musí se po dobu léčby terapie přípravkem Glezisim přerušit (a zvážit podávání jiného statinu). Navíc je
nutná opatrnost při současném užívání přípravku Glezisim s některými dalšími méně účinnými
inhibitory CYP3A4: flukonazolem, verapamilem, diltiazemem (viz body 4.2 a 4.5).
Je nutno se vyvarovat současného požívání grapefruitové šťávy a Glezisim.

Simvastatin se nesmí podávat současně se systémovou léčbou kyselinou fusidovou nebo během 7 dnů
po ukončení léčby kyselinou fusidovou. U pacientů, u kterých je systémová léčba kyselinou fusidovou
nezbytná, se musí po dobu léčby kyselinou fusidovou přerušit léčba statinem. U pacientů léčených
současně kyselinu fusidovou a statiny byla hlášena rhabdomyolýza (včetně několika případů úmrtí) (viz
bod 4.5). Pacienta je nutno poučit, aby ihned vyhledal lékařskou pomoc, pokud se objeví jakékoli
příznaky slabosti, bolesti nebo citlivosti svalů.

Léčbu statiny lze znovu zahájit sedm dní po podání poslední dávky kyseliny fusidové. Za výjimečných
okolností, kdy je potřebné dlouhodobé systémové podávání kyseliny fusidové, např. při závažných
infekcích, je možno o potřebě současného podávání přípravku Glezisim a kyseliny fusidové uvažovat
pouze případ od případu pod pečlivým lékařským dohledem.

Podávání kombinace přípravku Glezisim v dávkách nad 10 mg/20 mg denně současně s
hypolipidemickými dávkami niacinu (≥ 1 g/den) je třeba se vyhnout, pokud není pravděpodobné, že
klinický přínos pro pacienta převáží nad zvýšeným rizikem myopatie (viz body 4.2 a 4.5.)

Současné podávání inhibitorů reduktázy HMG-CoA a niacinu (kyseliny nikotinové) v lipidy
modifikujících dávkách (≥ 1 g/den) bylo spojeno se vzácnými případy myopatie/rhabdomyolýzy,
přičemž každá z těchto látek může myopatii způsobit sama.

V klinické studii (medián doby sledování 3,9 roku) zahrnující pacienty s vysokým rizikem
kardiovaskulárního onemocnění a s dobře kontrolovanými hladinami LDL cholesterolu při dávce
simvastatinu 40 mg/den s nebo bez ezetimibu v dávce 10 mg nebyl při přídavku lipidy modifikujících
dávek (≥ 1 g/den) niacinu (kyseliny nikotinové) u kardiovaskulárních výsledků žádný přidaný benefit.
Proto lékaři zvažující kombinovanou léčbu simvastatinem a niacinem (kyselinou nikotinovou) v lipidy
modifikujících dávkách (≥ 1 g/den) nebo přípravky s obsahem niacinu musí pečlivě zvážit možné
přínosy a rizika a pacienty pečlivě sledovat s ohledem na jakékoli projevy a symptomy bolesti, citlivosti
nebo slabosti svalů, zejména během prvních měsíců léčby a při zvyšování dávky kteréhokoli z léčivých
přípravků.

Kromě toho byla v této studii incidence myopatie přibližně 0,24 % u pacientů čínského původu
užívajících simvastatin v dávce 40 mg nebo kombinaci ezetimib/simvastatin v dávce 10 mg/40 mg v
porovnání s 1,24 % u pacientů čínského původu užívajících simvastatin v dávce 40 mg nebo kombinaci
ezetimib/simvastatin v dávce 10 mg/40 mg s kombinací kyselina nikotinová/laropiprant v dávce mg/40 mg s řízeným uvolňováním. Protože jediná asijská populace hodnocená v této studii byla čínská,
a protože incidence myopatie je vyšší u pacientů čínského původu než u pacientů jiného původu,
současné podávání přípravku Glezisim s lipidy modifikujícími dávkami (≥ 1 g/den) niacinu (kyseliny
nikotinové) se u asijských pacientů nedoporučuje.

Acipimox je strukturně příbuzný s niacinem. Ačkoliv acipimox nebyl studován, riziko toxických účinků
na svaly může být podobné jako u niacinu.

Kombinovaného užívání přípravku Glezisim v dávkách nad 10 mg/20 mg denně současně s
amiodaronem, amlodipinem, verapamilem nebo diltiazemem je nutno se vyvarovat. U pacientů s HoFH
je třeba se vyvarovat současného užívání přípravku Glezisim v dávkách vyšších než 10 mg/40 mg denně
s lomitapidem. (Viz body 4.2, 4.3 a 4.5.)

Pacienti užívající spolu s přípravkem Glezisim, zejména s přípravkem Glezisim obsahujícím vyšší
dávky, jiné léčivé přípravky, u nichž je uvedeno, že v terapeutických dávkách mají středně silný
inhibiční účinek na CYP3A4, mohou být vystaveni vyššímu riziku myopatie. Pokud se Glezisim podává
současně se středně silnými inhibitory CYP3A4 (látky, které zvyšují AUC přibližně 2- až 5násobně),
může být nutná úprava dávky. U některých středně silných inhibitorů CYP3A4, např. diltiazemu, se
doporučuje maximální dávka přípravku Glezisim 10 mg/20 mg (viz bod 4.2).

Simvastatin je substrát efluxního transportéru BCRP (Breast Cancer Resistant Protein). Současné
podávání přípravků, které jsou inhibitory BCRP (např. elbasvir a grazoprevir), může vést ke zvýšení
plazmatické koncentrace simvastatinu a zvýšenému riziku myopatie; proto se má v závislosti na
předepsané dávce zvážit úprava dávky simvastatinu. Současné podávání elbasviru a grazopreviru se
simvastatinem nebylo studováno, nicméně u pacientů se současnou léčbou přípravky obsahujícími
elbasvir nebo grazoprevir nemá dávka přípravku Glezisim přesáhnout 10/20 mg denně (viz bod 4.5).

Bezpečnost a účinnost přípravku Glezisim podávaného současně s fibráty nebyly sledovány. Existuje
zvýšené riziko myopatie, jestliže je simvastatin užíván současně s fibráty (zejména s gemfibrozilem).
Proto je současné užívání přípravku Glezisim s gemfibrozilem kontraindikováno (viz bod 4.3) a
současné užívání s jinými fibráty se nedoporučuje (viz bod 4.5).

Daptomycin
Při podávání inhibitorů HMG-CoA reduktázy (např. simvastatin a ezetimib/simvastatin) současně s
daptomycinem byly hlášeny případy myopatie a/nebo rabdomyolýzy. Je třeba opatrnosti při
předepisování inhibitorů HMG-CoA reduktázy s daptomycinem, protože obě dvě tyto látky mohou
způsobit myopatii a/nebo rabdomyolýzu, i když jsou podávané samostatně. Je třeba zvážit dočasné
přerušení podávání přípravku Glezisim u pacientů užívajících daptomycin s výjimkou případů, kdy
přínosy souběžné léčby převáží nad potenciálními riziky. Pro bližší informace o možných interakcích s
inhibitory HMG-CoA reduktázy (např. simvastatinu a ezetimib/simvastatinu) a pro další pokyny týkající
se sledování si přečtěte informace o předepisování daptomycinu. (Viz bod 4.5)

Jaterní enzymy
V kontrolovaných studiích současného podávání ezetimibu se simvastatinem bylo pozorováno postupné
zvyšování koncentrací transamináz (≥ 3násobek ULN) (viz bod 4.8).

Ve studii IMPROVE-IT bylo randomizováno 18 144 pacientů s ischemickou chorobou srdeční a
akutním koronárním syndromem v anamnéze do skupiny léčené kombinací ezetimib a simvastatin mg/40 mg denně (n = 9 067) nebo 40 mg simvastatinu denně (n = 9 077). Během mediánu sledování 6,roku byla incidence následných zvýšení hladin transamináz (≥ 3 X ULN) 2,5 % u kombinace ezetimib
a simvastatin a 2,3 % u simvastatinu. (Viz bod 4.8.)

V klinické studii, ve které bylo randomizováno více než 9 000 pacientů s chronickým onemocněním
ledvin do skupiny léčené kombinací ezetimib a simvastatin 10 mg/20 mg denně (n = 4 650) nebo
placebem (n = 4 620) (medián doby pozorování 4,9 roku), byla incidence následných zvýšení
transamináz (≥ 3 X ULN) 0,7 % u kombinace ezetimib a simvastatin a 0,6 % u placeba (viz bod 4.8).

Doporučuje se provést vyšetření jaterní funkce ještě před zahájením léčby přípravkem Glezisim a dále
kdykoli je to z klinického hlediska indikováno. U pacientů titrovaných na 10/80mg dávku je vždy nutno
provést další vyšetření před titrací, 3 měsíce po titraci na 10 mg/80mg dávku a dále pravidelně (např.
každého půl roku) po dobu prvního roku léčby. Zvláštní pozornost je třeba věnovat pacientům se
zvýšenými sérovými koncentracemi transamináz a u těchto pacientů je nutno měření brzy opakovat a
pak provádět častěji. Při zjištění progrese zvyšování koncentrací transamináz, zvláště pokud se zvýší na
trojnásobek ULN a zvýšení přetrvává, je nutno přípravek vysadit. Mějte na paměti, že ALT se může
uvolňovat ze svalů, proto vzestup ALT s CK může ukazovat na myopatii (viz výše
Myopatie/rhabdomyolýza).

U pacientů užívajících statiny, včetně simvastatinu, existují vzácná poregistrační hlášení fatálního a
nefatálního selhání jater. Pokud se během léčby přípravkem Glezisim objeví závažné poškození jater s
klinickými symptomy a/nebo hyperbilirubinemií nebo žloutenkou, léčbu je nutno ihned přerušit. Pokud
se nezjistí žádná jiná etiologie, přípravek Glezisim znovu nenasazujte.

Glezisim je nutno podávat opatrně pacientům konzumujícím alkohol ve větším množství.

Porucha funkce jater
Vzhledem k neznámým účinkům zvýšené expozice ezetimibu u pacientů se středně těžkou nebo těžkou
poruchou funkce jater se nedoporučuje těmto jedincům Glezisim podávat (viz bod 5.2).
Diabetes mellitus Některé důkazy naznačují, že statiny zvyšují hladinu glukózy v krvi a u některých
pacientů s rizikem vzniku diabetu, mohou vyvolat hyperglykemii, která již vyžaduje diabetologickou
péči. Toto riziko však nepřevažuje nad prospěchem léčby statiny - redukcí kardiovaskulárního rizika a
není proto důvod pro ukončení léčby statiny. Pacienti se zvýšeným rizikem pro vznik diabetu (glukóza
nalačno 5,6 až 6,9 mmol/l, BMI >30 kg/m2, zvýšení triglyceridů v krvi, hypertenze) mají být klinicky a
biochemicky monitorováni v souladu s národními doporučeními.

Pediatrická populace
Účinnost a bezpečnost ezetimibu podávaného současně se simvastatinem pacientům ve věku 10 až let s heterozygotní familiární hypercholesterolemií byla hodnocena v kontrolované klinické studii u
dospívajících chlapců (Tannerův stupeň II nebo vyšší) a dívek, které již alespoň rok menstruovaly.

V této omezené kontrolované studii obecně nebyl u dospívajících chlapců nebo dívek prokázán žádný
detekovatelný účinek na růst a pohlavní zrání, ani žádný účinek na menstruační cyklus u dívek. Nicméně
účinky ezetimibu na růst a pohlavní zrání při trvání léčby > 33 týdnů nebyly hodnoceny (viz body 4.2 a
4.8).

Bezpečnost a účinnost ezetimibu podávaného současně s dávkami simvastatinu vyššími než 40 mg
denně nebyly u pediatrických pacientů ve věku 10 až 17 let hodnoceny.

Ezetimib nebyl u pacientů mladších 10 let nebo dívek před první menstruací hodnocen. (Viz body 4.2 a
4.8.)

Dlouhodobá účinnost léčby ezetimibem u pacientů mladších 17 let s ohledem na snížení morbidity a
mortality v dospělosti nebyla hodnocena.

Fibráty
Bezpečnost a účinnost ezetimibu podávaného společně s fibráty nebyly zkoumány (viz výše a body 4.a 4.5).

Antikoagulancia
Pokud se přidá Glezisim k warfarinu, jiným kumarinovým antikoagulanciím nebo fluindionu, je nutno
řádně sledovat hodnotu International Normalised Ratio (INR) (viz bod 4.5).

Intersticiální plicní choroba
U některých statinů, včetně simvastatinu, byly hlášeny případy intersticiální plicní choroby, zvláště při
dlouhodobé léčbě (viz bod 4.8). Příznaky mohou zahrnovat dušnost, neproduktivní kašel a celkové
zhoršení zdravotního stavu (únava, úbytek tělesné hmotnosti a horečka). V případě podezření, že se u
pacienta vyvinula intersticiální plicní choroba, musí být léčba přípravkem Glezisim vysazena.

Pomocná látka
Pacienti se vzácnými dědičnými poruchami nesnášenlivosti galaktózy, vrozeným deficitem laktázy nebo
malabsorpcí glukózy-galaktózy nemají tento přípravek užívat

Tento léčivý přípravek obsahuje méně než 1 mmol (23 mg) sodíku v jedné tabletě, to znamená, že je v
podstatě „bez sodíku“.

4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

K potenciálním interakcím inhibitorů HMG-CoA reduktázy může přispět více mechanismů. Léčivé
nebo rostlinné přípravky, které inhibují některé enzymy (např. CYP3A4) a/nebo transportní dráhy (např.
OATP1B) mohou zvyšovat plazmatickou koncentraci simvastatinu a kyseliny simvastatinové, což může
vést ke zvýšenému riziku myopatie/rhabdomyolýzy.

Konzultujte informace o předepisování všech souběžně užívaných léčivých přípravků pro bližší
informace o možných interakcích se simvastatinem a/nebo o jejich potenciálu ovlivnit enzymy či
transportéry a o možných úpravách dávky a režimů.

Farmakodynamické interakce

Interakce s hypolipidemiky, které mohou při samostatném podávání vyvolat myopatii
Riziko myopatie včetně rhabdomyolýzy se zvyšuje při současném podávání simvastatinu s fibráty.
Navíc dochází k farmakokinetické interakci simvastatinu s gemfibrozilem, která vede ke zvýšení
plazmatických koncentrací simvastatinu (viz dále Farmakokinetické interakce a body 4.3 a 4.4).
Vzácné případy myopatie/rhabdomyolýzy se vyskytly při současném podávání simvastatinu s niacinem
v lipidy modifikujících dávkách (≥ 1 g/den) (viz bod 4.4).

Fibráty mohou zvýšit vylučování cholesterolu do žluči s následným rozvojem cholelitiázy.
V preklinické studii se psy zvýšil ezetimib cholesterol ve žlučníkové žluči (viz bod 5.3). I když význam
tohoto preklinického zjištění pro člověka není znám, současné podávání přípravku Glezisim a fibrátů se
nedoporučuje (viz bod 4.4).

Farmakokinetické interakce
Doporučení pro předepisování pro vzájemně reagující látky jsou shrnuty v tabulce níže (další
podrobnosti jsou uvedeny v textu; viz také body 4.2, 4.3 a 4.4).

Lékové interakce související se zvýšeným rizikem myopatie/rhabdomyolýzy
Reagující látky Předepsaná doporučení
Silné inhibitory CYP3A4, např:
Itrakonazol
Ketokonazol
Kontraindikováno s přípravkem Glezisim
Posakonazol
Vorikonazol
Erythromycin
Klarithromycin
Telithromycin
Inhibitory HIV-proteázy (např.
nelfinavir)
Boceprevir
Telaprevir
Nefazodon
Kobicistat
Cyklosporin
Danazol
Gemfibrozil
Jiné fibráty
Kyselina fusidová
Nedoporučuje se podávat s přípravkem Glezisim
Niacin (kyselina nikotinová) ( 1 g/den) Nedoporučuje se podávat s přípravkem Glezisim u
asijských
pacientů
Amiodaron
Amlodipin
Verapamil
Diltiazem
Niacin (1 g/den)
Elbasvir
Grazoprevir
Nesmí být překročena dávka 10/20 mg přípravku
Glezisim denně.
Lomitapid U pacientů s HoFH nesmí být překročena dávka
10/40 mg přípravku Glezisim denně.
Daptomycin Je třeba zvážit dočasné přerušení podávání přípravku
Glezisim u pacientů užívajících daptomycin s
výjimkou případů, kdy přínosy souběžné léčby
převáží nad potenciálními riziky (viz bod 4.4).
Tikagrelor Nedoporučuje se podávat dávky vyšší než 10/40 mg
přípravku Glezisim denně.
Grapefruitová šťáva Je třeba se vyvarovat použití grapefruitové šťávy
během podávání přípravku Glezisim

Působení jiných léčivých přípravků na Glezisim

Glezisim
Niacin: ve studii na 15 zdravých dospělých způsobilo souběžné podávání přípravku Glezisim (10 mg/mg denně po dobu 7 dní) mírný vzestup středních hodnot plochy pod křivkou AUC niacinu (22 %) a
nikotinylglycinu (19 %) podávaných v přípravku NIASPAN tablety s prodlouženým uvolňováním (000 mg po dobu 2 dní a 2 000 mg po dobu 5 dní po nízkotučné snídani). Ve stejné studii současně
podávaný přípravek NIASPAN lehce zvyšoval střední hodnoty plochy pod křivkou AUC ezetimibu (%), celkového ezetimibu (26 %), simvastatinu (20 %) a kyseliny simvastatinové (35 %). (Viz bod 4.2 a
4.4.)

Studie lékových interakcí s vyššími dávkami simvastatinu nebyly provedeny.

Ezetimib

Antacida: Současné podávání antacid snížilo rychlost absorpce ezetimibu, nemělo však žádný vliv na
biologickou dostupnost ezetimibu. Tato snížená rychlost absorpce se nepovažuje za klinicky
významnou.

Cholestyramin: Současné podávání cholestyraminu zmenšilo průměrnou velikost plochy pod křivkou
(area under the curve, AUC) celkového ezetimibu (ezetimib + ezetimib glukuronid) přibližně o 55 %.
Postupné snížení LDL-C při přidávání přípravku Glezisim k cholestyraminu se může touto interakcí
zpomalit (viz bod 4.2).

Cyklosporin: Ve studii s osmi pacienty po transplantaci ledvin s clearance kreatininu ≥50 ml/min, kteří
byli na stabilní dávce cyklosporinu, vedlo podávání jednotlivé 10 mg dávky ezetimibu ke 3,4násobnému
(rozmezí 2,3–7,9násobné) zvýšení průměrné AUC celkového ezetimibu ve srovnání se zdravou populací
z kontrolní skupiny, která dostávala ezetimib samostatně, z jiné studie (n = 17). V další studii se u
pacienta po transplantaci ledvin s těžkou poruchou funkce ledvin, který dostával cyklosporin a další
mnohonásobnou terapii, projevila 12násobně vyšší expozice celkovému ezetimibu ve srovnání se
souběžnými kontrolními skupinami, které dostávaly ezetimib samostatně. V crossover studii ve dvou
obdobích, která se provedla se 12 zdravými jedinci, vedlo denní podávání ezetimibu v dávce 20 mg po
dobu 8 dní spolu s jednorázovým podáním cyklosporinu v dávce 100 mg sedmý den k průměrnému 15%
zvětšení AUC cyklosporinu (rozmezí 10% pokles až 51% zvýšení) ve srovnání s jednorázovým podáním
100mg dávky samotného cyklosporinu. Kontrolovaná studie vlivu současného podávání ezetimibu na
expozici cyklosporinu u pacientů po transplantaci ledvin nebyla dosud provedena. Současné podávání
přípravku Glezisim a cyklosporinu je kontraindikováno (viz bod 4.3).

Fibráty: Současné podávání fenofibrátu nebo gemfibrozilu zvýšilo koncentrace celkového ezetimibu
přibližně 1,5násobně a přibližně 1,7násobně v tomto pořadí. I když se uvedená zvýšení nepovažují za
klinicky významná, současné podávání přípravku Glezisim s gemfibrozilem je kontraindikováno a s
jinými fibráty se nedoporučuje (viz body 4.3 a 4.4).

Simvastatin

Simvastatin je substrátem cytochromu P450 3A4. Účinné inhibitory cytochromu P450 3A4 zvyšují
riziko myopatie a rhabdomyolýzy tím, že zvyšují plazmatickou koncentraci inhibitorů HMG-CoA
reduktázy během léčby simvastatinem. Mezi tyto inhibitory patří itrakonazol, ketokonazol, posakonazol,
vorikonazol, erythromycin, klarithromycin, telithromycin, inhibitory HIV-proteázy (např. nelfinavir),
boceprevir, telaprevir, nefazodon a léčivé přípravky obsahující kobicistat. Současné podávání
itrakonazolu vedlo k více než 10násobnému zvýšení expozice kyselině simvastatinové (aktivní metabolit
beta-hydroxykyseliny). Telithromycin vedl k 11násobnému zvýšení expozice kyselině simvastatinové.

Kombinace s itrakonazolem, ketokonazolem, posakonazolem, vorikonazolem, inhibitory HIV-proteázy
(např. nelfinavirem), boceprevirem, telaprevirem, erythromycinem, klarithromycinem,
telithromycinem, nefazodonem a léčivými přípravky obsahujícími kobicistat je kontraindikována, stejně
tak s gemfibrozilem, cyklosporinem a danazolem (viz bod 4.3). Pokud je léčba silnými inhibitory
CYP3A4 (látky, které zvyšují AUC přibližně pěti- nebo vícenásobně) nevyhnutelná, je nutno během
této léčby podávání přípravku Glezisim dočasně přerušit (a zvážit podávání jiného statinu). Opatrnosti
je třeba při podávání přípravku Glezisim s některými jinými, méně účinnými inhibitory CYP3A4:
flukonazolem, verapamilem, diltiazemem (viz body 4.2 a 4.4).

Tikagrelor: Souběžné podávání tikagreloru a simvastatinu zvyšovalo Cmax a AUC simvastatinu o %, resp. 56 % a zvyšovalo Cmax a AUC kyseliny simvastatinové o 64 %, resp. 52 % s individuálním
zvýšením až na 2-3násobek. Souběžné podávání tikagreloru a simvastatinu v dávkách vyšších než mg denně může vyvolat nežádoucí účinky simvastatinu a má být zváženo z pohledu možného prospěchu.
Nebyl prokázán vliv simvastatinu na plazmatické koncentrace tikagreloru. Nedoporučuje se souběžné
podávání tikagreloru a simvastatinu v dávkách vyšších než 40 mg.

Flukonazol: V souvislosti se současným podáváním simvastatinu a flukonazolu byly hlášeny vzácné
případy rhabdomyolýzy. (viz bod 4.4).

Cyklosporin: Riziko rozvoje myopatie/rhabdomyolýzy se při současném podávání cyklosporinu a
přípravku Glezisim zvyšuje. Proto je podávání spolu s cyklosporinem kontraindikováno (viz body 4.3 a
4.4). Přestože není mechanismus zcela objasněn, zdá se, že cyklosporin zvětšuje AUC inhibitorů
HMGCoA reduktázy. Zvětšení velikosti AUC kyseliny simvastatinové, je nejspíše zčásti v důsledku
inhibice CYP3A4 a/nebo OATP1B1.

Danazol: Riziko rozvoje myopatie a rhabdomyolýzy se zvyšuje při současném podávání danazolu s
Glezisimem, proto je podávání danazolu kontraindikováno (viz body 4.3 a 4.4).

Gemfibrozil: Gemfibrozil zvětšuje velikost AUC simvastatinové kyseliny 1,9násobně, nejspíše v
důsledku blokády dráhy glukuronidace a/nebo OATP1B1 (viz body 4.3 a 4.4). Současné podávání s
gemfibrozilem je kontraindikováno.

Kyselina fusidová: Riziko myopatie včetně rhabdomyolýzy se při současném systémovém podávání
kyseliny fusidové se statiny může zvyšovat. Současné podávání této kombinace může vést ke zvýšeným
plazmatickým koncentracím obou látek. Mechanismus této interakce (zda jde o interakci
farmakodynamickou nebo farmakokinetickou nebo obě) není dosud znám. U pacientů léčených touto
kombinací byla hlášena rhabdomyolýza (včetně několika smrtelných případů). Pokud je léčba kyselinou
fusidovou nezbytná, musí se po dobu léčby kyselinou fusidovou přerušit léčba přípravkem Glezisim.
(Viz také bod 4.4.)

Amiodaron: Riziko myopatie a rhabdomyolýzy se zvyšuje při současném podávání amiodaronu se
simvastatinem (viz bod 4.4). V klinické studii byla myopatie hlášena u 6 % pacientů léčených
simvastatinem v dávce 80 mg a amiodaronem. Proto nesmí dávka přípravku Glezisim u pacientů
současně léčených amiodaronem přesáhnout 10 mg/20 mg denně.

Blokátory vápníkového kanálu
• Verapamil: riziko myopatie a rhabdomyolýzy je současným podáváním verapamilu se
simvastatinem v dávce 40 nebo 80 mg zvýšeno (viz bod 4.4). Ve farmakokinetické studii vedlo
současné podávání simvastatinu a verapamilu k 2,3násobnému zvýšení expozice kyselině
simvastatinové, zčásti nejspíše v důsledku inhibice CYP3A4. Dávka přípravku Glezisim proto
nesmí překročit hodnotu 10 mg/20 mg denně u pacientů užívajících současně verapamil.
• Diltiazem: riziko myopatie a rhabdomyolýzy je současným podáváním diltiazemu se
simvastatinem v dávce 80 mg zvýšeno (viz bod 4.4). Ve farmakokinetické studii vyvolalo
současné podávání diltiazemu a simvastatinu 2,7násobné zvýšení expozice kyselině
simvastatinové, pravděpodobně v důsledku inhibice CYP3A4. Dávka přípravku Glezisim proto
nesmí překročit hodnotu 10 mg/20 mg denně u pacientů současně užívajících diltiazem.
• Amlodipin: Pacienti, kterým se podává amlodipin, léčení současně simvastatinem jsou vystaveni
vyššímu riziku myopatie. Ve farmakokinetické studii způsobilo současné podání amlodipinu
1,6násobné zvýšení expozice kyselině simvastatinové. Proto u pacientů současně léčených
amlodipinem nesmí dávka přípravku Glezisim přesáhnout 10 mg/20 mg denně.

Lomitapid: Při současném podávání simvastatinu s lomitapidem může být riziko myopatie a
rhabdomyolýzy zvýšeno (viz body 4.3 a 4.4). Proto u pacientů s HoFH, kteří užívají současně lomitapid,
nesmí dávka přípravku Glezisim překročit 10 mg/40 mg denně.

Středně silné inhibitory CYP3A4: Pacienti užívající spolu s přípravkem Glezisim, zejména s přípravkem
Glezisim obsahujícím vyšší dávky, jiná léčiva, u nichž je uvedeno, že mají středně silný inhibiční účinek
na CYP3A4, mohou být vystaveni vyššímu riziku myopatie (viz bod 4.4).
Inhibitory transportního proteinu OATP1B1: Kyselina simvastatinová je substrát transportního proteinu
OATP1B1. Současné podávání léčivých přípravků, které jsou inhibitory transportního proteinu
OATP1B1, může vést ke zvýšeným plazmatickým koncentracím kyseliny simvastatinové a ke
zvýšenému riziku myopatie (viz body 4.3 a 4.4).

Inhibitory BCRP (Breast Cancer Resistant Protein): Současné podávání léčivých přípravků, které jsou
inhibitory BCRP, včetně přípravků obsahujících elbasvir nebo grazoprevir, může vést ke zvýšení
plazmatické koncentrace simvastatinu a zvýšenému riziku myopatie (viz body 4.2 a 4.4).

Grapefruitová šťáva: Grapefruitová šťáva inhibuje cytochrom P450 3A4. Současná konzumace velkých
množství (nad 1 litr denně) grapefruitové šťávy a simvastatinu vedla k 7násobnému zvýšení expozice
kyselině simvastatinové. Příjem 240 ml grapefruitové šťávy ráno a podání simvastatinu večer také vedlo
k 1,9násobnému zvýšení. Konzumaci grapefruitové šťávy v průběhu léčby přípravkem Glezisim je proto
nutno se vyvarovat.

Kolchicin: Při současném podávání kolchicinu a simvastatinu se objevila hlášení myopatie a
rhabdomyolýzy, a to u pacientů s poruchou funkce ledvin. U pacientů užívajících tuto kombinaci se
doporučuje pečlivé klinické sledování.

Rifampicin:Jelikož je rifampicin silným induktorem CYP3A4, může se u pacientů dlouhodobě léčených
rifampicinem (např. léčba tuberkulózy) objevit ztráta účinku simvastatinu. Ve farmakokinetické studii
na normálních dobrovolnících byla při současném podání rifampicinu plocha pod křivkou průběhu
koncentrace kyseliny simvastatinové v plazmě (AUC) snížena o 93 %.

Niacin: Byly pozorovány případy myopatie/rhabdomyolýzy při současném podávání simvastatinu a
lipidy modifikujících dávek (≥ 1 g/den) niacinu (viz bod 4.4).

Daptomycin: Riziko myopatie/rabdomyolýzy může být zvýšeno při současném podávání inhibitorů
HMG-CoA reduktázy (např. simvastatinu a ezetimib/simvastatinu) a daptomycinu (viz bod 4.4).

Účinky přípravku Glezisim na farmakokinetiku jiných léčivých přípravků
Ezetimib
V preklinických studiích se ukázalo, že ezetimib neindukuje enzymy cytochromu P450 metabolizující
léčivé látky. Nebyly pozorovány žádné klinicky významné farmakokinetické interakce mezi ezetimibem
a léčivými látkami, o nichž je známo, že se metabolizují cytochromy P450 1A2, 2D6, 2C8, 2C9 a 3Anebo N-acetyltransferázou.

Antikoagulancia: Ve studii s 12 zdravými dospělými muži nemělo současné podávání ezetimibu (10 mg
jednou denně) žádný statisticky významný vliv na biologickou dostupnost warfarinu a protrombinový
čas. Po uvedení přípravku na trh se však objevily zprávy o zvýšených hodnotách International
Normalised Ratio (INR) u pacientů, u nichž byl ezetimib přidán k warfarinu nebo fluindionu. V
případech, kdy se Glezisim přidá k warfarinu, jinému kumarinovému antikoagulanciu nebo fluindionu,
je nutno INR řádně sledovat (viz bod 4.4).

Simvastatin: Simvastatin nemá na cytochrom P450 3A4 inhibiční účinek. Neočekává se tedy, že by
simvastatin ovlivňoval plazmatické koncentrace látek biotransformovaných cytochromem P450 3A4.

Perorální antikoagulancia: Ve dvou klinických studiích, jedné se zdravými dobrovolníky a druhé s
pacienty s hypercholesterolemií, simvastatin v dávkách 20–40 mg/denně mírně potencoval účinek
kumarinových antikoagulancií: protrombinový čas, uváděný jako International Normalised Ratio (INR),
se prodloužil z výchozí hodnoty 1,7 na 1,8 ve studii s dobrovolníky a z 2,6 na 3,4 ve studii s pacienty.
Byly popsány velmi vzácné případy zvýšení INR. U pacientů užívajících kumarinová antikoagulancia
je třeba před zahájením léčby přípravkem Glezisim stanovit protrombinový čas a poté ho stanovovat
dostatečně často v počátcích léčby, aby byla jistota, že nedochází k významným změnám
protrombinového času. Po stabilizaci protrombinového času jej lze sledovat v intervalech obvykle
doporučovaných pro pacienty užívající kumarinová antikoagulancia. Tento postup je třeba opakovat při
změně dávky přípravku Glezisim nebo jeho vysazení.
U pacientů, kteří neužívali antikoagulancia, nebyla léčba simvastatinem spojována s krvácením nebo se
změnami protrombinového času.

Pediatrická populace
Studie interakcí byly provedeny pouze u dospělých.

4.6 Fertilita, těhotenství a kojení

Těhotenství
Ateroskleróza je chronický děj a za normálních okolností by vysazení hypolipidemických léčivých
přípravků během těhotenství mělo mít minimální dopad na dlouhodobé riziko související s primární
hypercholesterolemií.

Glezisim
Během těhotenství je přípravek Glezisim kontraindikován. O užívání přípravku Glezisim během
těhotenství nejsou k dispozici žádné klinické údaje. Studie kombinační terapie u zvířat prokázaly
reprodukční toxicitu. (Viz bod 5.3.)

Simvastatin
Bezpečnost simvastatinu u těhotných žen nebyla hodnocena. U těhotných žen se neprováděly žádné
kontrolované klinické studie se simvastatinem. Vzácně se objevily zprávy o vrozených anomáliích po
nitroděložní expozici inhibitorům HMG-CoA reduktázy. V analýze přibližně 200 prospektivně
sledovaných těhotenství s expozicí simvastatinu nebo jinému blízce příbuzného inhibitoru HMG-CoA
reduktázy v prvním trimestru byla incidence vrozených anomálií srovnatelná s hodnotou pozorovanou
u celkové populace. Uvedený počet těhotenství byl ze statistického hlediska dostatečný k vyloučení
2,5násobného nebo většího nárůstu vrozených anomálií ve srovnání s běžnou incidencí.

Přestože nejsou k dispozici důkazy o tom, že by se výskyt vrozených anomálií u potomstva pacientů
užívajících simvastatin nebo jiný blízce příbuzný inhibitor HMG-CoA reduktázy lišil od hodnot
pozorovaných u celkové populace, může podávání simvastatinu nastávající matce snížit koncentrace
mevalonátu u plodu; mevalonát je prekurzorem biologické syntézy cholesterolu. Z tohoto důvodu se
nesmí Glezisim podávat těhotným ženám, ženám, které se snaží otěhotnět nebo ženám, které se
domnívají, že jsou těhotné. Léčbu přípravekem Glezisim je třeba vysadit na dobu těhotenství nebo do
ověření, že žena není těhotná. (Viz bod 4.3.)

Ezetimib
O užívání ezetimibu během těhotenství nejsou k dispozici žádné klinické údaje.

Kojení
Během kojení je přípravek Glezisim kontraindikován. Studie s potkany prokázaly, že ezetimib se
vylučuje do mateřského mléka. Není známo, zda se léčivé látky přípravku Glezisim vylučují do
mateřského mléka. (Viz bod 4.3.)

Fertilita
Ezetimib
Nejsou k dispozici žádné údaje z klinických studií týkající se vlivu ezetimibu na fertilitu člověka.
Ezetimib nemá žádný vliv na fertilitu samců nebo samic potkanů (viz bod 5.3).

Simvastatin
Nejsou k dispozici žádné údaje z klinických studií týkající se vlivu simvastatinu na fertilitu člověka.
Simvastatin nemá žádný vliv na fertilitu samců nebo samic potkanů (viz bod 5.3).

4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Studie hodnotící účinky na schopnost řídit a používat stroje nebyly provedeny. Při řízení vozidel nebo
ovládání strojů je však třeba vzít v úvahu, že byly popsány závratě.

4.8 Nežádoucí účinky

Současné podávání ezetimibu a simvastatinu odpovídající přípravku Glezisim byla hodnocena z
hlediska bezpečnosti v klinických studiích přibližně u 12 000 pacientů.

Následující nežádoucí účinky byly pozorovány u pacientů léčených ezetimibem a simvastatinem (n = 404) a s vyšší incidencí než u placeba (n = 1 340), a u pacientů léčených ezetimibem a simvastatinem
(n = 9 595) a s vyšší incidencí než u statinů podávaných samostatně (n = 8 883) v klinických studiích s
ezetimibem nebo simvastatinem a/nebo hlášeních po uvedení přípravku Glezisim, ezetimibu nebo
simvastatinu na trh. Tyto nežádoucí účinky jsou uvedeny v Tabulce 1 podle MedDRA tříd orgánových
systémů a frekvence výskytu.

Častost výskytu nežádoucích účinků je seřazena následujícím způsobem: Velmi časté (≥ 1/10), Časté (≥
1/100 až < 1/10), Méně časté (≥ 1/1 000 až < 1/100), Vzácné (≥ 1/10 000 až < 1/1 000), Velmi vzácné
(< 1/10 000) včetně izolovaných případů a Není známo (z dostupných údajů nelze určit).

Tabulka Nežádoucí účinky

Třída orgánových systémů
Frekvence
Nežádoucí účinek
Poruchy krve a lymfatického systému
Není známo trombocytopenie, anemie
Poruchy imunitního systému
Velmi vzácné anafylaxe
Není známo hypersenzitivita
Poruchy metabolismu a výživy
Není známo snížení chuti k jídlu
Psychiatrické poruchy
Méně časté poruchy spánku; insomnie
Není známo deprese
Poruchy nervového systému
Méně časté závrať; bolest hlavy; parestezie
Není známo periferní neuropatie, poruchy paměti
Poruchy oka
Vzácné rozmazané vidění; postižení zraku
Cévní poruchy
Není známo návaly horka; hypertenze
Respirační, hrudní a mediastinální poruchy
Není známo kašel, dyspnoe, intersticiální plicní
choroba (viz bod 4.4)
Gastrointestinální poruchy
Méně časté bolest břicha; břišní diskomfort;
bolest v horní části břicha; dyspepsie;
flatulence; nauzea; zvracení; břišní
distenze; průjem; sucho v ústech;
refluxní choroba jícnu
Není známo zácpa; pankreatitida; gastritida
Poruchy jater a žlučových cest
Není známo hepatitida/žloutenka; fatální a
nefatální selhání jater; cholelitiáza;
cholecystitida
Poruchy kůže a podkožní tkáně
Méně časté pruritus; vyrážka; kopřivka
Velmi vzácné lichenoidní lékový výsev
Není známo alopecie; erythema multiforme;
angioedém
Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně
Časté myalgie
Méně časté artralgie; svalové spasmy; svalová
slabost; muskuloskeletální
dyskomfort; bolest krku; bolest v
končetinách; bolest zad;
muskuloskeletální bolest
Velmi vzácné ruptura svalu
Není známo svalové křeče, myopatie* (včetně
myozitidy); rabdomyolýza s akutním
selháním ledvin nebo bez něj (viz bod
4.4); tendinopatie, někdy
komplikovaná rupturou; imunitně
zprostředkovaná nekrotizující
myopatie (IMNM)**
Poruchy reprodukčního systému a prsu
Velmi vzácné gynekomastie
Není známo erektilní dysfunkce
Celkové poruchy a reakce v místě aplikace
Méně časté astenie; bolest na hrudi; únava;
malátnost; periferní edém
Není známo bolest
Vyšetření
Časté zvýšení ALT a/nebo AST; zvýšení
kreatinkinázy v krvi
Méně časté zvýšení bilirubinu v krvi; zvýšení
kyseliny močové v krvi; zvýšení
gamma−glutamyltransferázy; zvýšení
mezinárodního normalizovaného
poměru; přítomnost proteinů v moči;
snížení tělesné hmotnosti
Není známo zvýšení hodnoty alkalické fosfatázy;
abnormální hodnoty jaterních testů

* V klinické studii se myopatie vyskytovala často u pacientů léčených simvastatinem v dávce 80 mg/den
v porovnání s pacienty léčenými dávkou 20 mg/den (1,0 % vs. 0,02 %, v uvedeném pořadí) (viz body
4.4 a 4.5).
** V průběhu léčby nebo po léčbě některými statiny byla velmi vzácně hlášena imunitně
zprostředkovaná nekrotizující myopatie (IMNM), což je autoimunitní myopatie. Klinicky je pro IMNM
charakteristické: přetrvávající slabost proximálních svalových skupin a zvýšení kreatinkinázy v séru,
které přetrvává navzdory vysazení léčby statinem; biopsie svalů ukazující nekrotizující myopatii bez
významného zánětu; zlepšení po použití imunosupresivních látek (viz bod 4.4).

Pediatrická populace
Ve studii zahrnující dospívající (10 až 17 let věku) pacienty s heterozygotní familiární
hypercholesterolemií (n = 248) bylo u 3 % (4 pacienti) pacientů léčených kombinací
ezetimib/simvastatin zjištěno zvýšení ALT a/nebo AST (≥ 3násobek horní hranice normálu, několikrát
po sobě) v porovnání se 2 % (2 pacienti) ve skupině léčené simvastatinem v monoterapii; tato čísla byla
ohledně zvýšení kreatinfosfokinázy (CPK) 2 % (2 pacienti), respektive 0 % (≥ 10násobek horní hranice
normálu). Nebyly hlášeny žádné případy myopatie.
Hodnocení nebylo vhodné pro porovnání vzácných nežádoucích účinků.

Pacienti s ischemickou chorobou srdeční a akutním koronárním syndromem v anamnéze
Ve studii IMPROVE-IT (viz bod 5.1), která zahrnovala 18 144 pacientů léčených kombinací ezetimibu
a simvastatinu 10 mg/40 mg (n = 9 067, z toho 6 % bylo titrováno na kombinaci ezetimibu a simvastatinu
10 mg/80 mg) nebo simvastatinem v dávce 40 mg (n = 9 077, z toho 27 % bylo titrováno na 80 mg
simvastatinu), byly bezpečnostní profily během mediánu sledování 6,0 roku podobné. Kvůli výskytu
nežádoucích účinků ukončilo léčbu 10,6 % pacientů léčených kombinací ezetimibu a simvastatinu a
10,1 % pacientů léčených simvastatinem. Incidence myopatie byla u pacientů s kombinací ezetimibu a
simvastatinu 0,2 % a u pacientů se simvastatinem 0,1 %, přičemž myopatie byla definována jako
nevysvětlená svalová slabost nebo bolest s hladinou sérové CK ≥ 10násobek ULN nebo s koncentrací
CK ≥ 5násobek a zároveň < 10násobek ULN ve dvou následných měřeních. Incidence rhabdomyolýzy
byla u pacientů s kombinací ezetimibu a simvastatinu 0,1 % a u pacientů se simvastatinem 0,2 %,
přičemž rhabdomyolýza byla definována jako nevysvětlená svalová slabost nebo bolest s hladinou
sérové CK ≥ 10násobek ULN s prokázaným renálním poškozením, ≥ 5násobek a zároveň < 10násobek
ULN ve dvou následných měřeních s prokázaným renálním poškozením nebo ≥ 10 000 IU/l bez
prokázaného renálního poškození. Incidence následných zvýšení hladin transamináz (≥ 3 X ULN) byla
2,5 % u kombinace ezetimib a simvastatin a 2,3 % u simvastatinu. (Viz bod 4.4.)
Nežádoucí účinky související se žlučníkem byly hlášeny u 3,1 % pacientů léčených kombinací ezetimibu
a simvastatinu a u 3,5 % pacientů léčených simvastatinem. Incidence hospitalizace kvůli
cholecystektomii byla v obou skupinách 1,5 %. Rakovina (definovaná jako jakákoli nová malignita)
byla během studie diagnostikována u 9,4 % pacientů léčených kombinací ezetimibu a simvastatinu
oproti 9,5 % pacientů léčených simvastatinem.

Pacienti s chronickým onemocněním ledvin
Ve studii „Study of Heart and Renal Protection“ (SHARP) (viz bod 5.1), která zahrnovala více než 000 pacientů léčených kombinací ezetimibu a simvastatinu 10 mg/20 mg denně (n = 4 650) nebo
placebem (n = 4 620), byly bezpečnostní profily srovnatelné v průběhu mediánu doby sledování 4,roku. V této studii byly zaznamenávány pouze závažné nežádoucí účinky a ukončení léčby kvůli
případným nežádoucím účinkům. Míry ukončení léčby v důsledku nežádoucích účinků byly srovnatelné
(10,4 % u pacientů léčených kombinací ezetimibu a simvastatinu, 9,8 % u pacientů léčených placebem).
Incidence myopatie/rhabdomyolýzy byla 0,2 % u pacientů léčených kombinací ezetimibu a simvastatinu
a 0,1 % u pacientů léčených placebem. Následné zvýšení transamináz (> 3 X ULN) se vyskytlo u 0,7 %
pacientů léčených kombinací ezetimibu a simvastatinu v porovnání s 0,6 % pacientů léčených placebem.
(Viz bod 4.4.) V této studii nebyla žádná statisticky významná zvýšení incidence předem
specifikovaných nežádoucích účinků, včetně rakoviny (9,4 % u kombinace ezetimibu a simvastatinu,
9,5 % u placeba), hepatitidy, cholycystektomie nebo komplikací žlučníkových kamenů či pankreatitidy.

Laboratorní hodnoty
Ve studiích současného podávání kombinace ezetimibu a simvastatinu s jinými přípravky dosáhla
incidence klinicky významných zvýšení koncentrací sérových transamináz (ALT a/nebo AST ≥
3násobek ULN, následující po sobě) u pacientů léčených kombinací ezetimibu a simvastatinu 1,7 %.
Tato zvýšení byla obecně asymptomatická, nebyla spojena s rozvojem cholestázy a po vysazení terapie
nebo při pokračování léčby se koncentrace vrátily na výchozí hodnoty (viz bod 4.4).

Klinicky významná zvýšení hodnot CK (≥ 10X ULN) byla pozorována u 0,2 % pacientů užívajících
kombinaci ezetimibu a simvastatinu.

Zkušenosti po uvedení přípravku na trh
Vzácně byl hlášen zřejmý syndrom přecitlivělosti, přičemž při něm byly pozorovány následující stavy:
angioedém, lupus-like syndrom, polymyalgia rheumatica, dermatomyozitida, vaskulitida,
trombocytopenie, eozinofilie, zvýšená sedimentace červených krvinek, artritida a artralgie, kopřivka,
fotosenzitivní reakce, pyrexie, zrudnutí, dyspnoe a malátnost.

U statinů, včetně simvastatinu, byla hlášena zvýšení hladin HbA1c a sérové glukózy nalačno.

V souvislosti s používáním statinů, včetně simvastatinu, byly zaznamenány vzácné poregistrační hlášení
týkající se zhoršení kognitivních schopností (např. ztráta paměti, zapomnětlivost, amnézie, zhoršení
paměti, zmatenost). Tato hlášení jsou obecně nezávažná a reverzibilní při vysazení statinů s proměnlivou
dobou do nástupu (1 den až roky) a vymizení (medián 3 týdny) symptomů.

U některých statinů byly hlášeny následující nežádoucí účinky:
• Poruchy spánku, včetně nočních můr
• Sexuální dysfunkce
• Diabetes mellitus: Frekvence výskytu bude záviset na přítomnosti nebo absenci rizikových
faktorů (glukóza nalačno ≥ 5,6 mmol/l, BMI > 30 kg/m2, zvýšení triglyceridů v krvi, hypertenze
v anamnéze).


Hlášení podezření na nežádoucí účinky
Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to
pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky,
aby hlásili podezření na nežádoucí účinky na adresu:
Státní ústav pro kontrolu léčiv
Šrobárova 100 41 Praha Webové stránky: http://www.sukl.cz/nahlasit-nezadouci-ucinek

4.9 Předávkování

Glezisim
V případě předávkování je nutno přijmout symptomatická a podpůrná opatření. V akutních studiích
perorální toxicity na myších a potkanech bylo současné podávání ezetimibu (1 000 mg/kg) a
simvastatinu (1 000 mg/kg) dobře snášeno. U těchto zvířat nebyly pozorovány klinické známky toxicity.
Odhadnutá hodnota perorální LD50 pro oba druhy pro ezetimib činila ≥ 1 000 mg/kg a pro simvastatin
≥ 1 000 mg/kg.

Ezetimib
V klinických studiích bylo podávání ezetimibu v dávce 50 mg/den 15 zdravým jedincům po dobu až dní nebo v dávce 40 mg/den 18 pacientům s primární hypercholesterolemií po dobu až 56 dní celkově
dobře snášeno. Bylo popsáno několik případů předávkování; většina z nich nebyla spojena s
nežádoucími účinky. Popsané nežádoucí účinky nebyly závažné. U zvířat nebyla pozorována toxicita
po jednotlivých perorálně podaných dávkách 5 000 mg/kg ezetimibu potkanům a myším a 3 000 mg/kg
ezetimibu psům.

Simvastatin
Bylo popsáno několik případů předávkování; maximální požitá dávka byla 3,6 g. Všichni pacienti se
zotavili bez následků.


5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: inhibitory HMG-CoA reduktázy v kombinaci s jinými látkami
upravujícími hladinu lipidů, ATC kód: C10BA
Glezisim (ezetimib/simvastatin) je hypolipidemikum, které selektivně blokuje střevní vstřebávání
cholesterolu a příbuzných rostlinných sterolů a inhibuje endogenní syntézu cholesterolu.

Mechanismus účinku
Glezisim
Plazmatický cholesterol vzniká intestinální absorpcí a endogenní syntézou. Glezisim obsahuje ezetimib
a simvastatin, dvě hypolipidemické látky se vzájemně se doplňujícími mechanismy účinku.
Glezisim snižuje zvýšený celkový cholesterol (total-C), LDL-C, apolipoprotein B (Apo B), triglyceridy
(TG) a cholesterol nevysokodenzitních lipoproteinů (non-HDL-C) a zvyšuje cholesterol
vysokodenzitních lipoproteinů (HDL-C) dvojitou inhibicí absorpce a syntézy cholesterolu.

Ezetimib
Ezetimib inhibuje intestinální absorpci cholesterolu. Ezetimib je účinný po perorálním podání a má
mechanismus účinku, který se liší od jiných skupin látek snižujících cholesterol (např. statinů,
sekvestrantů žlučových kyselin [pryskyřic], derivátů kyseliny fibrové a rostlinných sterolů).
Molekulárním cílem ezetimibu je sterolový přenašeč Niemann-Pick C1 Like 1 (NPC1L1), který je
odpovědný za intestinální příjem cholesterolu a fytosterolů.

Ezetimib je lokalizován na kartáčovém lemu tenkého střeva a blokuje absorpci cholesterolu; výsledkem
je snížený odvod intestinálního cholesterolu do jater; statiny snižují syntézu cholesterolu v játrech a
společně tyto rozdílné mechanismy zajišťují komplementární snižování cholesterolu. Ve 2týdenní
klinické studii s 18 pacienty s hypercholesterolemií vykazoval ezetimib sníženou intestinální absorpci
cholesterolu o 54 % ve srovnání s placebem.

Byla provedena řada preklinických studií s cílem stanovit selektivitu ezetimibu při blokádě absorpce
cholesterolu. Ezetimib inhiboval vstřebávání [14C]-cholesterolu bez vlivu na absorpci triglyceridů,
mastných kyselin, žlučových kyselin, progesteronu, ethinylestradiolu nebo v tucích rozpustných
vitamínů A a D.

Simvastatin
Po perorálním podání je simvastatin, což je inaktivní lakton, hydrolyzován v játrech na příslušnou formu
aktivní β-hydroxykyseliny, která účinně inhibuje HMG-CoA reduktázu (3-hydroxy-3-
methylglutarylkoenzym A reduktázu). Tento enzym katalyzuje konverzi HMG-CoA na mevalonát, což
je časný a rychlost určující krok v biosyntéze cholesterolu.

Ukázalo se, že simvastatin snižuje normální i zvýšené hladiny LDL-C. LDL se tvoří z lipoproteinu o
velmi nízké hustotě (VLDL) a k jeho katabolizmu dochází převážně prostřednictvím LDL receptorů s
vysokou afinitou. Mechanismus snižování LDL simvastatinem může zahrnovat jak snižování hladin
VLDL-cholesterolu (VLDL-C), tak i indukci receptoru LDL s výsledným snížením produkce a
zvýšeným katabolizmem LDL-C. Během léčby simvastatinem dochází i k podstatnému snížení hladin
apolipoproteinu B. Kromě toho simvastatin mírně zvyšuje hladiny HDL-C a snižuje plazmatické hladiny
TG. V důsledku těchto změn dochází ke snížení poměrů total-C/HDL-C a LDL-C/HDL-C.

Klinická účinnost a bezpečnost
V kontrolovaných klinických studiích snižovala kombinace ezetimibu a simvastatinu statisticky
významně celkový cholesterol, LDL-C, Apo B, TG a non-HDL-C a zvyšoval HDL-C u pacientů s
hypercholesterolemií.

Prevence kardiovaskulárních příhod
Bylo prokázáno, že kombinace ezetimibu a simvastatinu snižuje výskyt velkých kardiovaskulárních
příhod u pacientů s ischemickou chorobou srdeční a akutním koronárním syndromem v anamnéze.

IMProved Reduction of Outcomes: Vytorin Efficacy International Trial (IMPROVE-IT) byla
multicentrická randomizovaná dvojitě zaslepená studie s aktivním komparátorem, do níž bylo zařazeno
18 144 pacientů během 10 dnů po hospitalizaci kvůli akutnímu koronárnímu syndromu (AKS; buď
infarktu myokardu, nebo nestabilní angině pectoris).
Hladina LDL-C při projevení AKS byla ≤ 3,2 mmol/l (≤ 125 mg/dl) u pacientů, kteří neužívali
hypolipidemickou léčbu, nebo ≤ 2,6 mmol/l (≤ 100 mg/dl) u pacientů, kteří dostávali hypolipidemickou
léčbu. Všichni pacienti byli v poměru 1:1 randomizováni do skupiny léčené ezetimibem/simvastatinem
10 mg/40 mg (n = 9 067) nebo simvastatinem 40 mg (n = 9 077) a sledováni po medián doby sledování
6,0 roku.

Průměrný věk pacientů byl 63,6 roku, 76 % tvořili muži, 84 % byli běloši a 27 % pacientů mělo diabetes
mellitus. Průměrná hodnota LDL-C při příhodě, která byla kvalifikující pro zařazení do studie, byla 2,mmol/l (80 mg/dl) u pacientů, kteří dostávali hypolipidemickou léčbu (n = 6 390), a 2,6 mmol/l (mg/dl) u těch, kteří předtím nedostávali hypolipidemickou léčbu (n = 11 594). Před hospitalizací kvůli
příhodě AKS kvalifikující ke vstupu do studie užívalo 34 % pacientů statin. Po jednom roce byla
průměrná hodnota LDL-C u pacientů, kteří pokračovali v léčbě, 1,4 mmol/l (53,2 mg/dl) ve skupině s
kombinací ezetimibu a simvastatinu a 1,8 mmol/l (69,9 mg/dl) ve skupině se samotným simvastatinem.
Hladiny lipidů byly obecně získány u pacientů, kteří pokračovali v léčbě v rámci studie.
Primárním cílovým ukazatelem byl složený ukazatel zahrnující úmrtí z kardiovaskulárních příčin, velké
koronární příhody (definované jako nefatální infarkt myokardu, popsaná nestabilní angina pectoris
vyžadující hospitalizaci, nebo jakákoli koronární revaskularizace prováděná nejméně 30 dní po
randomizaci) a nefatální cévní mozkovou příhodu. Studie prokázala, že léčba kombinací ezetimibu a
simvastatinu ve srovnání se samotným simvastatinem poskytuje rostoucí přínos ve formě snížení
výskytu primárního cílového ukazatele složeného z úmrtí z kardiovaskulárních příčin, velké koronární
příhody a nefatální cévní mozkové příhody (relativní snížení rizika je 6,4 %, p = 0,016). Primární cílový
ukazatel se vyskytl u 2 572 z 9 067 pacientů ze skupiny s kombinací ezetimibu a simvastatinu
(pravděpodobnost výskytu za 7 let byla dle Kaplan-Meierovy (KM) metody 32,72 %) a u 2 742 z 9 pacientů ze skupiny se samotným simvastatinem (pravděpodobnost výskytu za 7 let byla dle KM metody
34,67 %). (Viz Graf 1 a Tabulka 2.) Celková úmrtnost se v této vysoce rizikové skupině nezměnila (viz
Tabulka 2).

Ve studii byl pozorován celkový přínos pro všechny typy cévní mozkové příhody, nicméně bylo
zaznamenáno malé nesignifikantní zvýšení rizika u hemoragické cévní mozkové příhody ve skupině s
ezetimibem a simvastatinem ve srovnání se skupinou se samotným simvastatinem (viz Tabulka 2).
Riziko hemoragické cévní mozkové příhody pro ezetimib podávaný se statiny s vyšší účinností nebylo
hodnoceno v dlouhodobých studiích.

Léčebný účinek kombinace ezetimib/simvastatin byl obecně konzistentní napříč celkovými výsledky
mnoha podskupin, dělených podle pohlaví, věku, rasy, diabetu mellitus v anamnéze, počáteční hladiny
lipidů, předchozí léčby statiny, cévní mozkové příhody v anamnéze a hypertenze.

Graf 1: Účinek kombinace ezetimibu a simvastatinu na primární cílový ukazatel složený z úmrtí
z kardiovaskulárních příčin, velké koronární příhody nebo nefatální cévní mozkové příhody



Tabulka 2: Velké kardiovaskulární příhody podle skupin u všech pacientů randomizovaných v
IMPROVE-IT

Výsledek
Komibinace
ezetimib a
simvastatin mga
(N=9067)
Simvastatin 40 mgb
(N=9077)
Hazard Ratio
(95% CI)
p-value

n K-M %c n K-M % c

Primární složený cílový ukazatel účinnosti
(Úmrtí z kardiovaskulárních příčin,
velké koronární příhody a nefatální
cévní mozková příhoda)
2572 32,72% 2742 34,67% 0,936 (0,887; 0,988) 0,Sekundární složený cílový ukazatel účinnosti
Úmrtí z důvodu ICHS, nefatální
infarkt myokardu, urgentní
koronární revaskularizace po dnech
1322 17,52% 1448 18,88% 0,912 (0,847; 0,983) 0,Velká koronární příhoda, nefatální
cévní mozková příhoda, úmrtí (z
jakékoli příčiny)
3089 38.65% 3246 40.25% 0.948 (0.903, 0.996) 0.Úmrtí z kardiovaskulárních příčin,
nefatální infarkt myokardu,
nestabilní angina pectoris
vyžadující hospitalizaci, jakákoli
revaskularizace, nefatální cévní
mozková příhoda
2716 34,49% 2869 36,20% 0,945 (0,897; 0,996) 0.Složky primárního složeného cílového ukazatele a vybrané cílové ukazatele účinnosti (první výskyt
dané příhody v jakékoli chvíli)
Úmrtí z kardiovaskulárních příčin 537 6,89% 538 6,84% 1,000 (0,887; 1,127) 0,Velká koronární příhoda:
nefatální infarkt myokardu 945 12,77% 1083 14,41% 0,871 (0,798; 0,950) 0, nestabilní angina pectoris
vyžadující hospitalizaci 156 2,06% 148 1,92%
1,059 (0,846;
1,326) 0,koronární revaskularizace po dnech 1690 21,84% 1793 23,36%
0,947 (0,886;
1,012) 0,Nefatální cévní mozková příhoda 245 3,49% 305 4,24% 0,802 (0,678; 0,949) 0,Infarkt myokardu (fatální i
nefatální) 977 13,13% 1118 14,82%
0,872 (0,800;
0,950) 0,Cévní mozková příhoda (fatální i
nefatální) 296 4,16% 345 4,77%
0,857 (0,734;
1,001) 0,nehemoragická cévní mozková
příhodad 242 3,48% 305 4,23%
0,793 (0,670;
0,939) 0,hemoragická cévní mozková
příhoda 59 0,77% 43 0,59%
1,377 (0,930;
2,040) 0,Úmrtí z jakékoli příčiny 1215 15,36% 1231 15,28% 0,989 (0,914; 1,070) 0,a 6 % pacientů bylo titrováno na ezetimib/simvastatin 10/80 mg.
b 27 % pacientů bylo titrováno na simvastatin 80 mg.
c Kaplan-Meierův odhad pro 7 let.
d zahrnuje ischemickou cévní mozkovou příhodu nebo cévní mozkovou příhodu neurčeného typu.

Primární hypercholesterolemie
V dvojitě zaslepené, placebem kontrolované, 8týdenní studii bylo 240 pacientů s hypercholesterolemií,
kteří již dostávali simvastatin v monoterapii a nedosáhli cílové hodnoty LDL-C podle Národního
programu pro osvětu ve snižování cholesterolu (National Cholesterol Education Program, NCEP) (2,až 4,1 mmol/l [100 až 160 mg/dl], podle výchozích charakteristik) randomizováno do skupin, které
dostávaly buď ezetimib 10 mg nebo placebo navíc k již probíhající léčbě simvastatinem. Z pacientů
léčených simvastatinem, kteří při výchozím vyšetření nedosáhli cílové hodnoty LDL-C (~80 %),
dosáhlo statisticky významně více (76 %) pacientů randomizovaných do skupiny se současným
užíváním ezetimibu a simvastatinu cílové hodnoty LDL-C při hodnoceném parametru studie ve srovnání
s nemocnými randomizovanými do skupiny se současným užíváním placeba se simvastatinem (21,5 %).

Odpovídající snížení LDL-C při užívání ezetimibu nebo placeba současně podávaných se simvastatinem
se také statisticky významně lišilo (27 % nebo 3 %, v uvedeném pořadí). Navíc ezetimib podávaný
současně se simvastatinem významně snížil total-C, Apo B a TG ve srovnání s placebem podávaným
spolu se simvastatinem.

V multicentrické, dvojitě zaslepené, 24týdenní studii bylo 214 pacientů s diabetes mellitus 2. typu,
léčených thiazolidindiony (rosiglitazon nebo pioglitazon) po dobu minimálně 3 měsíců a simvastatinem
20 mg po minimální dobu 6 týdnů s průměrnou koncentrací LDL-C 2,4 mmol/l (93 mg/dl),
randomizováno do skupin užívajících buď simvastatin 40 mg nebo kombinaci ezetimibu a simvastatinu
10 mg/20 mg. Kombinace ezetimibu a simvastatinu 10 mg/20 mg byla statisticky významně účinnější
než zdvojnásobení dávky simvastatinu na 40 mg při dalším snižování LDL-C (-21 % a 0 %), total-C (-
14 % a -1 %), Apo B (-14 % a -2 %) a non-HDL-C (-20 % a -2 %, vždy v uvedeném pořadí) pod hodnotu
pozorovanou při užívání simvastatinu v dávce 20 mg. Výsledky pro HDL-C a TG u obou léčebných
skupin se významně nelišily. Výsledky nebyly ovlivněny typem thiazolidindionové léčby.
Účinnost různých sil-dávek kombinace ezetimibu a simvastatinu (10/10 až 10/80 mg/den) byla
prokázána v multicentrické, dvojitě zaslepené, placebem kontrolované 12týdenní studii s použitím všech
dostupných dávek kombinace ezetimibu a simvastatinu a všech odpovídajících dávek simvastatinu. Při
srovnání pacientů dostávajících všechny dávky kombinace ezetimibu a simvastatinu s pacienty, kteří
dostávali všechny dávky simvastatinu, ukázalo se, že kombinace ezetimibu a simvastatinu významně
snížil total-C, LDL-C a TG (viz Tabulka 3) jakož i Apo B (-42 % a –29 %), non-HDL-C (-49 % a –%) a C-reaktivní protein (-33 % a -9 %, vždy v uvedeném pořadí). Účinky kombinace ezetimibu a
simvastatinu na HDL-C se podobaly účinkům pozorovaným u simvastatinu. Další analýzy prokázaly,
že ve srovnání s placebem kombinace ezetimibu a simvastatinu významně zvýšil koncentrace HDL-C.


Tabulka Odpověď pacientů s primární hypercholesterolemií na kombinaci ezetimibu a simvastatinu
(průměrnáa % změna od výchozí hodnoty bez léčbyb)

Léčba

(denní dávka) N Total-C LDL-C HDL-C TGa
Souhrnné údaje (všechny dávky
přípravku s kombinací ezetimib a
simvastatin)c
353 -38 -53 +8 -Souhrnné údaje (všechny dávky
simvastatinu)c 349 -26 -38 +8 -Ezetimib10 mg 92 -14 -20 +7 -Placebo 93 +2 +3 +2 -Kombinace ezetimib a simvastatin
podle dávky

10/10 87 -32 -46 +9 -10/20 86 -37 -51 +8 -10/40 89 -39 -55 +9 -10/80 91 -43 -61 +6 -Simvastatin podle dávky
10 mg 81 -21 -31 +5 -20 mg 90 -24 -35 +6 -40 mg 91 -29 -42 +8 -80 mg 87 -32 -46 +11 -a Pro triglyceridy medián % změny vůči výchozí
b Výchozí hodnota – bez léčby hypolipidemikem
c Souhrnně dávky přípravku kombinací ezetmib a simvastatin (10/10–10/80) ve srovnání se
simvastatinem statisticky významně snížily celkový C, LDL-C a TG a ve srovnání s placebem
statisticky významně zvýšily HDL-C.

Ve studii s podobným uspořádáním byly výsledky pro všechny lipidové parametry obecně shodné. V
souhrnné analýze těchto dvou studií byla odpověď lipidů na kombinaci ezetimibu a simvastatinu u
pacientů s koncentracemi TG vyššími nebo nižšími než 200 mg/dl podobná.

V multicentrické, dvojitě zaslepené, kontrolované klinické studii (ENHANCE) bylo randomizováno pacientů s heterozygotní familiární hypercholesterolemií do skupin léčených po dobu 2 let ezetimibem
10 mg v kombinaci se simvastatinem 80 mg (n = 357) nebo simvastatinem 80 mg (n = 363). Primárním
cílem studie bylo zjištění účinku léčby kombinací ezetimib/simvastatin na tloušťku intimy-medie
(intima-media thickness - IMT) karotidy v porovnání s monoterapií simvastatinem. Vliv zástupného
markeru na kardiovaskulární morbiditu a mortalitu stále není prokázán.

Primární kritérium hodnocení, změna střední hodnoty IMT ve všech šesti segmentech karotidy, se
mezidvěma léčenými skupinami významně nelišilo (p = 0,29), jak bylo změřeno pomocí ultrazvuku
v B modu. U ezetimibu 10 mg v kombinaci se simvastatinem 80 mg nebo u simvastatinu 80 mg
samotného se za 2 roky trvání studie tloušťka intimy-medie zvýšila o 0,0111 mm, respektive o 0,mm (výchozí střední hodnota IMT karotidy 0,68 mm, respektive 0,69 mm).

Ezetimib 10 mg v kombinaci se simvastatinem 80 mg snižoval LDL-C, celkový cholesterol, Apo B a
TG významně více než simvastatin 80 mg. Procentuální vzestup HDL-C byl v obou léčených skupinách
podobný. Nežádoucí účinky hlášené u ezetimibu 10 mg v kombinaci se simvastatinem 80 mg byly
konzistentní s jeho známým bezpečnostním profilem.

Glezisim obsahuje simvastatin. Ve dvou velkým placebem kontrolovaných klinických studiích,
Scandinavian Simvastatin Survival Study (20 – 40 mg; n = 4 444 pacientů) a Heart Protection Study (mg; n = 20 536 pacientů), se hodnotily účinky podávání simvastatinu pacientům s vysokým rizikem
koronárních příhod pro přítomnou ischemickou chorobu srdeční (ICHS), diabetes, ischemickou chorobu
dolních končetin, anamnézu cévní mozkové příhody nebo jiného postižení mozkových cév. Prokázalo
se, že simvastatin snížil: riziko celkové mortality snížením počtu úmrtí na ICHS; riziko nefatálního
infarktu myokardu nebo cévní mozkové příhody a potřebu koronárních a nekoronárních
revaskularizačních výkonů.

Studie Study of the Effectiveness of Additional Reductions in Cholesterol and Homocysteine
(SEARCH) hodnotila účinky léčby simvastatinem v dávce 80 mg v porovnání s 20 mg (medián doby
pozorování 6,7 roku) na velké cévní příhody (major vascular events - MVEs; definované jako fatální
ischemická choroba srdeční, nefatální infarkt myokardu, koronární revaskularizace, nefatální nebo
fatální cévní mozková příhoda nebo periferní revaskularizace) u 12 064 pacientů s infarktem myokardu
v anamnéze. V incidenci MVEs mezi těmito dvěma skupinami nebyl žádný významný rozdíl;
simvastatin v dávce 20 mg (n = 1 553; 25,7 %) vs. simvastatin v dávce 80 mg (n = 1 477; 24,5 %); RR
0,94, 95% interval spolehlivosti: 0,88 až 1,01. Absolutní rozdíl v LDL-C mezi těmito dvěma skupinami
byl v průběhu studie 0,35 ± 0,01 mmol/litr. Bezpečnostní profily byly v obou skupinách podobné s tou
výjimkou, že incidence myopatie byla přibližně 1,0 % u pacientů léčených simvastatinem v dávce mg v porovnání s 0,02 % u pacientů na dávce 20 mg. Přibližně polovina těchto případů myopatie se
vyskytla během prvního roku léčby. Incidence myopatie během každého následujícího roku léčby byla
přibližně 0,1 %.

Pediatrická populace
V multicentrické, dvojitě zaslepené, kontrolované studii bylo 142 chlapců (Tannerův stupeň II a vyšší)
a 106 dívek po první menstruaci ve věku 10 až 17 let (střední hodnota věku 14,2 roku) s heterozygotní
familiární hypercholesterolemií (HeFH) s výchozími hladinami LDL-C mezi 4,1 a 10,4 mmol/l
randomizováno buď do skupiny léčené ezetimibem 10 mg podávaným spolu se simvastatinem (10, nebo 40 mg) nebo do skupiny léčené simvastatinem (10, 20 nebo 40 mg) samotným po dobu 6 týdnů,
dalších 27 týdnů byl podáván ezetimib a 40 mg simvastatinu nebo 40 mg simvastatinu samotného a poté
byl 20 týdnů v otevřeném uspořádání podáván ezetimib a simvastatin (10 mg, 20 mg nebo 40 mg).

V 6. týdnu ezetimib podávaný spolu se simvastatinem (všechny dávky) významně snižoval celkový
cholesterol (38 % vs 26 %), LDL-C (49 % vs 34 %), Apo B (39 % vs 27 %) a non-HDL-C (47 % vs %) v porovnání se simvastatinem samotným (všechny dávky). Výsledky v obou léčených skupinách
byly podobné pro TG a HDL-C (-17 % vs -12 % a +7 % vs +6 %, v uvedeném pořadí). Ve 33. týdnu
byly výsledky konzistentní s výsledky v 6. týdnu, přičemž významně více pacientů léčených ezetimibem
a 40 mg simvastatinu (62 %) dosáhlo optimálních hodnot dle NCEP AAP (< 2,8 mmol/litr [110 mg/dl])
LDL-C v porovnání s pacienty léčenými 40 mg simvastatinu (25 %). V 53. týdnu, na konci otevřeného
prodloužení studie, byly účinky na lipidové parametry zachovány.

Bezpečnost a účinnost ezetimibu podávaného spolu s dávkami simvastatinu vyššími než 40 mg denně
nebyly u pediatrických pacientů ve věku 10 až 17 let hodnoceny. Dlouhodobá účinnost léčby
ezetimibem na snižování morbidity a mortality v dospělosti nebyla u pacientů mladších 17 let
hodnocena.
Evropská agentura pro léčivé přípravky rozhodla o zproštění povinnosti předložit výsledky studií s
kombinací ezetimibu a simvastatinu u všech podskupin pediatrické populace s hypercholesterolemií
(informace o použití u dětí viz bod 4.2).

Homozygotní familiární hypercholesterolemie (HoFH)
Dvojitě zaslepená, randomizovaná, 12týdenní studie byla provedena s pacienty s klinicky a/nebo
genotypicky stanovenou diagnózou HoFH. Byly analyzovány údaje podskupiny pacientů (n = 14), kteří
dostávali při výchozím vyšetření simvastatin v dávce 40 mg. Zvýšení dávky simvastatinu ze 40 na mg (n = 5) vedlo k 13% snížení koncentrace LDL-C ve srovnání s výchozí hodnotou u simvastatinu v
dávce 40 mg. Současné podávání ezetimibu a simvastatinu odpovídající přípravku Glezisim (souhrnně
10 mg/40 mg a 10 mg/80 mg, n = 9) vedlo k poklesu LDL-C o 23 % ve srovnání s výchozí hodnotou u
simvastatinu v dávce 40 mg. U těchto pacientů, kteří užívali současně ezetimib a simvastatin
odpovídající přípravku Glezisim (10 mg/80 mg, n = 5), došlo ke snížení koncentrace LDL-C o 29 % ve
srovnání s výchozí hodnotou při simvastatinu v dávce 40 mg.

Prevence velkých cévních příhod při chronickém onemocnění ledvin
Studie „Study of Heart and Renal Protection“ (SHARP) byla mezinárodní, randomizovanou, placebem
kontrolovanou, dvojitě zaslepenou studií provedenou na 9 438 pacientech s chronickým onemocněním
ledvin, z nichž třetina byla při zahájení studie na dialýze. Do skupiny léčené kombinací ezetimibu a
simvastatinu 10/20 bylo randomizováno celkem 4 650 pacientů a do skupiny léčené placebem 4 620,
přičemž medián doby sledování pacientů byl 4,9 roku. Střední hodnota věku pacientů byla 62 let,
přičemž 63 % z nich byli muži, 72 % běloši, 23 % diabetici, přičemž, u těch pacientů, kteří nebyli na
dialýze, byla střední hodnota odhadované rychlosti glomerulární filtrace (eGFR) 26,5 ml/min/1,73 m2.
Kritéria pro zařazení týkající se lipidů nebyla stanovena. Střední hodnota LDL-C při zařazení byla 108
mg/dl. V porovnání s placebem došlo po jednom roce užívání přípravků použitých ve studii ke snížení
LDL-C o 26 % u simvastatinu 20 mg samotného a o 38 % u kombinace ezetimibu a simvastatinu 10/20.

Primární porovnání specifikované v protokolu studie SHARP byla analýza léčených dle záměru
(intention-to-treat analysis) s ohledem na "velké cévní příhody" (definované jako nefatální infarkt
myokardu nebo srdeční smrt, cévní mozková příhoda nebo revaskularizace) pouze u těch pacientů, kteří
byli původně randomizováni do skupiny léčené kombinací ezetimibu a simvastatinu (n = 4 193) nebo
placebem (n = 4 191). Sekundární analýzy zahrnovaly stejné složené kritérium analyzované u celé
kohorty randomizované (na začátku studie a po 1 roce) do skupiny léčené kombinací ezetimibu a
simvastatinu (n = 4 650) nebo placebem (n = 4 620), stejně jako komponenty tohoto složeného kritéria.

Analýza primárních kritérií hodnocení prokázala, že kombinace ezetimibu a simvastatinu významně
snižovala riziko velkých cévních příhod (749 pacientů s příhodami ve skupině léčené placebem vs. ve skupině léčené kombinací ezetimibu a simvastatinu) s relativním snížením rizika 16 % (p = 0,001).

Uspořádání této studie nicméně neumožnilo zjistit samostatný podíl monokomponentního ezetimibu na
účinnosti, jež vedla k významnému snížení rizika velkých cévních příhod u pacientů s chronickým
onemocněním ledvin.

Jednotlivé typy velkých cévních příhod u všech randomizovaných pacientů jsou uvedeny Tabulce 4.
Kombinace ezetimibu a simvastatinu významně snižovala riziko cévní mozkové příhody a
revaskularizace při nevýznamných numerických rozdílech upřednostňujících kombinaci ezetimibu a
simvastatinu při nefatálním infarktu myokardu a srdeční smrti.

Tabulka Velké cévní příhody dle léčené skupiny u všech randomizovaných pacientů ve studii SHARPa


Výsledek
Kombinac
e ezetimib
a
simvastati
n
(N=4650)
Placebo
(N=4620)
Poměr rizik
(95% CI)
Hodnota p
Velké cévní příhody 701 (15,1%) 814 (17,6%) 0,85 (0,0,94)
0,Nefatální infarkt myokardu 134 (2,9%) 159 (3,4%) 0,84 (0,1,05)
0,Srdeční smrt 253 (5,4%) 272 (5,9%) 0,93 (0,1,10)
0,Jakákoli cévní mozková
příhoda
171 (3,7%) 210 (4,5%) 0,81 (0,0,99)
0,Nehemoragická cévní
mozková příhoda
131 (2.8%) 174 (3.8%) 0.75 (0.0.94)
0.Hemoragická cévní
mozková příhoda
45 (1,0%) 37 (0,8%) 1,21 (0,1,86)
0,Jakákoli revaskularizace 284 (6,1%) 352 (7,6%) 0,79 (0,0,93)
0,Velké aterosklerotické
příhodyb
526 (11,3%) 619 (13,4%) 0,83 (0,0,94)
0,
aAnalýza podle léčebného záměru (Intention-to-treat analysis) u všech pacientů studie SHARP
randomizovaných do skupiny léčené kombinací ezetimibu a simvastatinu nebo placebem buď na začátku
studie nebo po 1 roce
bVelké cévní příhody; definovány jako složené kritérium zahrnující nefatální infarkt myokardu,
koronární smrt, nehemoragickou cévní mozkovou příhodu nebo jakoukoli revaskularizaci

Celkové snížení LDL cholesterolu dosaženého podáním kombinace ezetimibu a simvastatinu bylo nižší
u pacientů s nižší výchozí hladinou LDL-C (< 2,5 mmol/l) a pacientů na dialýze než u ostatních pacientů
a odpovídající snížení rizika u těchto dvou skupin bylo potlačeno.

Stenóza aorty
Studie The Simvastatin and Ezetimibe for the Treatment of Aortic Stenosis (SEAS) byla
multicentrickou, dvojitě zaslepenou, placebem kontrolovanou studií s mediánem doby trvání 4,4 roku,
která se prováděla na 1 873 pacientech s asymptomatickou stenózou aorty (AS), doloženou
Dopplerovým efektem měřenou maximální výtokovou rychlostí z aorty v rozmezí od 2,5 do 4,0 m/s.
Byli zařazeni pouze pacienti, u kterých se nemělo za to, že potřebují léčbu statiny za účelem omezení
rizika aterosklerotické kardiovaskulární nemoci. Pacienti byli randomizováni v poměru 1:1 do skupiny
léčené placebem nebo ezetimibem 10 mg a simvastatinem 40 mg denně.

Primárním kritériem hodnocení bylo složené kritérium velkých kardiovaskulárních příhod (major
cardiovascular event - MCE) sestávajících z kardiovaskulárního úmrtí, náhrady aortální chlopně (aortic
valve replacement - AVR), městnavého srdečního selhání (congestive heart failure - CHF) v důsledku
progrese AS, nefatální infarkt myokardu, koronární arteriální bypass, perkutánní koronární intervence,
hospitalizace kvůli nestabilní angině a nehemoragická cévní mozková příhoda. Klíčovými sekundárními
kritérii hodnocení byla složená kritéria podsouborů z kategorií příhod primárních kritérií hodnocení.
V porovnání s placebem kombinace ezetimib/simvastatin 10/40 mg významně nesnižovala riziko MCE.
Primární výsledek se objevil u 333 pacientů (35,3 %) ve skupině léčené kombinací ezetimib/simvastatin
a u 355 pacientů (38,2 %) ve skupině léčené placebem (poměr rizik ve skupině léčené kombinací
ezetimib/simvastatin, 0,96; 95% interval spolehlivosti, 0,83 až 1,12; p = 0,59). Náhrada aortální chlopně
byla provedena u 267 pacientů (28,3 %) ve skupině léčené kombinací ezetimib/simvastatin a u pacientů (29,9 %) ve skupině léčené placebem (poměr rizik, 1,00; 95% interval spolehlivosti, 0,84 až
1,18; p = 0,97). Méně pacientů bylo stiženo ischemickými kardiovaskulárními příhodami ve skupině
léčené kombinací ezetimib/simvastatin (n = 148), než ve skupině léčené placebem (n = 187) (poměr
rizik, 0,78; 95% interval spolehlivosti, 0,63 až 0,97; p = 0,02), zejména díky menšímu počtu pacientů,
kterým byl zaveden koronární arteriální bypass.

Ve skupině léčené kombinací ezetimib/simvastatin se vyskytla častěji rakovina (105 oproti 70, p = 0,01).
Klinická relevance tohoto zjištění není jasná, protože ve větší studii SHARP se celkový počet pacientů
s jakoukoli vyskytnuvší se rakovinou (438 ve skupině léčené kombinací ezetimib/simvastatin oproti ve skupině léčené placebem) nelišil. Navíc ve studii IMPROVE-IT se celkový počet pacientů s jakoukoli
novou malignitou signifikantně nelišil (853 ve skupině s ezetimibem/simvastatinem oproti 863 ve
skupině se simvastatinem), a proto zjištění studie SEAS nemohla být studií SHARP, ani studií
IMPROVE-IT potvrzena.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Při podávání ezetimibu spolu se simvastatinem nebyly pozorovány žádné klinicky významné
farmakokinetické interakce

Absorpce
Glezisim
Glezisim představuje biologický ekvivalent současně podávanému ezetimibu a simvastatinu.

Ezetimib
Po perorálním podání se ezetimib rychle vstřebává a dochází k rozsáhlé konjugaci s farmakologicky
aktivním fenolovým glukuronidem (ezetimib-glukuronid). Průměrných maximálních plazmatických
koncentrací (Cmax) je dosaženo během 1 až 2 hodin u ezetimib-glukuronidu a 4 až 12 hodin u ezetimibu.
Absolutní biologickou dostupnost ezetimibu nelze stanovit, protože uvedená látka je ve vodných
médiích vhodných pro injekční podání prakticky nerozpustná.

Při perorálním ezetimibu ve formě 10 mg tablet neměla současná konzumace jídla (s vysokým obsahem
tuku a bez obsahu tuku) žádný vliv na biologickou dostupnost ezetimibu.

Simvastatin
Zjistilo se, že dostupnost účinné β-hydroxykyseliny v systémovém oběhu po perorálním podání jedné
dávky simvastatinu je nižší než 5 % dávky, což je v souladu s rozsáhlým vylučováním po prvním
průchodu játry. Hlavními metabolity simvastatinu přítomnými v lidské plazmě jsou β-hydroxykyselina
a další čtyři účinné metabolity.

Ve srovnání se stavem nalačno nebyly plazmatické profily jak aktivních, tak i celkových inhibitorů
ovlivněny, pokud se simvastatin podal okamžitě před zkušebním jídlem.

Distribuce
Ezetimib
Ezetimib se váže na proteiny lidské plazmy z 99,7 % a ezetimib-glukuronid z 88 až 92 %.

Simvastatin
Jak simvastatin, tak i β-hydroxykyselina se vážou na proteiny lidské plazmy (95 %).
Vyšetření farmakokinetiky simvastatinu po jednotlivých i opakovaných dávkách neprokázalo
hromadění léčivé látky po opakovaných dávkách. Ve všech výše uvedených farmakokinetických
studiích bylo maximální plazmatické koncentrace inhibitorů dosaženo 1,3 až 2,4 hodin po podání dávky.

Biotransformace
Ezetimib
Ezetimib je metabolizován převážně v tenkém střevě a v játrech cestou konjugace s glukuronidem
(reakce II. fáze) s následným vyloučením žlučí. Minimální oxidační metabolizmus (reakce I. fáze) byl
pozorován u všech hodnocených živočišných druhů. Hlavními látkami tvořícími se z léčivé látky a
přítomnými v plazmě jsou ezetimib a ezetimib-glukuronid, představující přibližně 10 až 20 % a 80 až
90 % z celkového obsahu léčivé látky v plazmě (v uvedeném pořadí). Ezetimib i ezetimib-glukuronid
se pozvolna vylučují z plazmy s prokazatelně významnou enterohepatální recyklací. Poločas ezetimibu
i ezetimib-glukuronidu je přibližně 22 hodin.

Simvastatin
Simvastatin je neaktivní lakton, který se in vivo snadno rozkládá na příslušnou β-hydroxykyselinu, která
je účinným inhibitorem HMG-CoA reduktázy. K hydrolýze dochází hlavně v játrech; rychlost hydrolýzy
v lidské plazmě je velmi nízká.
U lidí se simvastatin dobře vstřebává a dochází k jeho rozsáhlému vylučování při prvním průchodu játry.
Vylučování játry závisí na průtoku krve játry. Játra jsou hlavním místem účinku s následným
vylučováním ekvivalentů jednotlivých léčivých látek do žluči. Dostupnost účinné látky v systémovém
oběhu je proto malá.

Po nitrožilní aplikaci β-hydroxykyseliny jako metabolitu dosahoval její poločas v průměru 1,9 hodiny.

Eliminace
Ezetimib
Po perorálním podání 14C-ezetimibu (20 mg) lidem představoval celkový ezetimib přibližně 93 %
celkové radioaktivity v plazmě. Přibližně 78 % aplikované radioaktivity bylo v průběhu 10denního
sběrného období zjištěno ve stolici a 11 % v moči. Po 48 hodinách nebyly v plazmě přítomny zjistitelné
koncentrace radioaktivity.

Simvastatin
Simvastatin je aktivně vychytáván do hepatocytů transportérem OATP1B1.

Simvastatin je substrát efluxního transportéru BCRP.

Po perorálním podání dávky radioaktivního simvastatinu lidem se do 96 hodin 13 % radioaktivity
vyloučilo močí a 60 % stolicí. Množství zjištěné ve stolici představuje vstřebané ekvivalenty léčivé látky
vyloučené žlučí i nevstřebané látky. Po nitrožilní aplikaci metabolitu β-hydroxykyseliny se v průměru
pouze 0,3 % i.v. dávky vyloučily močí jako inhibitory.

Zvláštní populace
Pediatrická populace
Vstřebávání a metabolizmus ezetimibu jsou u dětí, dospívajících (10 až 18 let) a dospělých podobné.
Na základě celkového ezetimibu, neexistují mezi dospívajícími a dospělými rozdíly ve farmakokinetice.
Farmakokinetické údaje pro dětskou populaci ve věku < 10 let nejsou k dispozici. Zkušenosti z klinické
praxe s dětmi a dospívajícími jsou omezeny na pacienty s HoFH, HeFH nebo sitosterolemií (viz bod
4.2.)

Starší pacienti
Plazmatická koncentrace celkového ezetimibu je u starších jedinců (≥ 65 let) přibližně dvakrát vyšší než
u mladších jedinců (18 až 45 let). Snížení koncentrací LDL-C a profil bezpečnosti u starších a mladších
jedinců léčených ezetimibem jsou srovnatelné. (Viz bod 4.2.)

Porucha funkce jater
Po jednorázové 10mg dávce ezetimibu se průměrná hodnota AUC celkového ezetimibu u pacientů s
mírnou poruchou funkce jater (Child-Pughovo skóre 5 nebo 6) ve srovnání se zdravými jedinci zvětšila
přibližně 1,7násobně. Ve 14denní studii s opakovanými dávkami (10 mg denně) podávanými pacientům
se středně těžkou poruchou funkce jater (Child-Pughovo skóre 7 až 9) se průměrná hodnota AUC
celkového ezetimibu zvýšila ve srovnání se zdravými jedinci v den 1 a v den 14 přibližně 4násobně. U
pacientů s mírnou poruchou funkce jater není nutno dávku nijak upravovat. Vzhledem k tomu, že účinky
zvýšené expozice ezetimibu u pacientů se středně těžkou nebo těžkou (Child-Pughovo skóre > 9)
poruchou funkce jater nejsou známy, nedoporučuje se ezetimib u uvedených skupin pacientů používat
(viz body 4.2 a 4.4).

Porucha funkce ledvin
Ezetimib
Po jednorázové 10mg dávce ezetimibu pacientům s těžkým onemocněním ledvin (n = 8; průměrná CrCl
≤ 30 ml/min) se ve srovnání se zdravými jedinci (n = 9) průměrná hodnota AUC celkového ezetimibu
zvětšila přibližně 1,5násobně. (Viz bod 4.2.)

U dalšího pacienta v uvedené studii (po transplantaci ledvin a užívající několik léčiv včetně
cyklosporinu) byla zjištěna 12násobně zvýšená expozice celkovému ezetimibu.

Simvastatin
Ve studii s pacienty s těžkou poruchou funkce ledvin (clearance kreatininu < 30 ml/min) byly
plazmatické koncentrace celkových inhibitorů po jednorázové dávce příbuzného inhibitoru HMG-CoA
reduktázy přibližně dvakrát vyšší než u zdravých dobrovolníků.

Pohlaví
Plazmatické koncentrace celkového ezetimibu jsou u žen mírně vyšší (přibližně o 20 %) než u mužů. U
mužů i u žen léčených ezetimibem jsou snížení koncentrace LDL-C a profil bezpečnosti srovnatelné.

Polymorfismus SLCO1BNosiči genu SLCO1B1, alely c.521T>C, mají nižší aktivitu OATP1B1. Průměrná expozice (AUC)
hlavnímu aktivnímu metabolitu, kyselině simvastatinové, je 120 % u heterozygotních nosičů alely C
(CT) a 221 % u homozygotních nosičů (CC) v porovnání s pacienty, kteří mají nejčastěji se vyskytující
genotyp (TT). Alela C má v evropské populaci frekvenci výskytu 18 %. U pacientů s polymorfismem
SLCO1B1 je riziko zvýšené expozice simvastatinu, což může vést ke zvýšenému riziku rhabdomyolýzy
(viz bod 4.4).

5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Glezisim
Ve studiích se současným podáváním ezetimibu a simvastatinu byly pozorovány toxické účinky v
podstatě takové, jaké se typicky vyskytují v souvislosti s podáváním statinů. Některé z toxických účinků
byly výraznější než během léčby samotnými statiny. Tato skutečnost se připisuje farmakokinetickým
a/nebo farmakodynamickým interakcím po současném podání obou léčivých látek. V klinických
studiích se takové interakce nevyskytly. Myopatie se vyskytly u potkanů až po expozici dávkám
několikanásobně vyšším než je terapeutická dávka u člověka (přibližně 20násobek velikosti AUC pro
simvastatin a 1 800násobek velikosti AUC pro účinný metabolit). Neexistují žádné důkazy, že by
současné podávání ezetimibu ovlivnilo myotoxický potenciál simvastatinu.

U psů, jimž byl současně podáván ezetimib a statiny, byly v nízkých expozicích (< 1krát AUC u člověka)
pozorovány některé účinky na játra. Byla pozorována výrazná zvýšení jaterních enzymů (ALT, AST)
bez přítomnosti tkáňových nekróz. Histopatologické nálezy na játrech (hyperplazie žlučových cest,
akumulace pigmentu, infiltrace mononukleárními buňkami a malé hepatocyty) byly pozorovány u psů,
jimž byl podáván současně ezetimib a simvastatin. Tyto změny se delším podáváním až do 14 měsíců
nezvětšovaly. Celková obnova jaterních nálezů byla pozorována po přerušení dávek. Tyto nálezy byly
shodné s těmi, jež byly popsány u inhibitorů HMG-CoA nebo jsou přisuzovány velmi nízkým hladinám
cholesterolu dosaženým u postižených psů.
Současné podávání ezetimibu a simvastatinu nemělo u potkanů teratogenní účinky. U březích samic
králíků byl pozorován malý počet kosterních deformit (srůst kaudálních obratlů, snížený počet
kaudálních obratlů).

V řadě in vivo a in vitro studií nevykazoval ezetimib, ať již podávaný samostatně nebo spolu se
simvastatinem, žádný genotoxický potenciál.

Ezetimib
Studie chronické toxicity ezetimibu u zvířat neprokázaly žádný cílový orgán pro toxické účinky. U psů,
jimž byl po dobu čtyř týdnů podáván ezetimib (≥ 0,03 mg/kg/den) se koncentrace cholesterolu ve
žlučníkové žluči zvýšily 2,5 až 3,5násobně.
V jednoleté studii u psů, jimž byly podávány dávky až 300 mg/kg/den však nebyly pozorovány zvýšená
incidence cholelitiázy ani jiné hepatobiliární účinky. Význam těchto zjištění pro člověka není znám.
Litogenní riziko při léčebném používání ezetimibu nelze vyloučit.

Dlouhodobé zkoušky kancerogenity ezetimibu byly negativní.
Ezetimib nemá žádný účinek na plodnost samců ani samic potkanů, ani nebyla prokázána jeho
teratogenita u potkanů a králíků, neměl vliv ani na prenatální a postnatální vývoj. U březích samic
potkanů a králíků, jimž byly opakovaně podávány dávky 1 000 mg/kg/den prostupoval ezetimib
placentární bariérou.

Simvastatin
Podle konvenčních studií se zvířaty zaměřených na farmakodynamiku, toxicitu opakovaných dávek,
genotoxicitu a kancerogenitu neexistují pro pacienty žádná rizika, která by bylo možno očekávat na
základě farmakologického mechanismu. Při maximálních tolerovaných dávkách u potkanů a králíků
nevedlo podávání simvastatinu ke vzniku malformací u plodu a neměl žádný vliv na plodnost, funkci
reprodukce ani vývoj novorozenců.


6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1 Seznam pomocných látek

Monohydrát laktózy
Mikrokrystalická celulóza (E 460)
Hypromelóza
Sodná sůl kroskarmelózy (E 468)
Propyl-gallát (E 310)
Butylhydroxyanisol (E 320)
Monohydrát kyseliny citronové (E 330)
Natrium-lauryl-sulfát
Magnesium-stearát (E 470b)

6.2 Inkompatibility

Neuplatňuje se.

6.3 Doba použitelnosti

roky

6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání

Uchovávejte při teplotě do 25 °C.

Blistry: Blistr uchovávejte v krabičce, aby byl přípravek chráněn před vlhkostí.

Lahvičky: Lahvičky uchovávejte pevně uzavřené a v krabičce, aby byl přípravek chráněn před
vlhkostí.

6.5 Druh obalu a obsah balení

Glezisim 10 mg/10 mg, 10 mg/20 mg a 10 mg/40 mg
HDPE lahvičky s polypropylenovým uzávěrem a těsnící vložkou. Lahvičky obsahují 2g nádobku s
molekulovým sítem jako vysoušedlem.
Velikost balení: 100 tablet

Glezisim 10 mg/10 mg, 10 mg/20 mg, 10 mg/40 mg
PVC-Al-OPA / Al blistry:
Velikost balení: 7, 10, 14, 28, 30, 49, 50, 56, 84, 90, 98 tablet, vícečetné balení obsahující 98 (2 balení
po 49), 100, 196, 300 nebo 392 tablet.

Jednodávkové PVC-Al-OPA / Al blistry:
Velikost balení: 30, 50, 100, nebo 300 tablet.

Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.

6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku

Žádné zvláštní požadavky.


7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Glenmark Pharmaceuticals s.r.o.
Hvězdova 1716/2b
140 78 Praha Česká republika


8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO/REGISTRAČNÍ ČÍSLA

Glezisim 10 mg/10 mg tablety: 31/251/17-C

Glezisim 10 mg/20 mg tablety :31/252/17-C

Glezisim 10 mg/40 mg tablety: 31/253/17-C


9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 14. 11.

10. DATUM REVIZE TEXTU

28. 2.