Glezisim

Glezisim
Ve studiích se současným podáváním ezetimibu a simvastatinu byly pozorovány toxické účinky v
podstatě takové, jaké se typicky vyskytují v souvislosti s podáváním statinů. Některé z toxických účinků
byly výraznější než během léčby samotnými statiny. Tato skutečnost se připisuje farmakokinetickým
a/nebo farmakodynamickým interakcím po současném podání obou léčivých látek. V klinických
studiích se takové interakce nevyskytly. Myopatie se vyskytly u potkanů až po expozici dávkám
několikanásobně vyšším než je terapeutická dávka u člověka (přibližně 20násobek velikosti AUC pro
simvastatin a 1 800násobek velikosti AUC pro účinný metabolit). Neexistují žádné důkazy, že by
současné podávání ezetimibu ovlivnilo myotoxický potenciál simvastatinu.

U psů, jimž byl současně podáván ezetimib a statiny, byly v nízkých expozicích (< 1krát AUC u člověka)
pozorovány některé účinky na játra. Byla pozorována výrazná zvýšení jaterních enzymů (ALT, AST)
bez přítomnosti tkáňových nekróz. Histopatologické nálezy na játrech (hyperplazie žlučových cest,
akumulace pigmentu, infiltrace mononukleárními buňkami a malé hepatocyty) byly pozorovány u psů,
jimž byl podáván současně ezetimib a simvastatin. Tyto změny se delším podáváním až do 14 měsíců
nezvětšovaly. Celková obnova jaterních nálezů byla pozorována po přerušení dávek. Tyto nálezy byly
shodné s těmi, jež byly popsány u inhibitorů HMG-CoA nebo jsou přisuzovány velmi nízkým hladinám
cholesterolu dosaženým u postižených psů.
Současné podávání ezetimibu a simvastatinu nemělo u potkanů teratogenní účinky. U březích samic
králíků byl pozorován malý počet kosterních deformit (srůst kaudálních obratlů, snížený počet
kaudálních obratlů).

V řadě in vivo a in vitro studií nevykazoval ezetimib, ať již podávaný samostatně nebo spolu se
simvastatinem, žádný genotoxický potenciál.

Ezetimib
Studie chronické toxicity ezetimibu u zvířat neprokázaly žádný cílový orgán pro toxické účinky. U psů,
jimž byl po dobu čtyř týdnů podáván ezetimib (≥ 0,03 mg/kg/den) se koncentrace cholesterolu ve
žlučníkové žluči zvýšily 2,5 až 3,5násobně.
V jednoleté studii u psů, jimž byly podávány dávky až 300 mg/kg/den však nebyly pozorovány zvýšená
incidence cholelitiázy ani jiné hepatobiliární účinky. Význam těchto zjištění pro člověka není znám.
Litogenní riziko při léčebném používání ezetimibu nelze vyloučit.

Dlouhodobé zkoušky kancerogenity ezetimibu byly negativní.
Ezetimib nemá žádný účinek na plodnost samců ani samic potkanů, ani nebyla prokázána jeho
teratogenita u potkanů a králíků, neměl vliv ani na prenatální a postnatální vývoj. U březích samic
potkanů a králíků, jimž byly opakovaně podávány dávky 1 000 mg/kg/den prostupoval ezetimib
placentární bariérou.

Simvastatin
Podle konvenčních studií se zvířaty zaměřených na farmakodynamiku, toxicitu opakovaných dávek,
genotoxicitu a kancerogenitu neexistují pro pacienty žádná rizika, která by bylo možno očekávat na
základě farmakologického mechanismu. Při maximálních tolerovaných dávkách u potkanů a králíků
nevedlo podávání simvastatinu ke vzniku malformací u plodu a neměl žádný vliv na plodnost, funkci
reprodukce ani vývoj novorozenců.