Farydak

Souhrn bezpečnostního profilu

Bezpečnostní data panobinostatu byla vyhodnocena na základě zhodnocení 451 pacientů
s mnohočetným myelomem léčených panobinostatem v kombinaci s bortezomibem a
dexamethazonem a 278 pacientů léčeným panobinostatem v monoterapii.

Níže uvedená bezpečnostní data jsou založená na klinické studii fáze III s mnohočetným myelomem léčených 20 mg panobinostatu jednou denně třikrát týdně, v režimu
týdny léčba a 1 týden vysazení léčby v kombinaci s bortezomibem a dexamethazonem.
Medián trvání expozice ve studii byl 5,0 měsíce. 15,7 % pacientů bylo exponováno studijní léčbě po
dobu > 48 týdnů.

Nejčastější nehematologické nežádoucí účinky byly průjem, únava, nauzea a zvracení.

Hematologická toxicita závislá na léčbě zahrnuje trombocytopenii, anémii, neutropenii a lymfopenii.

QTcF >480 a <500 ms byl zaznamenán u 1,3 % pacientů, změna od výchozího stavu >60 ms byla
pozorována u 0,8 % pacientů. Žádný pacient neměl absolutní QTcF vyšší než 500 ms.

Srdeční příhody u 17,6 % pacientů léčených panobinostatem + bortezomibem + dexamethazonem oproti 9,8 %
u pacientů léčených placebem + bortezomibem + dexamethazonem a případy synkopy byly hlášené
u 6,0 % oproti 2,4 %.

Ukončení z důvodu výskytu nežádoucích účinků, bez ohledu na kauzalitu, bylo pozorováno u 36,2 %
pacientů. Nejčastější nežádoucí účinky, které vedly k ukončení léčby, byl průjem slabost
Úmrtí během léčby nezaviněné studijní indikací léčených panobinostatem + bortezomibem + dexamethazonem oproti 3,2 % pacientů léčených
placebem + bortezomibem + dexamethazonem.

Přehled nežádoucích účinků z klinických studií v tabulce

Nežádoucí účinky ze studie fáze III seřazeny podle MedDRA systému orgánových tříd. V rámci každého systému orgánových tříd jsou
nežádoucí účinky řazené dle četnosti, nejčastější nežádoucí účinky jsou řazeny jako první. V každé
skupině četností jsou nežádoucí účinky uvedené v pořadí podle klesající závažnosti. Dále jsou pro
každý nežádoucí účinek přiřazeny korespondující kategorie četností klasifikované dle následujících
pravidel vzácné určit
Tabulka 7 zahrnuje nežádoucí účinky, které byly zijštěny u pacientů užívající panobinostat
v kombinaci s bortezomibem a dexamethazonem. Kategorie četností odráží kombinaci všech léčivých
přípravků, tj. panobinostat + bortezomib + dexamethazon. Informace týkající se nežádoucích účinků
bortezomibu nebo dexamethazonu jsou popsány v příslušném souhrnu údajů o přípravku.

Tabulka 7 Nežádoucí účinky panobinostatu zjištěné u pacientů s mnohočetným myelomem ve
studii fáze III

Třídy orgánových
systémů
Četnost Nežádoucí účinky
䥮晥ČastéClostridium difficile, zánět středního ucha,
celulitida, sepse, gastroenteritida, infekce dolních
cest dýchacích, kandidóza
Méně častéVelmi časté䔀湤výživy
Velmi časté Snížená chuť k jídluⰀ桹Častézadržování tekutin, hyperurikémie,
hypokalcémie, hypomagnezémie
Psychiatrické poruchy Velmi častéVelmi častéČastéSrdeční poruchyMéně časté䌀癮⁰潲畣栀ČastéMéně častéRespirační, hrudní a
mediastinální poruchy
Velmi časté 䭡驥䌀Méně časté䝡搀Častéústech, plynatost
Méně častéPoruchy jater a žlučových
捥Časté 桹灥Poruchy kůže a podkožní
tkáně
Časté Kožní léze, vyrážka, erytém
Méně časté Petechie
Poruchy svalů a
pojivových tkání
Časté Otoky kloubů
Poruchy ledvin a
močových cest
Časté Selhání ledvin, hematurie, inkontinence moči
Celkové poruchy a reakce
v místě aplikace
Velmi časté �慶ČastéVyšetřeníČasté慬elektrokardiogram QT, zvýšená hladina
kreatininu v krvi a, zvýšená SGPT
alanintransaminázy aspartáttransaminázy a četnost je založená na laboratorních hodnotách

Popis vybraných nežádoucích účinků

Gastrointestinální
Gastrointestinální toxicita, především průjem, nauzea a zvracení, patří mezi nejčastěji hlášené
nežádoucí účinky. Nicméně ukončení léčby způsobené těmito účinky bylo hlášené u relativně malé
části pacientů, s průjmem u 4,5 % a nauzeou a zvracením u 0,5 % pro každý z nich. Pacienti mají být
instruováni tak, aby kontaktovali svého lékaře, pokud se u nich objeví závažná gastrointestinální
toxicita a může být vyžadovaná úprava dávky nebo ukončení léčby
Trombocytopenie
Kvůli vlastnostem mnohočetného myelomu a známé hematotoxicitě panobinostatu a jeho léku v
kombinaci bortezomibu byla často hlášená trombocytopenie, která byla často závažná.
Trombocytopenie CTC stupně 3 nebo 4 se objevila u 256 pacientů, s mediánem doby výskytu jeden
měsíc. Nicméně trombocytopenie je reverzibilní zvládnuta úpravou dávky a přerušením léčby s podáním transfuze trombocytů nebo bez podání
trombocytů dexamethazonem a u 10,3 % pacientů v rameni s placebem + bortezomibem + dexamethazonem byly
podány během léčby transfuze trombocytů.

Trombocytopenie vzácně vede k ukončení léčby s trombocytopenií nedošlo ke krvácení. 20,7 % pacientů zažilo krvácení, nejčastěji epistaxi hematom pacientů, včetně nejčastějšího gastrointestinálního krvácení. Pět pacientů spojené s krvácením. Mezi pacienty, kteří zemřeli na krvácení, měl jeden pacient trombocytopenii
stupně 4, tři pacienti měli trombocytopenii stupně 3 a 1 pacient měl trombocytopenii stupně 1.

Neutropenie
Neutropenie byla často hlášená na základě laboratorních nálezů zjištěných během studie stupně: 75 %s podstatně nižším počtem případů stupně 4 neutropenie, febrilní neutropenie se vyskytovala pouze u části léčených pacientů stupňů i u stupňů 3 a 4nebo pneumonii. Pouze u 0,3 % pacientů byla ukončena léčba z důvodu výskytu neutropenie.

Únava a astenie
Únava a astenie byla hlášená u 41,2 % respektive 22,0 % pacientů. Slabost CTC stupně 3 byla hlášena
u 15,7 % pacientů, stupeň 4 u 1,3 %. Astenie stupně 3 byla pozorována u 9,4 % pacientů, u žádného
z pacientů se neprojevila astenie CTC stupně 4. U 2,9 % pacientů byla léčba ukončena z důvodu
výskytu únavy a astenie.

Infekce
Pacienti s recidivujícím nebo refrakterním mnohočetným myelomem jsou ohroženi infekcemi. Možné
přispívající faktory zahrnují předchozí chemoterapii, transplantaci kmenových buněk, podstatu
onemocnění samotného a neutropenii nebo lymfopenii spojené s léčbou přípravkem Farydak.
Nejčastěji hlášené nežádoucí účinky zahrnují infekci horních cest dýchacích, pneumonii a
nazofaryngitidu. Byly hlášené fatální příhody zahrnující pneumonii nebo sepsi. Ukončení léčby
způsobené infekcí bylo hlášeno u 5 % pacientů.

Prodloužení QT intervalu a abnormality EKG
Bylo pozorováno prodloužení QTc, většinou mírné: QTcF interval > 450 ms a ≤ 480 ms byl hlášen
u 10,8 % pacientů, s maximem zvýšení z výchozího stavu > 30 ms a ≤ 60 ms u 14,5 % pacientů. QTcF
> 500 ms nebyl hlášen u žádného pacienta. Tyto změny nebyly obecně spojené s klinickými příznaky
a jejich klinický význam proto není známý.

Abnormality EKG panobinostatem+bortezomibem+dexamethazonem, šlo zejména o depresi úseku ST-T změny T vlny s depresí úseku ST-T, u 7,2 % pacientů se změnou T vlny a u 4,9 % pacientů s žádnou z těchto
abnormalit EKG. Podobně ischemické srdeční onemocnění bylo hlášené u 4,5 % pacientů s depresí úseku ST-T, u 4,8 % pacientů se změnou T vlny a u 2,7 %
pacientů s žádnou z těchto abnormalit EKG.

Zvláštní populace

Starší populace
Výskyt úmrtí nespojených se studijní indikací byl 8,8 % u pacientů ve věku ≥65 let v porovnání
s 5,4 % pacientů ve věku <65 let.

Nežádoucí účinky vedoucí k trvalému ukončení se vyskytovaly u 30 % pacientů ve věku <65 let,
u 44 % pacientů ve věku 65-75 let a u 47 % pacientů ve věku ≥75 let. Případy stupně 3-4 se
vyskytovaly častěji u pacientů a zahrnovaly následující: 65-75 let a ≥75 let věku
Hlášení podezření na nežádoucí účinky

Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to
pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky,
aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích
účinků uvedeného v Dodatku V.