Fimodigo

Farmakoterapeutická skupina: Imunosupresiva, selektivní imunosupresiva
ATC kód: L04AA27

Mechanismus účinku

Fingolimod je modulátorem receptoru pro sfingosin-1-fosfát. Fingolimod je metabolizován sfingosin kinázou
na aktivní metabolit fingolimod-fosfát. Fingolimod-fosfát se váže v nízkých nanomolárních koncentracích na
receptor 1 pro sfingosin-1-fosfát (S1P), umístěný na lymfocytech, a snadno přechází přes hematoencefalickou
bariéru, aby se navázal na S1P receptor 1 na nervových buňkách centrálního nervového systému (CNS).
Působením jako funkční antagonista S1P receptoru na lymfocytech blokuje fingolimod-fosfát schopnost
lymfocytů vystupovat z lymfatických uzlin, což vede k redistribuci lymfocytů, spíše než k jejich depleci. Studie
na zvířatech prokázaly, že tato redistribuce snižuje infiltraci patogenních lymfocytů, včetně prozánětlivých
Th17 buněk, do CNS, kde by byly zapojeny do zánětlivých dějů a poškození nervové tkáně. Studie na zvířatech
a in vitro experimenty ukazují, že fingolimod může také působit prostřednictvím interakce s S1P receptory na
nervových buňkách.

Farmakodynamické účinky

Během 4 - 6 hodin po první 0,5 mg dávce fingolimodu se počet lymfocytů v periferní krvi sníží na přibližně
75 % výchozích hodnot. Při pokračujícím denním dávkování pokračuje pokles počtu lymfocytů po dva týdny
a dosáhne minima přibližně 500 buněk/mikrolitr, tedy asi 30 % výchozích hodnot. Osmnáct procent pacientů
dosáhlo minimálního počtu pod 200 buněk/mikrolitr při alespoň jednom vyšetření. Nízký počet lymfocytů je
při denním dávkování udržen. Většina T a B lymfocytů pravidelně přestupuje mezi lymfoidními orgány a tyto
buňky jsou nejvíce ovlivněny fingolimodem. Přibližně 15 - 20 % T lymfocytů má fenotyp efektorové

paměťové buňky, která je důležitá pro periferní imunitní dohled. Protože tato populace lymfocytů typicky
nepřechází do lymfoidních orgánů, není fingolimodem ovlivněna. Vzestup počtu periferních lymfocytů je
patrný během dnů po vysazení fingolimodu a typicky se normální počty obnoví během jednoho až dvou
měsíců. Chronická léčba fingolimodem vede k mírnému poklesu počtu neutrofilů na přibližně 80 % výchozích
hodnot. Monocyty nejsou fingolimodem ovlivněny.

Fingolimod způsobuje při zahájení léčby přechodný pokles srdeční frekvence a atrioventrikulárního převodu
(viz body 4.4 a 4.8). Maximální pokles srdeční frekvence je pozorován během 6 hodin po dávce, z toho 70 %
negativně chronotropního účinku se objeví během prvního dne. Při pokračujícím podávání se srdeční frekvence
vrací k výchozím hodnotám do jednoho měsíce. Pokles srdeční frekvence vyvolaný fingolimodem může být
zrušen parenterálními dávkami atropinu nebo isoprenalinu. Ukázalo se, že inhalační salmeterol má také mírný
pozitivně chronotropní účinek. Při zahájení léčby fingolimodem je zvýšený výskyt předčasných atriálních
kontrakcí, ale není zvýšená incidence fibrilace/flutteru síní ani ventrikulárních arytmií či ektopií. Léčba
fingolimodem není spojena se snížením srdečního výdeje. Autonomní odpověď srdce, včetně diurnální variace
srdeční frekvence a odpovědi na zátěž, není fingolimodem ovlivněna.

K účinku může částečně přispět S1P4, nejedná se však o hlavní receptor zodpovědný za lymfoidní depleci.
Mechanizmus účinku bradykardie a vazokonstrikce byly rovněž studovány in vitro na morčatech a izolované
králičí aortě a koronární arterii. Závěr byl, že bradykardie může být primárně mediována aktivací inward-
rectifying draslíkového kanálu nebo inward-rectifying K+ kanálu aktivovaného G-proteinem (IKACh/GIRK)
a že vazokonstrikce se zdá být mediována Rho kinázou a mechanismem závislým na vápníku.

Léčba fingolimodem s jednotlivými nebo opakovanými dávkami 0,5 mg a 1,25 mg po dva týdny není spojena
s detekovatelným vzestupem rezistence dýchacích cest měřené pomocí FEV1 a usilovného expiračního průtoku
(FEF) 25 - 75. Nicméně, jednotlivé dávky fingolimodu ≥5 mg (10násobek doporučené dávky) jsou spojeny se
zvýšením rezistence dýchacích cest, závislým na dávce. Léčba fingolimodem s více dávkami 0,5; 1,25 nebo mg není spojena se zhoršením oxygenace nebo desaturace kyslíku při zátěži nebo se zvýšením reaktivity
dýchacích cest na metacholin. Pacienti léčení fingolimodem měli normální bronchodilatační reakci na
inhalační beta-agonisty. Třetí klinické hodnocení zaměřené na stejnou populaci pacientů bylo dokončeno po
registraci fingolimodu.

Klinická účinnost a bezpečnost

Účinnost fingolimidu byla prokázána ve dvou studiích, které hodnotily denní užívání fingolimodu 0,5 mg a
1,25 mg u dospělých pacientů s relabující-remitentní formou roztroušené sklerózy (RRRS). Obě studie
zahrnovaly dospělé pacienty, u kterých došlo ke ≥2 relapsům v předchozích 2 letech nebo ≥1 relapsu během
předchozího roku. Expanded Disability Status Score (EDSS) bylo mezi 0 a 5,5. Třetí studie zahrnující stejnou
populaci dospělých pacientů byla dokončena po registraci fingolimodu.

Studie D2301 (FREEDOMS) byla 2letá randomizovaná dvojitě zaslepená placebem kontrolovaná studie III.
fáze zahrnující 1 272 pacientů (n=425 na 0,5 mg, 429 na 1,25 mg, 418 na placebu). Střední hodnoty pro
základní charakteristiku byly: věk 37 let, trvání nemoci 6,7 let a EDSS skóre 2,0.
Konečné výsledky jsou uvedeny v tabulce 1. Ani v jednom hodnoceném parametru nebyly žádné významné
rozdíly mezi dávkami 0,5 mg a 1,25 mg.

Tabulka 1 Studie D2301 (FREEDOMS): hlavní výsledky

Fingolimod 0,mg
Placebo
Klinické koncové parametry
Roční nárůst počtu relapsů (primární cíl) 0,18** 0,40
Procento pacientů bez relapsu po 24 měsících 70 %** 46 %
Podíl pacientů s progresí disability perzistující po dobu
měsíců†
17 %

24 %
Poměr rizik (95% CI) 0,70 (0,52; 0,96)*
MRI koncové parametry
Medián (průměr) počtu nových nebo nově zvětšených Tlézí během 24 měsíců
0,0 (2,5)** 5,0 (9,8)
Medián (průměr) počtu Gd-enhancujících lézí ve 24.
měsíci
0,0 (0,2)** 0,0 (1,1)
Medián (průměr) změny objemu mozku v % během měsíců
-0,7 (-0,8)** -1,0 (-1,3)
† Progrese disability definovaná jako zvýšení EDSS o 1 stupeň, potvrzené po 3 měsících
** p<0,001, *p<0,05 v porovnání s placebem
Všechny analýzy klinických koncových parametrů byly intent-to-treat. MRI analýzy používaly hodnotitelný
soubor dat.

Pacienti, kteří ukončili 24 měsíců základní studie FREEDOMS, mohli vstoupit do dávkově zaslepeného
prodloužení studie (D2301E1) a dostávat fingolimod. Celkem se účastnilo 920 pacientů (n=331 pokračovalo
s dávkou 0,5 mg, 289 pokračovalo s dávkou 1,25 mg, 155 bylo převedeno z placeba na 0,5 mg a převedeno z placeba na 1,25 mg). Po 12 měsících (měsíc 36) bylo ve studii stále 856 pacientů (93 %). Mezi
měsíci 24 a 36 byl roční nárůst výskytu relapsů (ARR) u pacientů s fingolimodem 0,5 mg v základní studii
a pokračující s dávkou 0,5 mg 0,17 (0,21 v základní studii). ARR u pacientů převedených z placeba na
fingolimod 0,5 mg činil 0,22 (0,42 v základní studii).
Srovnatelné výsledky byly pozorovány v opakované 2leté randomizované, dvojitě zaslepené, placebem
kontrolované studii fáze III s fingolimodem (D2309; FREEDOMS 2) u 1083 pacientů s relabující-remitentní
formou roztroušené sklerózy (n=358 s dávkou 0,5 mg, 370 s dávkou 1,25 mg, 355 na placebu). Střední hodnoty
pro základní charakteristiku byly: věk 41 let, trvání nemoci 8,9 let, EDSS skóre 2,5.

Tabulka 2 Studie D2309 (FREEDOMS 2): hlavní výsledky

Fingolimod 0,mg
Placebo
Cíle hodnocení
Roční nárůst počtu relapsů (primární cílový
parametr)
0,21** 0,40
Procento pacientů bez relapsů po 24 měsících 71,5 %** 52,7 %
Podíl s potvrzenou progresí disability po
3měsících†
25 % 29 %
Poměr rizik (95% CI) 0,83 (0,61; 1,12)
MRI cíl
Medián (průměr) počtu nových nebo zvětšených
T2 lézí po uplynutí 24 měsíců
0,0 (2,3)** 4,0 (8,9)
Medián (průměr) počtu Gd-zvětšených lézí v
měsíci 24
0,0 (0,4)** 0,0 (1,2)
Medián (průměr) % změn v objemu mozku po
uplynutí 24 měsíců
-0,71 (-0,86)** -1,02 (-1,28)
† Progrese disability je definována jako nárůst EDSS o 1 bod potvrzený po 3 měsících
** p<0,001 v porovnání s placebem
Všechny analýzy klinických cílů byly „intent-to-treat“. MRI analýza používala
vyhodnotitelný soubor dat.

Studie D2302 (TRANSFORMS) byla jednoroční randomizovaná, dvojitě zaslepená, dvojitě maskovaná studie
fáze III s aktivní kontrolou (interferon beta-1a), zahrnující 1 280 pacientů (n=429 na 0,5 mg, 420 na 1,25 mg,
431 na interferonu beta-1a, 30 μg podávaných intramuskulární injekcí jednou týdně).
Mediánové hodnoty pro základní charakteristiku byly: věk 36 let, trvání nemoci 5,9 let a EDSS skóre 2,0.
Konečné výsledky jsou uvedeny v tabulce 3. Ani v jednom sledovaném parametru nebyly žádné významné
rozdíly mezi dávkami 0,5 mg a 1,25 mg.


Tabulka 3 Studie D2302 (TRANSFORMS): hlavní výsledky

Fingolimod 0,mg
Interferon
beta1a, 30 μg
Klinické cílové parametry
Roční nárůst počtu relapsů (primární cílový
parametr)
0,16** 0,33
Procento pacientů bez relapsu po 12 měsících 83 %** 71 %
Podíl pacientů s progresí disability perzistující po
dobu 3 měsíců†
% 8 %
Poměr rizik (95 % CI) 0,71 (0,42; 1,21)
MRI koncové parametry
Medián (průměr) počtu nových nebo nově
zvětšených T2 lézí během 12 měsíců
0,0 (1,7)* 1,0 (2,6)
Medián (průměr) počtu Gd-enhancujících lézí ve
12. měsíci
0,0 (0,2)** 0,0 (0,5)
Medián (průměr) změny objemu mozku v %
během 12 měsíců
-0,2 (-0,3)** -0,4 (0,5)
† Progrese disability definovaná jako zvýšení EDSS o 1 stupeň, potvrzené po měsících
* p<0,01;** p<0,001; v porovnání s interferonem beta-1a
Všechny analýzy klinických koncových parametrů byly intent-to-treat. MRI analýzy používaly
hodnotitelný soubor dat.

Pacienti, kteří ukončili 12 měsíců základní studie TRANSFORMS, mohli vstoupit do zaslepeného
prodloužení studie (D2302E1) a dostávat fingolimod. Celkem se účastnilo 1030 pacientů, nicméně 3 z nich
nebyli léčeni (n=356 pokračovalo s dávkou 0,5 mg, 330 pokračovalo s dávkou 1,25 mg, 167 bylo převedeno
z interferonu beta-1a na 0,5 mg a 174 z interferonu beta-1a na 1.25 mg). Po 12 měsících (měsíc 24) bylo ve
studii stále 882 pacientů (86 %). Mezi měsíci 12 a 24 činil ARR u pacientů s fingolimodem 0,5 mg v základní
studii a pokračující s dávkou 0,5 mg 0,20 (0,19 v základní studii). ARR u pacientů převedených z interferon
beta-1a na fingolimod 0,5 mg činil 0,33 (0,48 v základní studii).

Sdružené výsledky studií D2301 a D2302 ukázaly konzistentní a statisticky významné snížení ročního počtu
relapsů ve srovnání s komparátory u podskupin definovaných na základě pohlaví, věku, předchozí terapie
roztroušené sklerózy, aktivity onemocnění nebo výchozího skóre disability.

Další analýzy dat z klinických studií ukazují konzistentní účinky léčby u podskupin pacientů s vysoce aktivní
formou relabující-remitentní roztroušené sklerózy.

Pediatrická populace

Účinnost a bezpečnost jednou denně podané dávky fingolimodu 0,25 mg nebo 0,5 mg (dávka volena podle
tělesné hmotnosti a měření expozice) byly stanoveny u pediatrických pacientů ve věku 10 až
<18 věku s relabující remitentní roztroušenou sklerózou.

Studie D2311 (PARADIGMS) byla dvojitě zaslepená, dvojitě maskovaná studie s aktivní kontrolou s
proměnlivou délkou trvání až do 24 měsíců, s 215 pacienty 10 až <18 let věku (n=107 u fingolimodu, u interferonu beta-1a 30 μg podávaných intramuskulární injekce jednou týdně).

Medián hodnot pro charakterizaci stavu před léčbou byl: věk 16 let, medián doby trvání choroby
1,5 roku a EDSS skóre 1,5. Většina pacientů byla ve stadiu 2 Tannerovy stupnice nebo vyšším
(94,4 %) a byla nad >40 kg (95,3 %). Celkově, 180 (84 %) pacientů dokončilo základní část studie se studijní
medikací (n=99 [92,5 %] fingolimod, 81 [75 %] s interferonem beta-1a). Výsledky jsou uvedeny v tabulce 4.

Tabulka 4 Studie D2311 (PARADIGMS): hlavní výsledky

Fingolimod
0,25 mg nebo
0,5 mg
Interferon beta-1a
30 μg
Klinické koncové parametry n=107 n=107#
Roční nárůst počtu relapsů (primární cíl) 0,122** 0,675
Procento pacientů bez relapsu po 12 měsících 85,7** 38,8
MRI koncové parametry
Roční nárůst počtu nových nebo nově zvětšených Tlézí
n=106 n=102
Upravený průměr 4,393** 9,269
Počet Gd-enhancujících T1 lézí v jednom skenu až
do 24. měsíce
n=105 n=95
Upravený průměr 0,436** 1,282
Roční nárůst četnosti výskytu mozkové atrofie z
hodnot před léčbou až do 24. měsíce
n=96 n=89
Průměr nejmenších čtverců -0,48* -0,80
# Jeden pacient randomizovaný na interferon beta-1a intramuskulární injekce nebyl schopen
spolknout dvojitě maskovanou medikaci a studii nedokončil. Tento pacient nebyl zahrnut do
kompletní analýzy a bezpečnostní sady.
* p<0,05;** p<0,001, v porovnání s interferonem beta-1a.
Všechny analýzy klinických cílů byly součástí kompletního souboru testů.