FIMODIGO -

Sp. zn. sukls
SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

Fimodigo 0,5 mg tvrdé tobolky

2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Jedna tvrdá tobolka obsahuje fingolimodum 0,5 mg (ve formě fingolimodi hydrochloridum).

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3. LÉKOVÁ FORMA

Tvrdá tobolka

Tvrdá želatinová tobolka velikosti 16 mm (velikost 3) s bílým neprůhledným tělem a žlutým neprůhledným
víčkem.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikace

Přípravek Fimodigo je indikován v monoterapii jako léčba modifikující průběh onemocnění u vysoce aktivní
relabující-remitentní formy roztroušené sklerózy u následujících skupin dospělých a pediatrických pacientů ve
věku 10 let a starších:

- U pacientů, kteří mají vysoce aktivní formu onemocnění i přes úplnou a odpovídající terapii nejméně
jedním chorobu modifikujícím lékem (výjimky a informace o washout periodě viz body 4.4 a 5.1).
nebo
- U pacientů s rychle progredující závažnou relabující-remitentní formou roztroušené sklerózy
definovanou 2 nebo více těžkými relapsy během jednoho roku a s 1 nebo více gadolinium enhancující
lézí na MRI mozku nebo s významně zvýšeným výskytem T2 lézí ve srovnání s předchozím
vyšetřením MRI.

4.2 Dávkování a způsob podání

Léčbu má zahájit a sledovat lékař se zkušenostmi v diagnostice a léčbě roztroušené sklerózy.

Dávkování

U dospělých je doporučená dávka přípravku Fimodigo jedna 0,5mg tobolka podávaná perorálně jednou denně.

U pediatrických pacientů (ve věku 10 let a starších) závisí doporučená dávka na tělesné hmotnosti:
• Pediatričtí pacienti s tělesnou hmotností <40 kg: jedna 0,25mg tobolka podávaná perorálně jednou
denně. K dispozici jsou jiné léčivé přípravky jiných farmaceutických společností obsahující fingolimod
v nižší dávce (ve formě 0,25mg tobolek)
• Pediatričtí pacienti s tělesnou hmotností >40 kg: jedna 0,5mg tobolka podávaná perorálně jednou denně.

Pediatričtí pacienti, kteří zahájili léčbu 0,25mg tobolkami a následně dosáhli stabilní tělesné hmotnosti nad kg, mají být převedeni na 0,5mg tobolky.

Při přechodu z denní dávky 0,25 mg na dávku 0,5 mg je doporučeno stejné monitorování jako po podání první
dávky při zahájení léčby.

Přípravek Fimodigo může být užíván s jídlem nebo nalačno.

Tobolky je nutné polykat neporušené, bez otevírání.

Stejné monitorování jako po podání první dávky při zahájení léčby se doporučuje, pokud je léčba přerušena:
• na 1 den nebo více během prvních 2 týdnů léčby.
• na více než 7 dní během 3. a 4. týdne léčby.
• na více než 2 týdny po jednom měsíci léčby.
Pokud je přerušení léčby kratší, než je uvedeno výše, může léčba pokračovat následující dávkou podle plánu
(viz bod 4.4).

Zvláštní skupiny pacientů

Starší pacienti
Přípravek Fimodigo má být u pacientů ve věku 65 let a starších používán s opatrností vzhledem k
nedostatku údajů týkajících se bezpečnosti a účinnosti léku v této skupině pacientů (viz bod 5.2).

Porucha funkce ledvin
Přípravek Fimodigo nebyl v pivotních studiích léčby roztroušené sklerózy hodnocen u pacientů s poruchou
funkce ledvin. Na základě klinicko-farmakologických studií není třeba u pacientů s lehkou až těžkou poruchou
funkce ledvin upravovat dávky.

Porucha funkce jater
U pacientů s těžkou poruchou funkce jater (Child-Pugh třída C) nesmí být přípravek Fimodigo používán (viz
bod 4.3). Přestože u pacientů s lehkou až středně těžkou poruchou funkce jater není potřeba úprava dávky, je
třeba dbát opatrnosti při zahájení léčby u těchto pacientů (viz body 4.4 a 5.2).

Pediatrická populace

Bezpečnost a účinnost přípravku Fimodigo u dětí ve věku do 10 let nebyly dosud stanoveny. Nejsou dostupné
žádné údaje.

Dostupné jsou velmi omezené údaje u dětí ve věku 10-12 let (viz body 4.4, 4.8 a 5.1).

Způsob podání

Tento léčivý přípravek je určen k perorálnímu podání.

4.3 Kontraindikace

- Syndrom imunodeficience.
- Pacienti se zvýšeným rizikem oportunních infekcí, včetně pacientů se sníženou imunitou (včetně
pacientů, kteří jsou v současné době na imunosupresivní léčbě nebo pacientů s imunitou oslabenou
předchozími terapiemi).
- Závažné aktivní infekce, aktivní chronické infekce (hepatitida, tuberkulóza).
- Aktivní maligní onemocnění.
- Těžká porucha funkce jater (Child-Pugh třída C).
- Pacienti, kteří měli během předchozích 6 měsíců infarkt myokardu (IM), nestabilní anginu pectoris,
cévní mozkovou příhodu/tranzitorní ischemickou ataku (TIA), dekompenzované srdeční selhání
(vyžadující hospitalizaci), nebo srdeční selhání třídy III/IV dle New York Heart Association (NYHA)
(viz bod 4.4).
- Pacienti se závažnou srdeční arytmií vyžadující léčbu antiarytmiky třídy Ia nebo III (viz bod 4.4).

- Pacienti s atrioventrikulárním (AV) blokem druhého stupně typu Mobitz II nebo AV blokem třetího
stupně, nebo se sick-sinus syndromem, pokud nemají zavedený kardiostimulátor (viz bod 4.4).
- Pacienti s výchozí hodnotou QTc intervalu ≥500 ms (viz bod 4.4).
- Během těhotenství a u žen v plodném věku, které nepoužívají účinnou antikoncepci (viz body 4.4 a
4.6).
- Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1.

4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Bradyarytmie

Zahájení léčby přípravkem Fimodigo vede k přechodnému poklesu srdeční frekvence a může být také spojeno
se zpomalením atrioventrikulárního převodu, včetně výskytu izolovaných hlášení o přechodném, spontánně se
upravujícím kompletním AV bloku (viz body 4.8 a 5.1).

Pokles srdeční frekvence po první dávce začíná během jedné hodiny a je nejvyšší během 6 hodin. Tento efekt
po podání dávky přetrvává v následujících dnech, i když je obvykle mírnější a obvykle odezní během
následujících týdnů. Při pokračujícím podávání se průměrná srdeční frekvence vrací k výchozím hodnotám do
jednoho měsíce. Nicméně u některých pacientů se srdeční frekvence nemusí do konce prvního měsíce vrátit k
výchozím hodnotám. Abnormality převodního systému byly typicky přechodné a asymptomatické. Většinou
nevyžadovaly léčbu a upravily se během prvních 24 hodin léčby. Pokud je to nezbytné, lze pokles srdeční
frekvence indukovaný fingolimodem zvrátit atropinem nebo isoprenalinem podaným parenterálně.

Všichni pacienti musí mít provedeno EKG vyšetření a mít změřen krevní tlak před a 6 hodin po podání první
dávky přípravku Fimodigo. Všichni pacienti musí být monitorováni po dobu 6 hodin s ohledem na známky a
příznaky bradykardie, s měřením srdeční frekvence a krevního tlaku každou hodinu. Během těchto 6 hodin
je doporučeno kontinuální monitorování EKG (v reálném čase).

Stejné preventivní opatření jako při podání první dávky je doporučeno, pokud se pacient převádí z denní
dávky 0,25 mg na dávku 0,5 mg.

Pokud se objeví příznaky bradyarytmie po podání dávky, má být zahájena odpovídající léčba a pacient má být
monitorován do doby, než příznaky odezní. Pokud by pacient během monitorování po první dávce vyžadoval
farmakologickou intervenci, je nutné zajistit monitorování ve zdravotnickém zařízení přes noc a po podání
druhé dávky přípravku Fimodigo je zapotřebí opakovat monitorování jako po podání první dávky.

Pokud je po 6 hodinách srdeční frekvence nejnižší od podání první dávky (což naznačuje, že se maximální
farmakodynamický efekt na srdce nemusel dosud projevit), monitorování je nutné prodloužit nejméně o hodiny a do doby, dokud se srdeční frekvence opět nezvýší. Navíc, pokud je po 6 hodinách srdeční frekvence
nižší než 45 tepů za minutu u dospělých pacientů, nižší než 55 tepů za minutu u pediatrických pacientů ve
věku 12 let a starších, nebo nižší než 60 tepů za minutu u pediatrických pacientů ve věku 10-12 let, nebo pokud
EKG ukazuje nový výskyt AV bloku druhého nebo vyššího stupně nebo pokud je QTc interval ≥500 ms, je
nutné prodloužené monitorování (nejméně monitoring přes noc) až do úpravy nálezu. Prodloužené
monitorování (nejméně monitoring přes noc) je rovněž nezbytné, pokud se v kteroukoliv dobu objeví AV blok
třetího stupně.

Účinky na srdeční frekvenci a atrioventrikulární vedení se mohou znovu objevit při opakovaném zahájení
léčby přípravkem Fimodigo v závislosti na délce přerušení a době od zahájení léčby přípravkem Fimodigo.
Stejné monitorování jako po podání první dávky se doporučuje při zahájení léčby, pokud je léčba přerušena:
- na 1 den nebo více během prvních 2 týdnů léčby.
- na více než 7 dní během 3. a 4. týdne léčby.
- na více než 2 týdny po jednom měsíci léčby.
Pokud je přerušení léčby kratší, než je uvedeno výše, může léčba pokračovat následující dávkou podle plánu.

U dospělých pacientů léčených fingolimodem byly hlášeny velmi vzácné případy inverze vlny T. V případě
inverze vlny T se musí předepisující lékař ujistit, že pacient nemá současně známky nebo příznaky ischemie
myokardu. Pokud je podezření na ischemii myokardu, doporučuje se konzultace s kardiologem.

S ohledem na riziko závažných poruch rytmu nebo významnou bradykardii nesmí přípravek Fimodigo užívat
pacienti se sino-atriálním srdečním blokem, se symptomatickou bradykardií, rekurentní synkopou nebo srdeční
zástavou v anamnéze nebo pacienti s významným prodloužením QT intervalu (QTc >470 ms [dospělé ženy],
QTc >460 ms [děti ženského pohlaví] nebo >450 ms [dospělí a děti mužského pohlaví]), dekompenzovanou
hypertenzí nebo závažnou spánkovou apnoe (viz též bod 4.3). U těchto pacientů lze uvažovat o léčbě
přípravkem Fimodigo pouze tehdy, pokud předpokládaný prospěch vyváží možná rizika a před zahájením
léčby je vyžádána konzultace s kardiologem kvůli určení nejvhodnějšího způsobu monitorování. Při zahájení
léčby se doporučuje přinejmenším prodloužené monitorování přes noc (viz též bod 4.5).

Přípravek Fimodigo nebyl hodnocen u pacientů s arytmiemi vyžadujícími léčbu antiarytmiky třídy Ia (např.
chinidin, disopyramid) nebo třídy III (např. amiodaron, sotalol). Antiarytmika tříd Ia a III jsou spojena s
případy torsade de pointes u pacientů s bradykardií (viz bod 4.3).

Existují pouze omezené zkušenosti s podáváním přípravku Fimodigo u pacientů současně léčených
betablokátory, blokátory vápníkových kanálů snižujícími srdeční frekvenci (např. verapamil nebo diltiazem)
nebo jinými látkami, které mohou snižovat srdeční frekvenci (např. ivabradin, digoxin, anticholinesterázy nebo
pilokarpin). Protože je zahájení léčby přípravkem Fimodigo též spojováno se zpomalením srdeční akce (viz
též bod 4.8 Bradyarytmie), současné podání těchto látek při zahájení léčby přípravkem Fimodigo může být
spojeno se závažnou bradykardií a srdečním blokem. Vzhledem k možným aditivním účinkům na srdeční
frekvenci nesmí být léčba přípravkem Fimodigo zahájena u pacientů, kteří jsou již léčeni těmito látkami (viz
též bod 4.5). U těchto pacientů lze uvažovat o léčbě přípravkem Fimodigo pouze tehdy, pokud předpokládaný
prospěch vyváží možná rizika. Pokud se uvažuje o léčbě přípravkem Fimodigo, je před zahájením léčby nutná
konzultace s kardiologem ohledně převedení na přípravky nezpomalující srdeční frekvenci. Pokud léky
zpomalující srdeční frekvenci nelze vysadit, je nezbytná konzultace s kardiologem kvůli určení vhodného
způsobu monitorování po podání první dávky, doporučuje se přinejmenším prodloužené monitorování přes
noc (viz také bod 4.5).

QT interval

V podrobné studii ovlivnění QT intervalu fingolimodem v dávkách 1,25 mg nebo 2,5 mg v rovnovážném stavu,
kdy byl stále přítomen negativně chronotropní účinek fingolimodu, vedla léčba fingolimodem k prodloužení
QTc intervalu, s horním limitem 90% CI ≤13,0 ms. Neexistuje žádný vztah mezi dávkou či expozicí
fingolimodu a prodloužením QTc intervalu. Není přítomen jednoznačný signál zvýšené incidence dlouhého
QTc intervalu při léčbě fingolimodem, ať už absolutně nebo jako změna od výchozích hodnot.

Klinický význam tohoto nálezu není znám. Ve studiích roztroušené sklerózy nebyly pozorovány klinicky
významné účinky na prodloužení QTc intervalu, ale pacienti s rizikem prodloužení QT intervalu nebyli do
klinických studií zahrnuti.

U pacientů s relevantními rizikovými faktory, např. hypokalemií nebo vrozeným prodloužením QT intervalu,
se doporučuje vyhnout se podávání léčivých přípravků, které mohou prodlužovat QTc interval.

Imunosupresivní účinky

Fingolimod vykazuje imunosupresivní účinek, který činí pacienty náchylnými k riziku infekcí, včetně
oportunních infekcí, které mohou být fatální, a zvyšuje riziko rozvoje lymfomů a jiných malignit, zejména
kožních. Lékaři musí pacienty pečlivě sledovat, zejména pacienty se stávajícími projevy nebo známými
faktory, jako je předchozí imunosupresivní léčba. Při podezření na riziko má lékař individuálně zvážit
přerušení léčby (viz též bod 4.4 “Infekce” a “Kožní neoplazmata” a bod 4.8
“Lymfomy”).

Infekce

Klíčovým farmakodynamickým účinkem přípravku Fimodigo je na dávce závislé snížení počtu periferních
lymfocytů na 20 - 30 % výchozích hodnot. To je způsobeno reverzibilní sekvestrací lymfocytů v lymfoidních
tkáních (viz bod 5.1).


Před zahájením léčby přípravkem Fimodigo má být k dispozici aktuální kompletní krevní obraz (provedený v
průběhu posledních 6 měsíců nebo po přerušení předchozí léčby). Doporučuje se pravidelně kontrolovat krevní
obraz během léčby, po třech měsících, a poté nejméně jedenkrát ročně, a v případě výskytu známek infekce.
Je-li absolutní počet lymfocytů <0,2x109/l, je třeba léčbu až do zotavení přerušit, protože v klinických studiích
byla léčba fingolimodem u pacientů s absolutním počtem lymfocytů <0,2x109/l přerušena.

Zahájení léčby přípravkem Fimodigo je třeba u pacientů se závažnou aktivní infekcí odložit až do jejího
vyřešení.

Před zahájením léčby přípravkem Fimodigo je nutné vyhodnotit imunitu pacientů vůči varicelle (plané
neštovice). Pacienti bez lékařem potvrzené anamnézy planých neštovic nebo zdokumentované kompletní
vakcinace varicellovou vakcínou mají být vyšetřeni před zahájením terapie přípravkem Fimodigo na
přítomnost protilátek proti viru varicella zoster (VZV). U pacientů bez protilátek se před zahájením léčby
přípravkem Fimodigo doporučuje kompletní vakcinace varicellovou vakcínou (viz bod 4.8). Zahájení léčby
přípravkem Fimodigo má být odloženo o 1 měsíc, aby se mohl vyvinout plný účinek vakcinace.

Účinky přípravku Fimodigo na imunitní systém mohou zvýšit riziko infekcí, včetně oportunních (viz bod 4.8).
U pacientů s příznaky infekce během léčby je třeba používat účinné diagnostické a léčebné postupy. Při
hodnocení stavu pacienta s podezřením na infekci, která může být závažná, je nutné zvážit konzultaci s lékařem
se zkušenostmi v léčbě infekcí. Pacienti léčení přípravkem Fimodigo mají být poučeni, aby během léčby
neprodleně hlásili příznaky infekce svému lékaři.

Pokud se u pacienta rozvine závažná infekce, je třeba zvážit přerušení léčby přípravkem Fimodigo a před jejím
opětovným zahájením má být provedena rozvaha mezi přínosem a rizikem další léčby.

Po uvedení na trh byly hlášeny případy kryptokokové meningitidy (mykotická infekce), v některých případech
fatální, přibližně po 2-3 letech léčby, ačkoliv jednoznačná souvislost s trváním léčby není známa (viz bod 4.8).
Pacienti se známkami a příznaky odpovídajícími kryptokokové meningitidě (tj. bolest hlavy doprovázená
mentálními změnami jako zmatenost, halucinace a/nebo změny osobnosti) mají být neprodleně diagnosticky
vyšetřeni. Pokud se potvrdí diagnóza kryptokokové meningitidy, fingolimod má být vysazen a má být zahájena
vhodná léčba. Pokud je odůvodněno znovuzahájení léčby fingolimodem, je nutná multidisciplinární
konzultace (tj. se specialistou na infekční choroby).

Progresivní multifokální leukoencefalopatie (PML) byla hlášena při léčbě fingolimodem po uvedení na trh (viz
bod 4.8). PML je oportunní infekce působená John-Cunningham virem (JCV), která může být fatální nebo vést
k těžké invaliditě. Případy PML se objevily přibližně po 2-3 letech léčby v monoterapii bez přechozí expozice
natalizumabem. Ačkoliv se zdá, že se odhadované riziko zvyšuje s kumulativní expozicí v čase, jasná
souvislost s trváním léčby není známa. Další případy PML byly pozorovány u pacientů s předchozí léčbou
natalizumabem, u něhož byla souvislost s PML prokázána. PML se může objevit pouze za přítomnosti JCV
infekce. Pokud je proveden test na JCV, je nutné vzít v úvahu, že vliv lymfopenie na přesnost testování anti-
JCV protilátek nebyl u pacientů léčených fingolimodem studován. Je též nutné zmínit, že negativní test anti-
JCV protilátek nevylučuje možnost následné infekce JCV. Před zahájením léčby fingolimodem je nutné mít k
dispozici MRI sken (ne starší 3 měsíců) jako referenci. MRI nálezy mohou být zřejmé před klinickými
známkami nebo příznaky. Během rutinního MRI (v souladu s národními a místními doporučeními), musí lékař
věnovat pozornost lézím svědčícím o možném výskytu PML. MRI se dá považovat za součást opatření
zvýšeného dohledu u pacientů s uvažovaným zvýšeným rizikem PML.
U pacientů léčených fingolimodem byly hlášeny případy asymptomatického PML založené na nálezech MRI
a pozitivní JCV DNA v mozkomíšním moku. Pokud je podezření na PML, musí být MRI provedeno
neprodleně k diagnostickým účelům a léčba fingolimodem musí být přerušena do vyloučení diagnózy PML.

Po uvedení na trh byly v souvislosti s léčbou fingolimodem hlášeny infekce humánním papilomavirem (HPV),
včetně papilomu, dysplazie, tvorby bradavic a karcinomu souvisejícího s HPV. Vzhledem k imunosupresivním
vlastnostem fingolimodu je při zohlednění očkovacích doporučení vhodné před zahájením léčby fingolimodem
zvážit vakcinaci proti HPV. Jako standardní opatření se doporučuje pravidelné vyšetření, včetně PAP testu.

Eliminace fingolimodu po přerušení terapie může trvat až dva měsíce, sledování možných příznaků infekce
má tedy pokračovat i v tomto období. Pacienti mají být poučeni o hlášení příznaků infekce až
měsíce po ukončení léčby fingolimodem.

Makulární edém

Makulární edém se zrakovými příznaky nebo bez nich byl hlášen u 0,5 % pacientů léčených fingolimodem 0,mg, objevoval se především v prvních 3 - 4 měsících léčby (viz bod 4.8).
Po 3 - 4 měsících od zahájení léčby se proto doporučuje oční vyšetření. Pokud pacient udává zrakové potíže
kdykoliv v průběhu léčby, má být provedeno vyšetření očního pozadí včetně makuly.

Pacienti s anamnézou uveitidy a pacienti s diabetem mellitem mají zvýšené riziko makulárního edému
(viz bod 4.8). Přípravek Fimodigo nebyl hodnocen u pacientů s roztroušenou sklerózou a současným diabetem
mellitem. Doporučuje se, aby pacienti s roztroušenou sklerózou a diabetem mellitem nebo anamnézou uveitidy
podstoupili oční vyšetření před zahájením léčby a následná kontrolní vyšetření během léčby.

Pokračování léčby přípravkem Fimodigo u pacientů s makulárním edémem nebylo hodnoceno. Pokud se u
pacienta objeví makulární edém, doporučuje se léčbu přípravkem Fimodigo přerušit. Při rozhodnutí, zda léčba
přípravkem Fimodigo má nebo nemá být znovu zahájena po vyřešení makulárního edému, je třeba vzít do
úvahy možné přínosy a rizika pro každého jednotlivého pacienta.

Jaterní funkce

U pacientů s roztroušenou sklerózou léčených přípravkem Fimodigo byly hlášeny zvýšené hladiny jaterních
enzymů, zejména alaninaminotransferázy (ALT), ale též gamaglutamyltranspeptidázy (GGT) a
aspartátaminotransferázy (AST). V klinických studiích se objevilo zvýšení hodnot ALT na 3násobek horní
hranice normálu (ULN) nebo vyšší u 8,0 % dospělých pacientů léčených fingolimodem 0,5 mg ve srovnání s
1,9 % pacientů užívajících placebo. Zvýšení na 5násobek ULN se objevilo u 1,8 % pacientů léčených
fingolimodem a 0,9 % pacientů užívajících placebo. V klinických studiích bylo podávání fingolimodu
ukončeno, pokud zvýšení přesáhlo 5násobek ULN. Recidiva zvýšení jaterních aminotransrefáz se objevila u
některých pacientů po opětovném nasazení léku, což podporuje souvislost s fingolimodem. V klinických
studiích se zvýšení jaterních aminotransferáz objevilo kdykoliv během léčby, ačkoliv většinou k tomu došlo
během prvních 12 měsíců. Hladiny sérových aminotransferáz se vrátily k normálu přibližně během 2 měsíců
po ukončení léčby fingolimodem.

Přípravek Fimodigo nebyl hodnocen u pacientů s již přítomnou těžkou poruchou funkce jater (třída Child-
Pugh C) a nesmí se u těchto pacientů používat (viz bod 4.3).

Kvůli imunosupresivním vlastnostem fingolimodu má být zahájení léčby odloženo u pacientů s aktivní virovou
hepatitidou až do jejího vyřešení.

Před zahájením léčby přípravkem Fimodigo mají být k dispozici aktuální (tj. z posledních 6 měsíců) hodnoty
aminotransferáz a bilirubinu. Pokud se neobjeví klinické příznaky, je doporučeno monitorovat sérové
hladiny jaterních aminotransferáz v 1., 3., 6., 9. a 12. měsíci terapie, a poté v pravidelných intervalech.
Kontroly mají být častější a zahrnovat též kontrolu sérového bilirubinu a alkalické fosfatázy (ALP), pokud
hladiny jaterních aminotransferáz vzrostou nad 5násobek normy (ULN). Při opakovaném průkazu hodnot
jaterních aminotransferáz nad 5násobek ULN má být terapie přípravkem Fimodigo přerušena a může být
opětovně zahájena až po normalizaci hladin jaterních aminotransferáz.

U pacientů, u kterých se rozvinou příznaky ukazující na jaterní poškození, jako např. nevysvětlitelná nauzea,
zvracení, bolesti břicha, únava, nechutenství nebo žloutenka a/nebo tmavá moč, mají být zkontrolovány
hladiny jaterních enzymů a přípravek Fimodigo má být vysazen, pokud se potvrdí významné poškození jater
(např. hladiny jaterních aminotransferáz vyšší než 5násobek ULN a/nebo zvýšení bilirubinu v séru).
Pokračování léčby bude záviset na tom, zda se zjistí jiná příčina poškození jater či nikoliv, a na přínosu
opětovného zahájení léčby pro pacienta v porovnání s riziky návratu jaterního poškození.


I když nejsou dostupné žádné údaje, které by potvrzovaly, že pacienti s již existujícím onemocněním
jater mají zvýšené riziko vývoje zvýšených jaterních funkčních testů při užívání přípravku Fimodigo,
je třeba dbát opatrnosti při užívání přípravku Fimodigo u pacientů s anamnézou významného
onemocnění jater.

Interference se serologickými vyšetřeními

Protože fingolimod snižuje počet periferních lymfocytů v krvi prostřednictvím redistribuce do sekundárních
lymfoidních orgánů, počty periferních lymfocytů nelze u pacientů léčených přípravkem Fimodigo použít k
hodnocení populace lymfocytů. Laboratorní vyšetření zahrnující použití cirkulujících mononukleárů
vyžadují větší objem krve vzhledem ke sníženému počtu cirkulujících lymfocytů.

Účinky na krevní tlak

Pacienti s hypertenzí, která není kontrolována léčbou, byli vyloučeni z účasti v premarketingových klinických
studiích, proto pokud jsou pacienti s nekontrolovanou hypertenzí léčeni přípravkem Fimodigo, je třeba jim
věnovat zvláštní pozornost.

V klinických studiích RS měli pacienti léčení fingolimodem 0,5 mg průměrné zvýšení systolického tlaku
přibližně o 3 mmHg a diastolického tlaku přibližně o 1 mm Hg, to bylo poprvé zjištěno přibližně 1 měsíc po
zahájení léčby, a zvýšení přetrvávalo s pokračující léčbou. Ve dvouleté placebem kontrolované studii byla
hypertenze hlášena jako nežádoucí účinek u 6,5 % pacientů užívajících fingolimod 0,5 mg a u 3,3 % pacientů,
užívajících placebo. Proto má být krevní tlak během léčby přípravkem Fimodigo pravidelně monitorován.

Respirační účinky

Po zahájení léčby přípravkem Fimodigo bylo pozorováno v 1. měsíci menší, na dávce závislé snížení hodnot
usilovného výdechu za 1 sekundu (FEV1) a difúzní plicní kapacity pro oxid uhelnatý (DLCO), a tyto hodnoty
zůstaly dále stabilní. Přípravek Fimodigo má být užíván s opatrností u pacientů se závažným respiračním
onemocněním, plicní fibrózou a chronickou obstrukční plicní nemocí (viz také bod 4.8).

Posteriorní reverzibilní encefalopatický syndrom

Vzácné případy posteriorního reverzibilního encefalopatického syndromu (PRES) byly hlášeny u dávky 0,mg v klinických studiích i během sledování po uvedení na trh (viz bod 4.8). Hlášené symptomy zahrnovaly
náhlý nástup silných bolestí hlavy, nauzeu, zvracení, změnu duševního stavu, poruchy zraku a křeče. Příznaky
PRES jsou obvykle reverzibilní, ale mohou přejít do ischemické cévní mozkové příhody nebo hemoragické
cévní mozkové příhody. Opožděná diagnóza a léčba může vést k trvalým neurologickým následkům. Pokud
existuje podezření na PRES, je nutné přerušit léčbu přípravkem Fimodigo.

Předchozí léčba imunosupresivy nebo imunomodulačními přípravky

Studie vyhodnocující účinnost a bezpečnost přípravku Fimodigo po převedení pacientů z teriflunomidu,
dimetyl-fumarátu nebo alemtuzumabu na přípravek Fimodigo nebyly provedeny. Při převádění z jiných
chorobu modifikujících léků na přípravek Fimodigo je nutné zvážit eliminační poločas a mechanismus
působení těchto látek, aby se zabránilo aditivním účinkům na imunitu a současně minimalizovalo riziko
reaktivace choroby. Před zahájením léčby přípravkem Fimodigo se doporučuje kontrola krevního obrazu k
ověření, že vliv předchozí léčby na imunitu (tj. cytopenie) odezněl.

Léčbu přípravkem Fimodigo lze většinou zahájit bezprostředně po vysazení interferonu nebo glatiramer-
acetátu.

U dimethyl-fumarátu je před zahájením léčby přípravkem Fimodigo nutná dostatečně dlouhá washout perioda
k normalizaci krevního obrazu.

Vzhledem k dlouhému poločasu natalizumabu trvá obvykle jeho eliminace 2 – 3 měsíce od ukončení léčby.
Eliminace teriflunomidu z plazmy je rovněž pomalá. Bez zrychlené eliminační procedury může eliminace
teriflunomidu z plazmy trvat několik měsíců až 2 roky. Doporučuje se zrychlená eliminační procedura popsaná
v souhrnu informací o přípravku teriflunomidu nebo by případná washout perioda neměla být kratší než 3,měsíce. Kvůli možným souběžným účinkům na imunitu je při převádění pacientů z natalizumabu nebo
teriflunomidu na přípravek Fimodigo nutná obezřetnost.

Alemtuzumab má výrazné a dlouhodobé imunosupresivní účinky. Protože skutečná doba trvání těchto účinků
není známa, zahájení léčby přípravkem Fimodigo po převedení z alemtuzumabu se nedoporučuje, pokud
prospěch z této léčby jednoznačně nevyváží riziko pro konkrétního pacienta.

Rozhodnutí o déletrvající současné léčbě kortikosteroidy je nutné důkladně zvážit.

Současné podávání se silnými induktory CYP450

Při současném podávání fingolimodu se silnými induktory CYP450 je nutná obezřetnost. Současné podávání
s přípravky obsahujícími třezalku tečkovanou se nedoporučuje (viz bod 4.5).

Malignity

Kožní neoplazmata

U pacientů léčených přípravkem Fimodigo byl hlášen bazaliom (BCC) a jiná kožní neoplazmata, včetně
maligního melanomu, karcinomu z dlaždicových buněk, Kaposiho sarkomu a karcinomu z Merkelových
buněk (viz bod 4.8). Pozornost vůči kožním lézím je zcela namístě a doporučuje se vyhodnocení stavu pokožky
ošetřujícím lékařem při zahájení léčby, a poté každých 6 až 12 měsíců s ohledem na klinický stav. Pokud jsou
zjištěny podezřelé kožní léze, je nutné pacienta odeslat na kontrolu k dermatologovi.

Vzhledem k možnému riziku maligního růstu v oblasti pokožky je nutné varovat pacienty léčené finglimodem
před expozicí slunečnímu záření bez ochranných prostředků. Tito pacienti nesmí být současně léčení
fototerapií UV-B světlem nebo PUVA-fotochemoterapií.

Lymfomy

V klinických studiích a po uvedení přípravku na trh se vyskytly případy lymfomu (viz bod 4.8). Hlášené
případy byly heterogenní povahy, zejména non-Hodgkinův lymfom, včetně B-buněčných a T-buněčných
lymfomů. Byly pozorovány případy kožního T-buněčného lymfomu (mycosis fungoides). Byl také pozorován
fatální případ B-buněčného lymfomu pozitivního na virus Epsteina-Barrové (EBV). V případě podezření na
lymfom má být léčba fingolimodem přerušena.

Ženy v plodném věku

Vzhledem k riziku pro plod je fingolimod kontraindikován během těhotenství a u žen v plodném věku, které
nepoužívají účinnou antikoncepci. Před zahájením léčby musí být ženy v plodném věku informovány o riziku
pro plod, musí mít negativní těhotenský test a musí používat účinnou antikoncepci během léčby a ještě po
dobu 2 měsíců po ukončení léčby (viz body 4.3 a 4.6 a informace obsažené v souboru informací pro lékaře).

Tumoriformní léze

Po uvedení na trh byly hlášeny vzácné případy tumoriformních lézí se vztahem k relapsu RS. V případě
těžkých relapsů musí být provedeno MRI vyšetření k vyloučení tumoriformních lézí.
Lékař musí případ od případu zvážit přerušení léčby přípravkem Fimodigo při zohlednění individuálního
prospěchu a rizika.

Návrat aktivity onemocnění (rebound fenomén) po přerušení léčby fingolimodem

Po uvedení na trh byly po přerušení léčby fingolimodem u některých pacientů vzácně pozorovány závažné
exacerbace onemocnění. Obvykle k nim došlo během 12 týdnů po ukončení léčby fingolimodem, byly však
též hlášeny až 24 týdnů po ukončení léčby fingolimodem. Při ukončování léčby fingolimodem je proto nutná

obezřetnost. Pokud je ukončení léčby fingolimodem považováno za nezbytné, má být zvážena možnost
vzplanutí výjimečně vysoké aktivity onemocnění a pacienti mají být sledováni kvůli odpovídajícím známkám
a příznakům a v případě potřeby má být zahájena vhodná léčba (viz “Ukončení léčby” níže).

Ukončení léčby

Pokud je rozhodnuto ukončit léčbu přípravkem Fimodigo, je nutno dodržet 6týdenní interval bez terapie, aby
na základě poločasu fingolimodu mohlo dojít k jeho vyloučení z oběhu (viz bod 5.2). Počet lymfocytů se u
většiny pacientů postupně vrací k normálu během 1 - 2 měsíců od vysazení terapie (viz bod 5.1), ačkoli
kompletní zotavení může u některých pacientů trvat významně déle. Zahájení jiné léčby během tohoto období
povede k současné expozici fingolimodu. Použití imunosupresiv krátce po ukončení léčby přípravkem
Fimodigo může vést k aditivnímu účinku na imunitní systém, a proto je na místě opatrnost.

Opatrnosti je též zapotřebí při ukončení léčby fingolimodem kvůli riziku rebound fenoménu (viz “Návrat
aktivity onemocnění (rebound fenomén) po přerušení léčby fingolimodem“ výše). Pokud je přerušení léčby
přípravkem Fimodigo považováno za nezbytné, je nutné pacienty během této doby sledovat kvůli
odpovídajícím příznakům možného výskytu rebound fenoménu.

Pediatrická populace

Bezpečnostní profil u pediatrické populace je podobný jako u dospělých, a proto se zvláštní upozornění a
opatření pro použití týkají i pediatrických pacientů.

Při předepisování přípravku Fimodigo pediatrickým pacientům je nutné mít na paměti zejména:
• Při podání první dávky jsou nutná preventivní opatření (viz oddíl “Bradyarytmie” výše). Stejná opatření
jako u první dávky jsou doporučena, pokud jsou pacienti převádění z denní dávky 0,25 mg na dávku 0,mg.
• V kontrolované pediatrické studii D2311 byly hlášeny u pacientů léčených fingolimodem s vyšší
incidencí případy křečí, úzkosti, depresivních nálad a depresí než u pacientů léčených interferonem beta-
1a. U této podskupiny populace je nutná obezřetnost (viz část “

Pediatrická populace” v bodě 4.8).

• U pediatrických pacientů léčených přípravkem Fimodigo byly pozorovány izolované případy mírného
zvýšení bilirubinu.
• Před zahájením léčby přípravkem Fimodigo je u pediatrických pacientů doporučeno dokončit kompletní
imunizaci v souladu s platnými imunizačními směrnicemi (viz část “Infekce” výše).
• Dostupné jsou velmi omezené údaje u dětí ve věku 10-12 let, s tělesnou hmotností do 40 kg nebo ve
stadiu <2 Tannerovy stupnice (viz body 4.8 a 5.1). V těchto podskupinách je nutná obezřetnost kvůli
velmi omezeným znalostem z klinického hodnocení.
• Dlouhodobé údaje o bezpečnosti v pediatrické populaci nejsou k dispozici.

4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Antineoplastika, imunomodulační nebo imunosupresivní přípravky

Antineoplastické, imunomodulační nebo imunosupresivní přípravky nemají být podávány současně s
přípravkem Fimodigo vzhledem k riziku aditivních účinků na imunitní systém (viz body 4.3 a 4.4).

Opatrnost je nutná též v případě, že pacient přechází z dlouhodobě působící léčby s účinky na imunitní systém,
jako je například natalizumab, teriflunomid nebo mitoxantron (viz bod 4.4). V klinických studiích léčby
roztroušené sklerózy nebyla současná léčba relapsů krátkým pulzem kortikosteroidů spojena se zvýšenou
incidencí infekcí.

Vakcinace

Během léčby přípravkem Fimodigo a až dva měsíce po jejím ukončení může být vakcinace méně účinná.
Použití živých oslabených vakcín může vést k riziku infekcí a je třeba se mu vyhnout (viz body 4.4 a 4.8).

Látky vyvolávající bradykardii

Fingolimod byl studován v kombinaci s atenololem a diltiazemem. Pokud byl fingolimod v interaktivní studii
na zdravých dobrovolnících užíván s atenololem, bylo přítomno přídatné 15% snížení srdeční frekvence při
zahájení léčby fingolimodem, tento účinek není pozorován u diltiazemu. Léčba přípravkem Fimodigo nesmí
být zahájena u pacientů léčených betablokátory nebo jinými látkami, které mohou snižovat srdeční frekvenci,
jako například antiarytmika třídy Ia a III, blokátory kalciových kanálů (jako verapamil nebo diltiazem),
ivabradin, digoxin, inhibitory cholinesterázy nebo pilokarpin kvůli možným aditivním účinkům na srdeční
frekvenci (viz body 4.4 a 4.8). Pokud se u těchto pacientů uvažuje o léčbě přípravkem Fimodigo, je nutná
konzultace s kardiologem ohledně převedení na přípravky nezpomalující srdeční akci nebo ohledně vhodného
monitoringu pacienta při zahájení léčby, pokud léky zpomalující srdeční akci nelze vysadit, doporučuje se
přinejmenším monitorování přes noc.

Farmakokinetické interakce ostatních látek s fingolimodem

Fingolimod je metabolizován převážně CYP4F2. Ostatní enzymy jako CYP3A4 se mohou také podílet na jeho
metabolismu, zejména v případech silné indukce CYP3A4. Neočekává se, že by silné inhibitory transportních
proteinů ovlivňovaly dispozici fingolimodu. Současné podávání fingolimodu a ketokonazolu vedlo k
1,7násobnému vzestupu expozice (AUC) fingolimodu a fingolimod-fosfátu díky inhibici CYP4F2. Je třeba
dbát opatrnosti u látek, které mohou inhibovat CYP3A4 (inhibitory proteáz, azolová antimykotika, některé
makrolidy jako například klarithromycin nebo telithromycin).

Současné podání karbamazepinu 600 mg dvakrát denně v ustáleném stavu a jedné dávky fingolimodu 2 mg
snížilo AUC fingolimodu a jeho metabolitů přibližně o 40 %. Jiné silné induktory CYP3A4, například
rifampicin, fenobarbital, fenytoin, efavirenz a třezalka tečkovaná, mohou snižovat AUC fingolimodu a jeho
metabolitů v nejméně stejném rozsahu. Protože by to mohlo případně ovlivnit jejich účinnost, je při jejich
současném podání nutná obezřetnost. Současné podávání s přípravky obsahujícími třezalku tečkovanou se
však nedoporučuje (viz bod 4.4).

Farmakokinetické interakce fingolimodu s ostatními látkami

Není pravděpodobné, že by fingolimod interagoval s látkami, které jsou eliminovány především pomocí
enzymů CYP450 nebo substráty hlavních transportních proteinů.

Současné podávání fingolimodu s cyklosporinem nevedlo ke změnám expozice cyklosporinu nebo
fingolimodu. Proto se neočekává, že by fingolimod měnil farmakokinetiku léčivých přípravků, které jsou
substráty CYP3A4.

Současné podávání fingolimodu s perorálními kontraceptivy (ethinylestradiol a levonorgestrel) nevedlo k
žádným změnám expozice perorálním kontraceptivům. Nebyly provedeny žádné studie interakce s perorálními
kontraceptivy obsahujícími jiné progestageny, avšak účinek fingolimodu na jejich expozici se neočekává.

4.6 Fertilita, těhotenství a kojení

Ženy ve fertilním věku/Antikoncepce u žen

Fingolimod je kontraindikován u žen ve fertilním věku, které nepoužívají účinnou antikoncepci (viz bod 4.3).
Proto musí být před zahájením léčby žen ve fertilním věku k dispozici negativní výsledek těhotenského testu
a pacientky mají být poučeny ohledně závažných rizik pro plod. Ženy ve fertilním věku musí používat
účinnou antikoncepci během léčby a po dobu 2 měsíců po ukončení léčby přípravkem Fimodigo, protože
trvá přibližně 2 měsíce, než se fingolimod po ukončení léčby vyloučí z těla (viz bod 4.4).
Zvláštní opatření jsou rovněž zahrnuta do balíčku informací pro lékaře. Tato opatření musí být zavedena před
předepsáním fingolimodu pacientkám a během léčby.
Při ukončování léčby fingolimodem z důvodu plánovaného těhotenství je nutné mít na paměti možnost návratu
aktivity onemocnění (viz bod 4.4).


Těhotenství

Na základě zkušeností u člověka naznačují postmarketingové údaje, že použití fingolimodu je spojeno s
dvojnásobně vyšším rizikem závažných vrozených malformací při podání v těhotenství ve srovnání s podílem
pozorovaným v běžné populaci (2-3 %; EUROCAT).

Nejčastěji byly hlášeny následující závažné malformace:
− Vrozené srdeční onemocnění, jako jsou defekty síňového a komorového septa, Fallotova tetralogie
− Renální abnormality
− Poruchy svalové a kosterní soustavy

Nejsou k dispozici žádné údaje týkající se účinků fingolimodu na porod.

Studie na zvířatech ukázaly reprodukční toxicitu, včetně ztráty plodu a orgánových defektů, zejména
perzistující truncus arteriosus a defekt komorového septa (viz bod 5.3). O receptoru ovlivněném fingolimodem
(receptor pro sfingosin-1-fosfát) je také známo, že se účastní tvorby cév během embryogeneze.

Tudíž je fingolimod kontraindikován během těhotenství (viz bod 4.3). Léčba fingolimodem má být vysazena
měsíce před plánovaným těhotenstvím (viz bod 4.4). Pokud žena otěhotní během léčby, fingolimod musí být
vysazen. Lékař má poradit ohledně rizika škodlivých účinků na plod spojených s léčbou a mají být provedena
následná lékařská vyšetření, např. ultrasonografické vyšetření.

Kojení

Fingolimod je v období kojení vylučován do mléka léčených zvířat (viz bod 5.3). S ohledem na možnost
závažných nežádoucích účinků fingolimodu na kojené děti, nemají ženy léčené přípravkem Fimodigo kojit.

Fertilita

Údaje z předklinických studií neukazují, že by měl být fingolimod spojen se zvýšeným rizikem snížené fertility
(viz bod 5.3).

4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Přípravek Fimodigo nemá žádný nebo má zanedbatelný vliv na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje.

Při zahájení léčby přípravkem Fimodigo se však občas mohou vyskytnout závratě nebo ospalost. Při zahajování
léčby přípravkem Fimodigo se doporučuje sledování pacientů po dobu 6 hodin (viz bod 4.4, Bradyarytmie).

4.8 Nežádoucí účinky

Souhrn bezpečnostního profilu

Nežádoucí účinky hlášené ve studiích D2301 (FREEDOMS) a D2309 (FREEDOMS II) při léčbě
fingolimodem 0,5 mg jsou uvedeny níže. Zahrnuty jsou též nežádoucí účinky získané ze spontánních nebo
literárních hlášení po uvedení na trh. Frekvence jsou definovány dle následující konvence: velmi časté (≥
1/10), časté (≥ 1/100 až < 1/10), méně časté (≥ 1/1000 až < 1/100), vzácné (≥ 1/10 000 až < 1/1000), velmi
vzácné (< 1/10 000), není známo (z dostupných údajů nelze určit).

Tabulkový seznam nežádoucích účinků

Infekce a infestace
Velmi časté: Chřipka
Sinusitida
Časté: Infekce herpetickým virem
Bronchitida
Tinea versicolor
Méně časté: Pneumonie
Není známo: Progresivní multifokální leukoencefalopatie (PML)**
Kryptokokové infekce**

Novotvary benigní, maligní a blíže neurčené (zahrnující cysty a polypy)
Časté: Bazaliom
Méně časté: Maligní melanom****
Vzácné: Lymfom***
Karcinom z dlaždicových buněk****
Velmi vzácné: Kaposiho sarkom****
Není známo: Karcinom z Merkelových buněk***

Poruchy krve a lymfatického systému
Časté: Lymfopenie
Leukopenie
Méně časté: Trombocytopenie
Není známo: Autoimunitní hemolytická anemie***
Periferní edém***

Poruchy imunitního systému
Není známo: Hypersenzitivita, včetně vyrážky, kopřivky a angioedém po zahájení
léčby***
Psychiatrické poruchy
Časté: Deprese
Méně časté: Zhoršená nálada

Poruchy nervového systému
Velmi časté: Bolest hlavy
Časté: Závrať
Migréna
Méně časté: Křeče
Vzácné: Posteriorní reverzibilní encefalopatický syndrom (PRES)*
Není známo: Závažná exacerbace onemocnění po přerušení léčby fingolimodem***
Poruchy oka
Časté: Rozmazané vidění
Méně časté: Makulární edém

Srdeční poruchy
Časté: Bradykardie
Atrioventrikulární blokáda
Velmi vzácné: Inverze T vlny***

Cévní poruchy
Časté: Hypertenze

Respirační, hrudní a mediastinální poruchy
Velmi časté: Kašel
Časté: Dušnost


Gastrointestinální poruchy
Velmi časté: Průjem
Méně časté: Nauzea***

Poruchy kůže a podkožní tkáně
Časté: Ekzém
Alopecie
Svědění
Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně
Velmi časté: Bolest zad
Časté: Myalgie
Artralgie
Celkové poruchy a reakce v místě aplikace
Časté: Astenie

Vyšetření
Velmi časté: Zvýšení hladiny jaterních enzymů (zvýšené ALT,
gamaglutamyltranspeptidáza, aspartátaminotransferáza)
Časté: Snížení tělesné hmotnosti***
Zvýšení triacylglycerolů v krvi
Méně časté: Snížení počtu neutrofilů

* Nebylo hlášeno ve studiích FREEDOMS, FREEDOMS II a TRANSFORMS. Kategorie
frekvencí byla založena na očekávané expozici přibližně 10 000 pacientů ve všech klinických
hodnoceních s fingolimodem.
** PML a kryptokokové infekce, včetně případů kryptokokové meningitidy, byly hlášeny po uvedení
na trh (viz bod 4.4).
*** Nežádoucí účinky ze spontánních hlášení a literatury
**** Kategorie frekvencí a hodnocení rizika byly založeny na odhadu expozice fingolimodu v dávce 0,mg u více než 24000 pacientů ve všech klinických studiích.

Popis vybraných nežádoucích účinků

Infekce
Ve studiích roztroušené sklerózy byla celková incidence infekcí (65,1 %) při léčbě dávkou 0,5 mg podobná
incidenci při léčbě placebem. U pacientů léčených přípravkem Fimodigo byly nicméně častější infekce dolních
cest dýchacích, zejména bronchitida a v menší míře herpetické infekce a pneumonie.

Případy diseminované herpetické infekce, včetně fatálních případů, byly hlášeny i u dávky 0,5 mg.

V období po uvedení na trh byly hlášeny případy infekcí oportunními patogeny, jako jsou virové (např.
varicella zoster virus [VZV], John Cunningham virus [JCV] vyvolávající progresivní multifokální
leukoencefalopatii, herpes simplex virus [HSV]), houbové (např. kryptokoky včetně kryptokokové
meningitidy) nebo bakteriální (např. atypické mykobakterie), z nichž některé byly fatální (viz bod 4.4).

Po uvedení na trh byly v souvislosti s léčbou fingolimodem hlášeny infekce humánním papilomavirem (HPV),
včetně papilomu, dysplazie, tvorby bradavic a karcinomu souvisejícího s HPV. Vzhledem k imunosupresivním
vlastnostem fingolimodu, je při zohlednění očkovacích doporučení vhodné před zahájením léčby
fingolimodem zvážit vakcinaci proti HPV. Jako standardní opatření se doporučuje pravidelné vyšetření, včetně
PAP testu.

Makulární edém
Ve studiích roztroušené sklerózy se makulární edém vyskytl u 0,5 % pacientů léčených doporučenou dávkou
0,5 mg a u 1,1 % pacientů léčených vyšší dávkou 1,25 mg. Většina případů se objevila během prvních 3 - měsíců léčby. Někteří pacienti udávali rozmazané vidění nebo zhoršení zrakové ostrosti, ale jiní byli
asymptomatičtí a diagnostikováni při rutinním očním vyšetření. Makulární edém se obecně po vysazení
přípravku Fimodigo spontánně zlepšil nebo vymizel. Riziko rekurence po znovunasazení léčby nebylo
hodnoceno.

Incidence makulárního edému je zvýšená u pacientů s roztroušenou sklerózou a anamnézou uveitidy (17 % s
anamnézou uveitidy vs. 0,6 % bez anamnézy uveitidy). Přípravek Fimodigo nebyl hodnocen u pacientů s
roztroušenou sklerózou a diabetem mellitem, onemocněním, které je spojeno se zvýšeným rizikem vzniku
makulárního edému (viz bod 4.4). V klinických studiích transplantace ledvin, ve kterých byli zahrnuti pacienti
s diabetem mellitem, vedla léčba fingolimodem 2,5 mg a 5 mg ke 2násobnému vzestupu incidence makulárního
edému.

Bradyarytmie
Zahájení léčby přípravkem Fimodigo vede k přechodnému poklesu srdeční frekvence a může být také spojeno
se zpomalením atrioventrikulárního převodu. V klinických studiích roztroušené sklerózy bylo maximum
poklesu srdeční frekvence pozorováno 6 hodin po zahájení léčby, průměrný pokles srdeční frekvence byl 13 tepů/minutu při léčbě přípravkem Fimodigo 0,5 mg. Vzácně byla při léčbě dávkou 0,5 mg pozorována
srdeční frekvence pod 40 tepů za minutu u dospělých a pod 50 tepů za minutu u pediatrických pacientů.
Průměrná srdeční frekvence se vrátila k výchozím hodnotám během 1 měsíce chronické léčby. Bradykardie
byly obecně asymptomatické, ale u některých pacientů se objevily mírné až středně závažné příznaky včetně
hypotenze, závratí, únavy a/nebo palpitací, které se upravily během prvních 24 hodin po zahájení léčby (viz
také body 4.4 a 5.1).

V klinických studiích roztroušené sklerózy byl atrioventrikulární blok 1. stupně (prodloužený PR interval na
EKG) pozorován po zahájení léčby u dospělých a pediatrických pacientů. V klinických studiích u dospělých
se objevil u 4,7 % pacientů léčených fingolimodem 0,5 mg, u 2,8 % pacientů na intramuskulárním interferonu
beta-1a a u 1,6 % na placebu. Atrioventrikulární blok 2. stupně byl pozorován u méně než 0,2 % dospělých
pacientů léčených přípravkem Fimodigo 0,5 mg. Během sledování po uvedení na trh byly u přípravku
Fimodigo v průběhu šestihodinového monitorování po podání první dávky pozorovány izolované případy
přechodného spontánně se upravujícího kompletního AV bloku. Pacienti se spontánně zotavili. Abnormality
převodního systému pozorované v klinických studiích i během sledování po uvedení na trh byly typicky
přechodné, asymptomatické a upravily se během prvních 24 hodin po zahájení léčby. Přestože většina pacientů
nevyžadovala lékařskou intervenci, jednomu pacientovi léčenému přípravkem Fimodigo 0,5 mg byl podán
isoprenalin pro asymptomatický atrioventrikulární blok 2. stupně (Mobitz I).

Po uvedení na trh se objevily během 24 hodin od první dávky izolované příhody s opožděným nástupem,
včetně přechodné asystolie a neobjasněného úmrtí. V těchto případech nelze vyloučit vliv současně
podávaných léčivých přípravků a/nebo stávající choroby. Příčinná souvislost mezi těmito příhodami a
přípravkem Fimodigo je nejistá.

Krevní tlak
V klinických studiích roztroušené sklerózy byla léčba přípravkem Fimodigo 0,5 mg spojena s průměrným
vzestupem systolického krevního tlaku přibližně o 3 mmHg a diastolického krevního tlaku přibližně o mmHg, změna se projevila přibližně 1 měsíc po zahájení léčby. Tento vzestup trval při další léčbě. Hypertenze
byla hlášena u 6,5 % pacientů léčených fingolimodem 0,5 mg a u 3,3 % pacientů léčených placebem. Během
post-marketingového sledování byly hlášeny během prvního měsíce po zahájení léčby a v první den léčby
případy hypertenze, které mohou vyžadovat podání antihypertenziv nebo vysazení přípravku Fimodigo (viz
také bod 4.4, Účinky na krevní tlak).

Jaterní funkce
U dospělých a pediatrických pacientů s roztroušenou sklerózou léčených přípravkem Fimodigo byly hlášeny
zvýšené jaterní ernzymy. V klinických studiích u dospělých došlo u 8,0 % pacientů léčených přípravkem
Fimodigo 0,5 mg k asymptomatickému vzestupu sérových hladin jaterních aminotransferáz na ≥3x ULN
(horní limit normy) a u 1,8 % na ≥5x ULN. U některých pacientů došlo po znovuzahájení léčby k opakování
elevace jaterních aminotransferáz, což podporuje vztah k léčivému přípravku. V klinických studiích se zvýšení
jaterních aminotransferáz objevilo kdykoliv během léčby, ačkoliv většinou k tomu došlo během prvních měsíců. Hladiny ALT se vrátily k normálu přibližně 2 měsíce po ukončení léčby přípravkem Fimodigo. U
malého počtu pacientů (n=10 na dávce 1,25 mg, n=2 na dávce 0,5 mg), u kterých došlo k vzestupu hladin ALT

≥5x ULN a kteří pokračovali v léčbě přípravkem Fimodigo, se hladina ALT vrátila k normálu přibližně za měsíců (viz také bod 4.4, Jaterní funkce).

Poruchy nervového systému
V klinických studiích se u pacientů při podávání vyšších dávek fingolimodu (1,25 nebo 5,0 mg), objevily
vzácné příhody postihující nervový systém, včetně ischemické a hemoragické cévní mozkové příhody a
atypických neurologických poruch, jako například případy podobné akutní diseminované encefalomyelitidě
(ADEM).
Po užití přípravku Fimodigo v klinických studiích i po uvedení na trh byly hlášeny případy křečí, včetně status
epilepticus.

Cévní příhody
Vzácné případy okluzivního onemocnění periferních tepen se objevily u pacientů léčených fingolimodem ve
vyšších dávkách (1,25 nebo 5,0 mg).

Respirační systém
Při léčbě přípravkem Fimodigo byly pozorovány mírné na dávce závislé poklesy hodnot usilovně
vydechnutého objemu za 1 vteřinu (FEV1) a difúzní kapacity pro oxid uhelnatý (DLCO), tyto změny začínaly
v 1. měsíci a poté zůstaly stabilní. Ve 24. měsíci bylo snížení od výchozích hodnot v procentu predikovaného
FEV1 2,7 % při léčbě fingolimodem 0,5 mg a 1,2 % u placeba, tento rozdíl vymizel po ukončení léčby. Snížení
DLCO ve 24. měsíci bylo 3,3 % u fingolimodu 0,5 mg a 2,7 % u placeba.

Lymfomy
V obou klinických studiích i po uvedení na trh se objevily případy lymfomu různých typů včetně jednoho
fatálního případu B-lymfomu pozitivního na virus Epsteina-Barrové (EBV). Výskyt případů non-Hodgkinova
lymfomu (B-buněk a T-buněk) byl v klinických studiích vyšší než očekávaná incidence v celkové populaci.
Některé případy lymfomu T-buněk byly též hlášeny po uvedení na trh, včetně případů kožního lymfomu T-
buněk (mycosis fungoides).

Hemofagocytární syndrom
U pacientů léčených fingolimodem byly v souvislosti s infekcí hlášeny velmi vzácné fatální případy
hemofagocytárního syndromu (HPS). HPS je vzácný stav popsaný ve spojitosti s infekcí, imunosupresí a řadou
autoimunitních chorob.

Pediatrická populace

V kontrolované pediatrické studii D2311 (viz bod 5.1) byl bezpečnstní profil u pediatrických pacientů (10 až
18 let věku) léčených fingolimodeem v dávce 0,25 mg nebo 0,5 mg celkově podobný jako u dospělých
pacientů. Ve studii bylo nicméně pozorováno více neurologických a psychických poruch. Vzhledem k velmi
omezeným znalostem z klinického hodnocení je u této podskupiny nutná obezřetnost.

V pediatrické studii byly případy křečí hlášeny u 5,6 % pacientů léčených fingolimodem a u 0,9 % pacientů
léčených interferonem beta-1a.

Je známo, že v populaci s roztroušenou sklerózou se deprese a úzkost objevují s rostoucí frekvencí. Deprese a
úzkost byly rovněž hlášeny u pediatrických pacientů léčených fingolimodem.

U pediatrických pacientů léčených fingolimodem byly pozorovány izolované případy mírného zvýšení
bilirubinu.

Hlášení podezření na nežádoucí účinky

Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat
ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili
podezření na nežádoucí účinky na adresu:
Státní ústav pro kontrolu léčiv
Šrobárova 100 41 Praha Webové stránky: www.sukl.cz/nahlasit-nezadouci-ucinek

4.9 Předávkování

Jednotlivé dávky až do 80násobku doporučené dávky (0,5 mg) byly u zdravých dospělých dobrovolníků dobře
tolerovány. Při dávce 40 mg hlásilo 5 ze 6 dobrovolníků mírné napětí na hrudi a diskomfort odpovídající
klinicky malé reaktivitě dýchacích cest.

Fingolimod může po zahájení léčby indukovat bradykardii. Pokles srdeční frekvence nastává obvykle během
hodiny od podání první dávky a je nejstrmější během 6 hodin. Negativní chronotropní efekt přípravku
Fimodigo přetrvává i po 6 hodinách a postupně slábne během následujících dnů léčby (podrobnosti viz bod
4.4). Byly hlášeny případy zpomaleného atrioventrikulárního převodu včetně výskytu izolovaných hlášení o
přechodném spontánně se upravujícím kompletním AV bloku (viz body 4.4 a 4.8).

Pokud je předávkování první expozicí přípravku Fimodigo, je důležité monitorovat pacienty pomocí
kontinuálního EKG (v reálném čase) a každou hodinu měřit srdeční frekvenci a krevní tlak, nejméně během
prvních 6 hodin (viz bod 4.4).

Navíc, pokud je po 6 hodinách srdeční frekvence nižší než 45 tepů za minutu u dospělých, nižší než
55 tepů za minutu u pediatrických pacientů ve věku 12 let a starších nebo nižší než 60 tepů za minutu u
pediatrických pacientů ve věku 10-12 let, nebo pokud EKG po 6 hodinách od podání první dávky ukazuje na
AV blok druhého nebo vyššího stupně nebo pokud je QTc interval ≥500 ms, je nutné prodloužit monitorování
na nejméně monitoring přes noc a do úpravy nálezu. Prodloužené monitorování, včetně monitoringu přes noc,
je rovněž nezbytné, pokud se v kteroukoliv dobu objeví AV blok třetího stupně.

Dialýza ani výměna plazmy neodstraňují fingolimod z těla.


5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Imunosupresiva, selektivní imunosupresiva
ATC kód: L04AA27

Mechanismus účinku

Fingolimod je modulátorem receptoru pro sfingosin-1-fosfát. Fingolimod je metabolizován sfingosin kinázou
na aktivní metabolit fingolimod-fosfát. Fingolimod-fosfát se váže v nízkých nanomolárních koncentracích na
receptor 1 pro sfingosin-1-fosfát (S1P), umístěný na lymfocytech, a snadno přechází přes hematoencefalickou
bariéru, aby se navázal na S1P receptor 1 na nervových buňkách centrálního nervového systému (CNS).
Působením jako funkční antagonista S1P receptoru na lymfocytech blokuje fingolimod-fosfát schopnost
lymfocytů vystupovat z lymfatických uzlin, což vede k redistribuci lymfocytů, spíše než k jejich depleci. Studie
na zvířatech prokázaly, že tato redistribuce snižuje infiltraci patogenních lymfocytů, včetně prozánětlivých
Th17 buněk, do CNS, kde by byly zapojeny do zánětlivých dějů a poškození nervové tkáně. Studie na zvířatech
a in vitro experimenty ukazují, že fingolimod může také působit prostřednictvím interakce s S1P receptory na
nervových buňkách.

Farmakodynamické účinky

Během 4 - 6 hodin po první 0,5 mg dávce fingolimodu se počet lymfocytů v periferní krvi sníží na přibližně
75 % výchozích hodnot. Při pokračujícím denním dávkování pokračuje pokles počtu lymfocytů po dva týdny
a dosáhne minima přibližně 500 buněk/mikrolitr, tedy asi 30 % výchozích hodnot. Osmnáct procent pacientů
dosáhlo minimálního počtu pod 200 buněk/mikrolitr při alespoň jednom vyšetření. Nízký počet lymfocytů je
při denním dávkování udržen. Většina T a B lymfocytů pravidelně přestupuje mezi lymfoidními orgány a tyto
buňky jsou nejvíce ovlivněny fingolimodem. Přibližně 15 - 20 % T lymfocytů má fenotyp efektorové

paměťové buňky, která je důležitá pro periferní imunitní dohled. Protože tato populace lymfocytů typicky
nepřechází do lymfoidních orgánů, není fingolimodem ovlivněna. Vzestup počtu periferních lymfocytů je
patrný během dnů po vysazení fingolimodu a typicky se normální počty obnoví během jednoho až dvou
měsíců. Chronická léčba fingolimodem vede k mírnému poklesu počtu neutrofilů na přibližně 80 % výchozích
hodnot. Monocyty nejsou fingolimodem ovlivněny.

Fingolimod způsobuje při zahájení léčby přechodný pokles srdeční frekvence a atrioventrikulárního převodu
(viz body 4.4 a 4.8). Maximální pokles srdeční frekvence je pozorován během 6 hodin po dávce, z toho 70 %
negativně chronotropního účinku se objeví během prvního dne. Při pokračujícím podávání se srdeční frekvence
vrací k výchozím hodnotám do jednoho měsíce. Pokles srdeční frekvence vyvolaný fingolimodem může být
zrušen parenterálními dávkami atropinu nebo isoprenalinu. Ukázalo se, že inhalační salmeterol má také mírný
pozitivně chronotropní účinek. Při zahájení léčby fingolimodem je zvýšený výskyt předčasných atriálních
kontrakcí, ale není zvýšená incidence fibrilace/flutteru síní ani ventrikulárních arytmií či ektopií. Léčba
fingolimodem není spojena se snížením srdečního výdeje. Autonomní odpověď srdce, včetně diurnální variace
srdeční frekvence a odpovědi na zátěž, není fingolimodem ovlivněna.

K účinku může částečně přispět S1P4, nejedná se však o hlavní receptor zodpovědný za lymfoidní depleci.
Mechanizmus účinku bradykardie a vazokonstrikce byly rovněž studovány in vitro na morčatech a izolované
králičí aortě a koronární arterii. Závěr byl, že bradykardie může být primárně mediována aktivací inward-
rectifying draslíkového kanálu nebo inward-rectifying K+ kanálu aktivovaného G-proteinem (IKACh/GIRK)
a že vazokonstrikce se zdá být mediována Rho kinázou a mechanismem závislým na vápníku.

Léčba fingolimodem s jednotlivými nebo opakovanými dávkami 0,5 mg a 1,25 mg po dva týdny není spojena
s detekovatelným vzestupem rezistence dýchacích cest měřené pomocí FEV1 a usilovného expiračního průtoku
(FEF) 25 - 75. Nicméně, jednotlivé dávky fingolimodu ≥5 mg (10násobek doporučené dávky) jsou spojeny se
zvýšením rezistence dýchacích cest, závislým na dávce. Léčba fingolimodem s více dávkami 0,5; 1,25 nebo mg není spojena se zhoršením oxygenace nebo desaturace kyslíku při zátěži nebo se zvýšením reaktivity
dýchacích cest na metacholin. Pacienti léčení fingolimodem měli normální bronchodilatační reakci na
inhalační beta-agonisty. Třetí klinické hodnocení zaměřené na stejnou populaci pacientů bylo dokončeno po
registraci fingolimodu.

Klinická účinnost a bezpečnost

Účinnost fingolimidu byla prokázána ve dvou studiích, které hodnotily denní užívání fingolimodu 0,5 mg a
1,25 mg u dospělých pacientů s relabující-remitentní formou roztroušené sklerózy (RRRS). Obě studie
zahrnovaly dospělé pacienty, u kterých došlo ke ≥2 relapsům v předchozích 2 letech nebo ≥1 relapsu během
předchozího roku. Expanded Disability Status Score (EDSS) bylo mezi 0 a 5,5. Třetí studie zahrnující stejnou
populaci dospělých pacientů byla dokončena po registraci fingolimodu.

Studie D2301 (FREEDOMS) byla 2letá randomizovaná dvojitě zaslepená placebem kontrolovaná studie III.
fáze zahrnující 1 272 pacientů (n=425 na 0,5 mg, 429 na 1,25 mg, 418 na placebu). Střední hodnoty pro
základní charakteristiku byly: věk 37 let, trvání nemoci 6,7 let a EDSS skóre 2,0.
Konečné výsledky jsou uvedeny v tabulce 1. Ani v jednom hodnoceném parametru nebyly žádné významné
rozdíly mezi dávkami 0,5 mg a 1,25 mg.

Tabulka 1 Studie D2301 (FREEDOMS): hlavní výsledky

Fingolimod 0,mg
Placebo
Klinické koncové parametry
Roční nárůst počtu relapsů (primární cíl) 0,18** 0,40
Procento pacientů bez relapsu po 24 měsících 70 %** 46 %
Podíl pacientů s progresí disability perzistující po dobu
měsíců†
17 %

24 %
Poměr rizik (95% CI) 0,70 (0,52; 0,96)*
MRI koncové parametry
Medián (průměr) počtu nových nebo nově zvětšených Tlézí během 24 měsíců
0,0 (2,5)** 5,0 (9,8)
Medián (průměr) počtu Gd-enhancujících lézí ve 24.
měsíci
0,0 (0,2)** 0,0 (1,1)
Medián (průměr) změny objemu mozku v % během měsíců
-0,7 (-0,8)** -1,0 (-1,3)
† Progrese disability definovaná jako zvýšení EDSS o 1 stupeň, potvrzené po 3 měsících
** p<0,001, *p<0,05 v porovnání s placebem
Všechny analýzy klinických koncových parametrů byly intent-to-treat. MRI analýzy používaly hodnotitelný
soubor dat.

Pacienti, kteří ukončili 24 měsíců základní studie FREEDOMS, mohli vstoupit do dávkově zaslepeného
prodloužení studie (D2301E1) a dostávat fingolimod. Celkem se účastnilo 920 pacientů (n=331 pokračovalo
s dávkou 0,5 mg, 289 pokračovalo s dávkou 1,25 mg, 155 bylo převedeno z placeba na 0,5 mg a převedeno z placeba na 1,25 mg). Po 12 měsících (měsíc 36) bylo ve studii stále 856 pacientů (93 %). Mezi
měsíci 24 a 36 byl roční nárůst výskytu relapsů (ARR) u pacientů s fingolimodem 0,5 mg v základní studii
a pokračující s dávkou 0,5 mg 0,17 (0,21 v základní studii). ARR u pacientů převedených z placeba na
fingolimod 0,5 mg činil 0,22 (0,42 v základní studii).
Srovnatelné výsledky byly pozorovány v opakované 2leté randomizované, dvojitě zaslepené, placebem
kontrolované studii fáze III s fingolimodem (D2309; FREEDOMS 2) u 1083 pacientů s relabující-remitentní
formou roztroušené sklerózy (n=358 s dávkou 0,5 mg, 370 s dávkou 1,25 mg, 355 na placebu). Střední hodnoty
pro základní charakteristiku byly: věk 41 let, trvání nemoci 8,9 let, EDSS skóre 2,5.

Tabulka 2 Studie D2309 (FREEDOMS 2): hlavní výsledky

Fingolimod 0,mg
Placebo
Cíle hodnocení
Roční nárůst počtu relapsů (primární cílový
parametr)
0,21** 0,40
Procento pacientů bez relapsů po 24 měsících 71,5 %** 52,7 %
Podíl s potvrzenou progresí disability po
3měsících†
25 % 29 %
Poměr rizik (95% CI) 0,83 (0,61; 1,12)
MRI cíl
Medián (průměr) počtu nových nebo zvětšených
T2 lézí po uplynutí 24 měsíců
0,0 (2,3)** 4,0 (8,9)
Medián (průměr) počtu Gd-zvětšených lézí v
měsíci 24
0,0 (0,4)** 0,0 (1,2)
Medián (průměr) % změn v objemu mozku po
uplynutí 24 měsíců
-0,71 (-0,86)** -1,02 (-1,28)
† Progrese disability je definována jako nárůst EDSS o 1 bod potvrzený po 3 měsících
** p<0,001 v porovnání s placebem
Všechny analýzy klinických cílů byly „intent-to-treat“. MRI analýza používala
vyhodnotitelný soubor dat.

Studie D2302 (TRANSFORMS) byla jednoroční randomizovaná, dvojitě zaslepená, dvojitě maskovaná studie
fáze III s aktivní kontrolou (interferon beta-1a), zahrnující 1 280 pacientů (n=429 na 0,5 mg, 420 na 1,25 mg,
431 na interferonu beta-1a, 30 μg podávaných intramuskulární injekcí jednou týdně).
Mediánové hodnoty pro základní charakteristiku byly: věk 36 let, trvání nemoci 5,9 let a EDSS skóre 2,0.
Konečné výsledky jsou uvedeny v tabulce 3. Ani v jednom sledovaném parametru nebyly žádné významné
rozdíly mezi dávkami 0,5 mg a 1,25 mg.


Tabulka 3 Studie D2302 (TRANSFORMS): hlavní výsledky

Fingolimod 0,mg
Interferon
beta1a, 30 μg
Klinické cílové parametry
Roční nárůst počtu relapsů (primární cílový
parametr)
0,16** 0,33
Procento pacientů bez relapsu po 12 měsících 83 %** 71 %
Podíl pacientů s progresí disability perzistující po
dobu 3 měsíců†
% 8 %
Poměr rizik (95 % CI) 0,71 (0,42; 1,21)
MRI koncové parametry
Medián (průměr) počtu nových nebo nově
zvětšených T2 lézí během 12 měsíců
0,0 (1,7)* 1,0 (2,6)
Medián (průměr) počtu Gd-enhancujících lézí ve
12. měsíci
0,0 (0,2)** 0,0 (0,5)
Medián (průměr) změny objemu mozku v %
během 12 měsíců
-0,2 (-0,3)** -0,4 (0,5)
† Progrese disability definovaná jako zvýšení EDSS o 1 stupeň, potvrzené po měsících
* p<0,01;** p<0,001; v porovnání s interferonem beta-1a
Všechny analýzy klinických koncových parametrů byly intent-to-treat. MRI analýzy používaly
hodnotitelný soubor dat.

Pacienti, kteří ukončili 12 měsíců základní studie TRANSFORMS, mohli vstoupit do zaslepeného
prodloužení studie (D2302E1) a dostávat fingolimod. Celkem se účastnilo 1030 pacientů, nicméně 3 z nich
nebyli léčeni (n=356 pokračovalo s dávkou 0,5 mg, 330 pokračovalo s dávkou 1,25 mg, 167 bylo převedeno
z interferonu beta-1a na 0,5 mg a 174 z interferonu beta-1a na 1.25 mg). Po 12 měsících (měsíc 24) bylo ve
studii stále 882 pacientů (86 %). Mezi měsíci 12 a 24 činil ARR u pacientů s fingolimodem 0,5 mg v základní
studii a pokračující s dávkou 0,5 mg 0,20 (0,19 v základní studii). ARR u pacientů převedených z interferon
beta-1a na fingolimod 0,5 mg činil 0,33 (0,48 v základní studii).

Sdružené výsledky studií D2301 a D2302 ukázaly konzistentní a statisticky významné snížení ročního počtu
relapsů ve srovnání s komparátory u podskupin definovaných na základě pohlaví, věku, předchozí terapie
roztroušené sklerózy, aktivity onemocnění nebo výchozího skóre disability.

Další analýzy dat z klinických studií ukazují konzistentní účinky léčby u podskupin pacientů s vysoce aktivní
formou relabující-remitentní roztroušené sklerózy.

Pediatrická populace

Účinnost a bezpečnost jednou denně podané dávky fingolimodu 0,25 mg nebo 0,5 mg (dávka volena podle
tělesné hmotnosti a měření expozice) byly stanoveny u pediatrických pacientů ve věku 10 až
<18 věku s relabující remitentní roztroušenou sklerózou.

Studie D2311 (PARADIGMS) byla dvojitě zaslepená, dvojitě maskovaná studie s aktivní kontrolou s
proměnlivou délkou trvání až do 24 měsíců, s 215 pacienty 10 až <18 let věku (n=107 u fingolimodu, u interferonu beta-1a 30 μg podávaných intramuskulární injekce jednou týdně).

Medián hodnot pro charakterizaci stavu před léčbou byl: věk 16 let, medián doby trvání choroby
1,5 roku a EDSS skóre 1,5. Většina pacientů byla ve stadiu 2 Tannerovy stupnice nebo vyšším
(94,4 %) a byla nad >40 kg (95,3 %). Celkově, 180 (84 %) pacientů dokončilo základní část studie se studijní
medikací (n=99 [92,5 %] fingolimod, 81 [75 %] s interferonem beta-1a). Výsledky jsou uvedeny v tabulce 4.

Tabulka 4 Studie D2311 (PARADIGMS): hlavní výsledky

Fingolimod
0,25 mg nebo
0,5 mg
Interferon beta-1a
30 μg
Klinické koncové parametry n=107 n=107#
Roční nárůst počtu relapsů (primární cíl) 0,122** 0,675
Procento pacientů bez relapsu po 12 měsících 85,7** 38,8
MRI koncové parametry
Roční nárůst počtu nových nebo nově zvětšených Tlézí
n=106 n=102
Upravený průměr 4,393** 9,269
Počet Gd-enhancujících T1 lézí v jednom skenu až
do 24. měsíce
n=105 n=95
Upravený průměr 0,436** 1,282
Roční nárůst četnosti výskytu mozkové atrofie z
hodnot před léčbou až do 24. měsíce
n=96 n=89
Průměr nejmenších čtverců -0,48* -0,80
# Jeden pacient randomizovaný na interferon beta-1a intramuskulární injekce nebyl schopen
spolknout dvojitě maskovanou medikaci a studii nedokončil. Tento pacient nebyl zahrnut do
kompletní analýzy a bezpečnostní sady.
* p<0,05;** p<0,001, v porovnání s interferonem beta-1a.
Všechny analýzy klinických cílů byly součástí kompletního souboru testů.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Farmakokinetické údaje byly získány od zdravých dospělých dobrovolníků, dospělých pacientů po
transplantaci ledvin a dospělých pacientů s roztroušenou sklerózou.

Farmakologicky aktivní metabolit zodpovědný za účinnost je fingolimod-fosfát.

Absorpce

Absorpce fingolimodu je pomalá (tmax 12 - 16 hodin) a extenzivní (≥85 %). Zjevná absolutní perorální
biologická dostupnost je 93 % (95 % interval spolehlivosti: 79-111 %). Rovnovážný stav krevních koncentrací
je dosažen během 1 až 2 měsíců při dávkování jednou denně a hladiny v rovnovážném stavu jsou přibližně
10krát vyšší než po iniciální dávce.

Příjem potravy neovlivňuje Cmax ani expozici (AUC) fingolimodu. Cmax fingolimod-fosfátu byla mírně snížená
o 34 %, ale AUC nebyla změněna. Proto může být přípravek Fimodigo užíván bez ohledu na jídlo (viz bod
4.2).

Distribuce

Fingolimod se významně distribuuje do erytrocytů, frakce v krevních buňkách je 86 %. Fingolimod-fosfát má
menší uptake do krevních buněk <17 %. Fingolimod a fingolimod-fosfát jsou z velké míry vázány na bílkoviny
(>99 %).

Fingolimod je významně distribuován do tkání těla s distribučním objemem kolem 1200±260 litrů. Studie na
čtyřech zdravých dobrovolnících, kteří dostali jednorázovou intravenózní dávku radioaktivně značeného
analogu fingolimodu, demonstrovala, že fingolimod prostupuje do mozku. Ve studii s 13 pacienty mužského
pohlaví s roztroušenou sklerózou, kteří dostávali dávku fingolimodu 0,5 mg/den, bylo průměrné množství
fingolimodu (a fingolimod-fosfátu) v ejakulátu v ustáleném stavu přibližně 10 000krát nižší než po podání
dávky per os (0,5 mg).


Biotransformace

Fingolimod je transformován u lidí reverzibilní stereoselektivní fosforylací na farmakologicky aktivní
(S)-enantiomer fingolimod-fosfátu. Fingolimod je eliminován oxidativní biotransformací katalyzovanou
především prostřednictvím CYP4F2 a možná též dalších izoenzymů a následně degradací podobnou degradaci
mastných kyselin na inaktivní metabolity. Byla rovněž pozorována tvorba farmakologicky neaktivních
nepolárních ceramidových analog fingolimodu. Hlavní enzym účastnící se metabolismu fingolimodu je
částečně identifikován. Je to buď CYP4F2 nebo CYP3A4.

Po jednotlivém perorálním podání [14C] značeného fingolimodu jsou hlavní složky v krvi související s
fingolimodem, hodnoceno dle jejich příspěvku k celkové AUC radioaktivně značených složek po 34 dnech
po dávce, samotný fingolimod (23 %), fingolimod-fosfát (10 %) a neaktivní metabolity (M3 metabolit –
karboxylová kyselina [8 %], M29 ceramidový metabolit [9 %] a M30 ceramidový metabolit [7 %]).

Eliminace

Krevní clearance fingolimodu je 6,3 2,3 l/h a průměrný zdánlivý terminální poločas (t1/2) je 6 - 9 dní. Krevní
hladiny fingolimodu a fingolimod-fosfátu klesají v terminální fázi paralelně, což vede k podobným poločasům
u obou.

Po perorálním podání je asi 81 % dávky pomalu vyloučeno močí jako neaktivní metabolity.
Fingolimod a fingolimod-fosfát nejsou vylučovány nezměněny v moči, ale jsou významnou složkou ve stolici,
každý v množstvích představujících méně než 2,5 % dávky. Po 34 dnech je vyloučeno 89 % podané dávky.

Linearita

Koncentrace fingolimodu a fingolimod-fosfátu se po podání několika denních dávek 0,5 mg nebo
1,25 mg zvyšují zjevně proporcionálně k dávce.

Charakteristiky specifických skupin pacientů

Farmakokinetika fingolimodu a fingolimod-fosfátu se neliší u mužů a žen, u pacientů různého etnického
původu ani u pacientů s lehkou až těžkou poruchou funkce ledvin.

U jedinců s lehkou, středně těžkou nebo těžkou poruchou funkce jater (Child-Pugh třída A, B a C) nebyla
pozorována žádná změna v Cmax fingolimodu, ale AUC fingolimodu byla zvýšena o 12 %, 44 % a 103 %,
podle uvedeného pořadí. U pacientů s těžkou poruchou funkce jater (Child-Pugh třída C) byla snížena Cmax
fingolimod fosfátu o 22 % a AUC nebyla podstatně změněna. Farmakokinetika fingolimod-fosfátu nebyla
hodnocena u pacientů s lehkou nebo středně těžkou poruchou funkce jater.

Zdánlivý poločas eliminace fingolimodu zůstává nezměněn u jedinců s lehkou poruchou funkce jater, ale je
prodloužen asi o 50 % u pacientů se středně těžkou nebo těžkou poruchou funkce jater.

Fingolimod nesmí užívat pacienti s těžkou poruchou funkce jater (Child-Pugh třída C) (viz bod 4.3).
Fingolimod je třeba podávat s opatrností u pacientů s lehkou a středně těžkou poruchou funkce jater (viz bod
4.2).

Klinické zkušenosti a informace o farmakokinetice u pacientů starších 65 let jsou omezené. Přípravek
Fimodigo má být u pacientů ve věku 65 let a více používán s opatrností (viz bod 4.2).

Pediatrická populace

U pediatrických pacientů (10 let věku a starších) rostly koncentrace fingolimod-fosfátu v rozmezí dávek 0,mg a 0,5 mg zjevně proporcionálně k dávce.

Koncentrace fingolimod-fosfátu v rovnovážném stavu je po podání denní dávky 0,25 mg nebo 0,5 mg
finglimodu pediatrickým pacientům (10 let věku a starších) přibližně o 25 % nižší v porovnání s koncentrací
u dospělých pacientů léčených 0,5 mg fingolimodu jednou denně.

Údaje o pediatrických pacientech do 10 let věku nejsou k dispozici.

5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Předklinický bezpečnostní profil fingolimodu byl hodnocen na myších, potkanech, psech a opicích.
Hlavními cílovými orgány u několika druhů byly lymfoidní systém (lymfopenie a lymfoidní atrofie), plíce
(zvýšená hmotnost, hypertrofie hladkých svalů na bronchio-alveolárním spojení) a srdce (negativně
chronotropní účinek, zvýšení krevního tlaku, perivaskulární změny a myokardiální degenerace); u potkanů pak
krevní cévy (vaskulopatie) pouze při dávkách 0,15 mg/kg a vyšších ve 2leté studii, představující přibližně
4násobnou hranici na základě systémové expozice (AUC) u lidí při denní dávce 0,5 mg.

Ve 2leté biologické studii na potkanech nebyly pozorovány žádné známky karcinogenity při perorálních
dávkách fingolimodu až do maximální tolerované dávky 2,5 mg/kg, což představuje přibližně 50násobnou
rezervu ve srovnání s lidskou systémovou expozicí (AUC) při 0,5 mg dávce. Nicméně ve 2leté studii na
myších byla pozorována zvýšená incidence maligního lymfomu při dávkách 0,25 mg/kg a více, což
představuje přibližně 6násobnou rezervu ve srovnání s lidskou systémovou expozicí (AUC) při denní dávce
0,5 mg.

Fingolimod nebyl ve studiích na zvířatech ani mutagenní, ani klastogenní.

Fingolimod nemá žádný vliv na počet spermií nebo jejich motilitu či na fertilitu u samců a samic potkanů až
do nejvyšší testované dávky (10 mg/kg), což představuje přibližně 150násobnou rezervu ve srovnání s lidskou
systémovou expozicí (AUC) při denní dávce 0,5 mg.

Fingolimod byl u potkanů teratogenní při dávkách 0,1 mg/kg a vyšších. Léková expozice u potkanů při této
dávce byla podobná expozici u pacientů při terapeutické dávce (0,5 mg). Nejčastější fetální viscerální
malformace zahrnovaly perzistující truncus arteriosus a defekt komorového septa.
Teratogenní potenciál u králíků nemůže být zcela vyhodnocen, avšak byla pozorována zvýšená embryo-fetální
mortalita při dávkách 1,5 mg/kg a vyšších a snížení životaschopnosti plodů stejně jako retardace fetálního
růstu při dávkách 5 mg/kg. Léková expozice u králíků při těchto dávkách byla podobná expozici u pacientů.

U potkanů bylo sníženo přežívání potomků v generaci F1 v časném poporodním období při dávkách, které
nevedly k mateřské toxicitě. Nicméně tělesná hmotnost v generaci F1, její rozvoj, chování ani plodnost nebyly
léčbou fingolimodem ovlivněny.

Fingolimod byl u léčených zvířat během laktace vylučován do mateřského mléka v koncentracích
- 3krát vyšších, než jsou koncentrace v plazmě matky. Fingolimod a jeho metabolity přechází placentární
bariéru u březích samic králíků.

Studie na mladých zvířatech

Výsledky dvou studií toxicity na mladých potkanech ukázaly mírný vliv na neurobehaviorální odpověď,
opožděné pohlavní dozrávání a sníženou imunitní odpověď na opakovanou stimulaci keyhole limpet
haemocyaninem (KLH), která nebyla považována za nežádoucí. Celkově byly s léčbou související vlivy
fingolimodu na mladá zvířata srovnatelné s těmi pozorovanými u dospělých zvířat po podobných dávkách, s
výjimkou změn kostní minerální denzity a neurobehaviorálních poruch (snížená odezva na sluchové podněty)
pozorované u mladých zvířat při dávkách 1,5 mg/kg a vyšších a nepřítomnost hypertrofie hladké svaloviny v
plicích mladých potkanů.

6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1 Seznam pomocných látek


Obsah tobolky
Monohydrát kalium-citrátu
Koloidní bezvodý oxid křemičitý
Magnesium-stearát

Tělo tobolky
Želatina
Oxid titaničitý (E171)

Víčko tobolky
Želatina
Oxid titaničitý (E171)
Žlutý oxid železitý (E172)

6.2 Inkompatibility

Neuplatňuje se.

6.3 Doba použitelnosti

roky

6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání

Uchovávejte při teplotě do 30 °C.
Uchovávejte v původním obalu, aby byl přípravek chráněn před vlhkostí.

6.5 Druh obalu a obsah balení

oPA/Al/PVC-Al (Al-Al) blistry v balení obsahujícím 7, 28 nebo 98 tvrdých tobolek.
oPA/Al/PVC-Al (Al-Al) perforované jednodávkové blistry v balení obsahujícím 7, 28 nebo 98 tvrdých tobolek.

Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.

6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku

Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky.

7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Vipharm S.A.
ul. A. i F. Radziwiłłów 05-850 Ożarów Mazowiecki
Polsko


8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO(A)

59/103/19-C

9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 8. 9. Datum posledního prodloužení registrace:


10. DATUM REVIZE TEXTU
8. 9.