Etraga

Souhrn bezpečnostního profilu
Dospělá populace s MDS, CMML a AML (20–30 % blastů v kostní dřeni)
Nežádoucí účinky považované za možné nebo pravděpodobně související s podáváním azacitidinu se
objevily u 97 % pacientů.

Nejčastěji zaznamenané závažné nežádoucí účinky v pivotní studii (AZA PH GL 2003 CL 001), které
byly rovněž hlášeny v podpůrných studiích (CALGB 9221 a CALGB 8921), zahrnují febrilní
neutropenii (8 %) a anémii (2,3 %). Další závažné nežádoucí účinky z těchto 3 studií zahrnují infekce,
jako je neutropenická sepse (0,8 %) a pneumonie (2,5 %) (některé s fatálními následky),
trombocytopenie (3,5 %), hypersenzitivní reakce (0,25 %) a případy krvácení (např. cerebrální
krvácení [0,5 %], gastrointestinální krvácení [0,8 %] a intrakraniální krvácení [0,5 %]).

Nejčastěji hlášené nežádoucí účinky v souvislosti s léčbou azacitidinem byly hematologické reakce
(71,4 %) zahrnující trombocytopenii, neutropenii a leukopenii (obvykle stupně 3-4), gastrointestinální
příhody (60,6 %) zahrnující nauzeu, zvracení (obvykle stupně 1-2) nebo reakce v místě aplikace
injekce (77,1 %, obvykle stupně 1-2).

Dospělá populace ve věku 65 let nebo více s AML s > 30 % blastů v kostní dřeni
Nejčastěji zaznamenané závažné nežádoucí účinky (≥ 10 %) ve studii AZA-AML-001 v léčebném
ramenu s azacitidinem zahrnují febrilní neutropenii (25,0 %), pneumonii (20,3 %) a pyrexii (10,6 %).
Další méně často hlášené závažné nežádoucí účinky v léčebném ramenu s azacitidinem zahrnují sepsi
(5,1 %), anémii (4,2 %), neutropenickou sepsi (3,0 %), infekci močových cest (3,0 %),
trombocytopenii (2,5 %), neutropenii (2,1 %), celulitidu (2,1 %), závrať (2,1 %) a dyspnoe (2,1 %).

Nejčastěji hlášené (≥ 30 %) nežádoucí účinky v souvislosti s léčbou azacitidinem byly
gastrointestinální nežádoucí účinky zahrnující zácpu (41,9 %), nauzeu (39,8 %) a průjem (36,9 %),
(obvykle stupně 1-2), celkové poruchy a reakce v místě aplikace zahrnující pyrexii (37,7 %; obvykle
stupně 1-2) a hematologické nežádoucí účinky zahrnující febrilní neutropenii (32,2 %) a neutropenii
(30,1 %), (obvykle stupně 3-4).

Tabulkový přehled nežádoucích účinků
Tabulka 1 níže obsahuje nežádoucí účinky související s léčbou azacitidinem zaznamenané v hlavních
klinických studiích s MDS a AML a během sledování po uvedení přípravku na trh.

Četnosti jsou definovány následujícím způsobem: velmi časté (≥ 1/10), časté (≥ 1/100 až < 1/10),
méně časté (≥ 1/1 000 až < 1 /100), vzácné (≥ 1/10 000 až < 1/1 000), velmi vzácné (< 1/10 000),
není známo (z dostupných údajů nelze určit). V každé skupině četností jsou nežádoucí účinky seřazeny
podle klesající závažnosti. Nežádoucí účinky jsou v níže uvedené tabulce zařazeny podle nejvyšší
frekvence, ve které byly pozorovány v kterékoli z hlavních klinických studií.

Tabulka 1: Nežádoucí účinky hlášené u pacientů s MDS nebo AML léčených azacitidinem
(v klinických studiích a po uvedení přípravku na trh)

Třídy
orgánových
systémů
Velmi časté Časté Méně časté Vzácné Není známo
Infekce a
infestace
pneumonie*
zahrnující
bakteriální
virovou a
mykotickou),
nasofaryngitida
sepse* (zahrnující
bakteriální, virovou
a mykotickou),
neutropenická
sepse*, infekce
respiračního traktu
(zahrnuje infekci
horních cest
dýchacích a
bronchitidu),
infekce močových
cest, celulitida
(flegmóna),
divertikulitida,
orální mykotická
infekce, sinusitida,
faryngitida, rinitida,
herpes simplex,
kožní infekce
nekrotizující
fasciitida
Třídy
orgánových
systémů
Velmi časté Časté Méně časté Vzácné Není známo
Novotvary
benigní,
maligní
a blíže
neurčené
(zahrnující
cysty a
polypy)
diferenciační
syndrom*,a
Poruchy krve
a
lymfatického
systému
febrilní
neutropenie*,
neutropenie,
leukopenie,
trombocytopenie,
anémie
pancytopenie*,
selhání kostní dřeně

Poruchy
imunitního
systému
hypersenzitivní
reakce

Poruchy
metabolismu
a výživy
anorexie, snížená
chuť k jídlu,
hypokalemie
dehydratace syndrom
nádorového
rozpadu

Psychiatrické
poruchy
insomnie stav zmatenosti,
úzkost

Poruchy
nervového
systému
závrať, bolest
hlavy
intrakraniální
krvácení*, synkopa,
somnolence, letargie

Poruchy oka krvácení do oka,
krvácení do
spojivky

Srdeční
poruchy
perikardiální
výpotek
perikarditida
Cévní
poruchy
hypotenze*,
hypertenze,
ortostatická
hypotenze,
hematom

Respirační,
hrudní a
mediastinální
poruchy
dyspnoe, epistaxe pleurální efuze,
námahová dyspnoe,
faryngolaryngeální
bolest
intersticiální
plicní
onemocnění

Gastrointesti-
nální poruchy
průjem, zvracení,
zácpa, nauzea,
bolest břicha
(zahrnuje
epigastrium a
abdominální
diskomfort)
gastrointestinální
krvácení* (včetně
krvácení z dutiny
ústní), hemoroidální
krvácení,
stomatitida,
krvácení dásní,
dyspepsie

Poruchy jater
a žlučových
cest
selhání jater*,
progresivní
hepatální kóma

Poruchy kůže
a podkožní
tkáně
petechie, pruritus
(včetně
generalizovaného),
vyrážka,
ekchymóza
purpura, alopecie,
kopřivka, erytém,
makulózní vyrážka
akutní febrilní
neutrofilní
dermatóza,
pyoderma
gangrenosum

Třídy
orgánových
systémů
Velmi časté Časté Méně časté Vzácné Není známo
Poruchy
svalové
a kosterní
soustavy
a pojivové
tkáně
artralgie,
muskuloskeletální
bolest (zahrnuje
bolest zad, kostí
a bolest
v končetině)
svalové spazmy,
myalgie

Poruchy
ledvin a
močových cest
selhání ledvin*,
hematurie, zvýšená
hladina sérového
kreatininu
renální
tubulární
acidóza

Celkové
poruchy
a reakce
v místě
aplikace
pyrexie*, únava,
astenie, bolest na
hrudi, erytém
v místě aplikace
injekce, bolest
v místě aplikace
injekce, reakce
v místě aplikace
injekce
(nespecifikovaná)
podlitina, hematom,
indurace, vyrážka,
pruritus, zánět,
změna barvy kůže,
uzlíky a krvácení (v
místě aplikace),
malátnost, zimnice,
krvácení v místě
katetru
nekróza
v místě
aplikace
injekce

Vyšetření pokles tělesné
hmotnosti


* = vzácně byly hlášeny fatální případy
a = viz bod 4.
Popis vybraných nežádoucích účinků
Hematologické nežádoucí účinky
Nejčastěji hlášené (≥ 10 %) hematologické nežádoucí účinky související s léčbou azacitidinem
zahrnují anémii, trombocytopenii, neutropenii, febrilní neutropenii a leukopenii, obvykle stupně
nebo 4. Větší riziko vzniku těchto nežádoucích účinků je během prvních 2 cyklů, potom se
u pacientů s úpravou hematologické funkce objevují s menší četností.
Většina hematologických nežádoucích účinků byla kontrolována rutinním sledováním kompletního
krevního obrazu a podle potřeby pozdějším podáním azacitidinu v dalším cyklu, profylaktickými
antibiotiky a/nebo podpůrnou léčbou růstovým faktorem (např. G-CSF) v případě neutropenie,
a transfuzemi v případě anémie nebo trombocytopenie.

Infekce
Myelosuprese může vést k neutropenii a zvýšenému riziku infekce. U pacientů léčených azacitidinem
byly hlášeny závažné nežádoucí účinky, jako například sepse, zahrnující neutropenickou sepsi, a
pneumonie, některé s fatálními následky. Infekce mohou být léčeny pomocí antiinfektiv spolu
s podpůrnou léčbou růstovým faktorem (např. G-CSF) v případě neutropenie.

Krvácení
U pacientů používajících azacitidin se může objevit krvácení. Byly hlášeny závažné nežádoucí účinky,
jako například gastrointestinální krvácení a intrakraniální krvácení. U pacientů je nutné sledovat
známky a příznaky krvácení, a to zejména u pacientů s dříve existující nebo s léčbou související
trombocytopenií.

Hypersenzitivita
U pacientů léčených azacitidinem byly hlášeny závažné hypersenzitivní reakce. V případě reakcí
podobných anafylaktickým reakcím je třeba léčbu azacitidinem okamžitě přerušit a zahájit příslušnou
symptomatickou léčbu.

Nežádoucí účinky týkající se kůže a podkožní tkáně
Většina nežádoucích účinků týkajících se kůže a podkožní tkáně souvisela s místem aplikace injekce.
Žádný z těchto nežádoucích účinků nevedl v pivotních studiích k přerušení léčby azacitidinem nebo ke
snížení dávek azacitidinu. Většina nežádoucích účinků se objevila v prvních 2 cyklech s tendencí
snižování četnosti v dalších cyklech. Subkutánní nežádoucí účinky, jako je vyrážka/zánět/pruritus
v místě aplikace injekce, vyrážka, erytém a kožní léze, mohou vyžadovat doprovodnou léčbu dalšími
léčivými přípravky, například antihistaminiky, kortikosteroidy a nesteroidními protizánětlivými
léčivými přípravky (NSAID). Tyto kožní reakce je nutné odlišit od infekcí měkkých tkání, které se
občas vyskytnou v místě aplikace injekce. Po uvedení přípravku na trh byly při podávání azacitidinu
hlášeny infekce měkkých tkání, zahrnující infekční celulitidu (flegmóna) a nekrotizující fasciitidu,
které ve vzácných případech vedly k úmrtí. Informace o klinické léčbě nežádoucích účinků infekčního
charakteru jsou uvedeny v bodě 4.8 Infekce.

Gastrointestinální nežádoucí účinky
Nejčastěji hlášené gastrointestinální nežádoucí účinky v souvislosti s léčbou azacitidinem zahrnují
zácpu, průjem, nauzeu a zvracení. Tyto nežádoucí účinky byly léčeny symptomaticky antiemetiky
v případě nauzey a zvracení, protiprůjmovými přípravky v případě průjmu a laxativy a/nebo přípravky
na změkčení stolice v případě zácpy.

Renální nežádoucí účinky
U pacientů léčených azacitidinem byly hlášeny renální abnormality v rozsahu od zvýšení hladiny
sérového kreatininu a hematurie po renální tubulární acidózu, selhání ledvin a úmrtí (viz bod 4.4).

Hepatální nežádoucí účinky
U pacientů s rozsáhlou nádorovou zátěží způsobenou metastazujícím onemocněním byl vzácně v
průběhu léčby azacitidinem zaznamenán výskyt jaterního selhání, progresivního jaterního kómatu a
úmrtí (viz bod 4.4).

Srdeční příhody
Údaje z klinické studie umožňující účast pacientů se známou anamnézou kardiovaskulárního nebo
plicního onemocnění prokázaly nárůst srdečních příhod u pacientů s nově diagnostikovanou akutní
myeloidní leukemií léčenou azacitidinem (viz bod 4.4).

Starší populace
K dispozici je pouze omezené množství informací o použití azacitidinu u pacientů ve věku ≥ 85 let (se
14 [5,9 %] pacienty ve věku ≥ 85 let ve studii AZA-AML-001).

Pediatrická populace
Ve studii AZA-JMML-001 bylo 28 pediatrických pacientů (ve věku od 1 měsíce do méně než 18 let)
léčeno azacitidinem kvůli MDS (n = 10) nebo juvenilní myelomonocytické leukemii (JMML) (n =
18), (viz bod 5.1).
Všech 28 pacientů se setkalo s alespoň 1 nežádoucím účinkem a 17 (60,7 %) se setkalo alespoň
s 1 účinkem spojeným s léčbou. Nejčastějšími hlášenými nežádoucími účinky u celé pediatrické
populace byly horečka, hematologické příhody, včetně anemie, trombocytopenie a febrilní neutropenie
a gastrointestinální příhody, včetně zácpy a zvracení.

U tří (3) subjektů došlo v rámci léčby k náhlé příhodě, která vedla k přerušení podávání léčiva
(horečka, progrese onemocnění a bolest břicha).

Ve studii AZA-AML-004 bylo 7 pediatrických pacientů (ve věku od 2 do 12 let) léčeno azacitidinem
kvůli AML v molekulárním relapsu po první úplné remisi [CR1] (viz bod 5.1).

Všech 7 pacientů se setkalo s alespoň 1 nežádoucím účinkem související s léčbou. Nejčastěji
hlášenými nežádoucími účinky byly neutropenie, nauzea, leukopenie, trombocytopenie, průjem a
zvýšení alaninaminotransferázy (ALT). U dvou pacientů došlo v souvislosti s léčbou k příhodě
vedoucí k přerušení podávání léku (febrilní neutropenie, neutropenie).

U omezeného počtu pediatrických pacientů léčených azacitidinem nebyly během klinické studie
identifikovány žádné nové bezpečnostní signály. Celkový bezpečnostní profil byl konzistentní s tím,
který se vyskytuje u dospělé populace.



Hlášení podezření na nežádoucí účinky
Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to
pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky,
aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím na adresu:

Státní ústav pro kontrolu léčiv Šrobárova 100 41 Praha Webové stránky: www.sukl.cz/nahlasit-nezadouci-ucinek