Gefitinib accord

Absorpce

Po perorálním podání gefitinibu je absorpce poměrně pomalá a maximálních koncentrací gefitinibu v
plazmě je dosaženo obvykle 3 až 7 hodin po podání. Průměrná absolutní biologická dostupnost u
pacientů s karcinomem je 59 %. Expozice gefitinibu není významně ovlivněna jídlem. Ve studii se
zdravými dobrovolníky, kdy bylo žaludeční pH udržováno nad hodnotou pH 5, byla expozice gefitinibu
snížena o 47 %, pravděpodobně kvůli snížené rozpustnosti gefitinibu v žaludku (viz body 4.4 a 4.5).

Distribuce
Průměrný distribuční objem gefitinibu v ustáleném stavu je 1400 l, což naznačuje rozsáhlou distribuci
do tkání. Vazba na plazmatické bílkoviny je asi 90 %. Gefitinib se váže na sérový albumin a na kyselý
alfa-1-glykoprotein.

Údaje in vitro ukazují, že gefitinib je substrátem pro membránový transportní protein Pg-p.

Biotransformace
Data in vitro ukazují, že hlavními izoenzymy P450, které se podílejí na oxidačním metabolismu
gefinitibu, jsou CYP3A4 a CYP2D6.

Studie in vitro prokázaly, že gefitinib má pouze omezený potenciál inhibovat CYP2D6. Ve studiích na
zvířatech gefitinib neprokázal vliv na indukci enzymů a žádnou významnou inhibici (in vitro)
jakéhokoliv jiného izoenzymu cytochromu P450.

Gefitinib je u člověka intenzivně metabolizován. Pět metabolitů bylo plně identifikováno v exkretech a
osm v plazmě. Hlavním identifikovaným metabolitem je O-desmethylgefitinib, který je čtrnáctkrát méně
účinný v inhibici buněčného růstu stimulovaného EGFR a nemá žádnou inhibiční aktivitu na růst
nádorových buněk u myší. Je tedy nepravděpodobné, že by přispíval ke klinické účinnosti gefitinibu.

In vitro bylo prokázáno, že tvorba O-desmethylgefitinibu probíhá prostřednictvím CYP2D6. Úloha
CYP2D6 v metabolické clearance gefitinibu byla hodnocena v klinické studii u zdravých dobrovolníků
se stanoveným genotypem CYP2D6. U pomalých metabolizátorů nebyla vytvořena měřitelná hladina
O-desmethylgefitinibu. Rozsah expozice gefitinibu dosažený ve skupině rychlých a pomalých
metabolizátorů byl široký a vzájemně se překrýval, ale průměrná expozice gefitinibu byla dvakrát vyšší
ve skupině pomalých metabolizátorů. Vyšší průměrná expozice, které může být dosaženo u jedinců bez
aktivního izoenzymu CYP2D6, může být klinicky relevantní, protože nežádoucí účinky jsou spojené s
dávkou a expozicí.

Eliminace
Gefitinib je vylučován převážně ve formě metabolitů stolicí, renální eliminace gefinitibu a jeho
metabolitů je menší než 4 % z podané dávky.

Celková plazmatická clearance gefitinibu je přibližně 500 ml/min a průměrný terminální poločas
eliminace je u pacientů s karcinomem 41 hodin. Podávání gefitinibu jednou denně vedlo k 2- až
8násobné kumulaci a ustálené expozice bylo dosaženo po 7 až 10 dávkách. V ustáleném stavu jsou
plazmatické koncentrace udržovány v rozsahu 2 až 3násobku v průběhu 24hodinového dávkového
intervalu.

Zvláštní skupiny pacientů
Analýzy farmakokinetických údajů u pacientů s karcinomem neprokázaly vztah mezi předpokládanou
koncentrací léčiva v ustáleném stavu a věkem pacienta, tělesnou hmotností, pohlavím, rasou nebo
clearance kreatininu (vyšší než 20 ml/min).

Porucha funkce jater
V otevřené klinické studii fáze I zkoumající účinky jedné dávky 250 mg gefitinibu u pacientů s lehkou,
středně těžkou nebo těžkou poruchou jater způsobeným cirhózou (dle klasifikace Child-Pugh) byl
zaznamenán nárůst expozice ve všech skupinách ve srovnání se zdravou kontrolní populací. U pacientů
se středně těžkou nebo těžkou poruchou funkce jater bylo pozorováno průměrně 3,1násobné zvýšení
expozice gefitinibu. Žádný z pacientů neměl karcinom, všichni měli cirhózu a někteří měli hepatitidu.

Zvýšení expozice může být klinicky relevantní, protože nežádoucí účinky souvisejí s dávkou a expozicí
gefitinibu.

Gefitinib byl hodnocen v klinické studii prováděné u 41 pacienta se solidními nádory a normální funkcí
jater nebo se středně těžkou či těžkou poruchou funkce jater (klasifikace na podkladě obecných kritérií
toxicity pro AST, alkalickou fosfatázu a bilirubin) v důsledku jaterních metastáz. Bylo prokázáno, že
po podání 250 mg gefitinibu denně byl čas do dosažení ustáleného stavu, celková plazmatická clearance
(CmaxSS) a expozice v ustáleném stavu (AUC24ss) podobná ve skupině s normální a středně těžkou
poruchou funkce jater. Údaje získané u 4 pacientů s těžkou poruchou funkce jater způsobenou jaterními
metastázami naznačily, že expozice v ustáleném stavu u těchto pacientů je podobná expozici u pacientů
s normální funkcí jater.