Sp.zn. sukls
SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU


1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

ETRAGA 25 mg/ml prášek pro injekční suspenzi


2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

100mg injekční lahvička:
Jedna injekční lahvička obsahuje 100 mg azacitidinu. Po rekonstituci obsahuje jeden ml suspenze mg azacitidinu.

150mg injekční lahvička:
Jedna injekční lahvička obsahuje 150 mg azacitidinu. Po rekonstituci obsahuje jeden ml suspenze mg azacitidinu.

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.


3. LÉKOVÁ FORMA

Prášek pro injekční suspenzi.
Bílý lyofilizovaný prášek nebo koláč.


4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikace

Azacitidin je indikován k léčbě dospělých pacientů, kteří nejsou způsobilí k transplantaci
hematopoetických kmenových buněk (haematopoietic stem cell transplantation, HSCT), s:
­ myelodysplastickými syndromy (MDS) intermediárního rizika 2. stupně a vysokého rizika
podle Mezinárodního prognostického skórovacího systému (International Prognostic Scoring
System, IPSS),
­ chronickou myelomonocytární leukemií (CMML) s 10–29 % blastů v kostní dřeni bez
myeloproliferativního onemocnění,
­ akutní myeloidní leukemií (AML) s 20–30 % blastů a dysplazií ve více buněčných liniích, podle
klasifikace Světové zdravotnické organizace (WHO),
­ AML s > 30 % blastů v kostní dřeni podle klasifikace WHO.

4.2 Dávkování a způsob podání

Léčba azacitidinem má být zahájena a sledována pod dohledem lékaře zkušeného v používání
chemoterapeutických látek. Pacienti musí být premedikováni antiemetiky kvůli nauzee a zvracení.

Dávkování
Doporučená počáteční dávka pro první léčebný cyklus pro všechny pacienty bez ohledu na výchozí
hematologické laboratorní hodnoty je 75 mg/m2 plochy povrchu těla, podávaná denně subkutánní
injekcí po dobu 7 dnů, po kterých následuje období 21 dnů bez podávání přípravku (28denní léčebný
cyklus).

Doporučuje se, aby byli pacienti léčeni minimálně 6 cykly. Léčba má trvat tak dlouho, dokud je
přínosem pro pacienta, nebo do progrese onemocnění.

Pacienty je třeba sledovat ohledně hematologické odpovědi/toxicity a renální toxicity (viz bod 4.4).
Může být zapotřebí odložit zahájení dalšího cyklu nebo snížit dávku, jak je popsáno níže.

Přípravek ETRAGA se nemá zaměňovat s perorálně podávaným azacitidinem. Kvůli rozdílům v
expozici se doporučení ohledně dávky a dávkovacího schématu pro perorální azacitidin liší od
doporučení pro injekční azacitidin. Doporučuje se, aby si zdravotničtí pracovníci ověřili název
léčivého přípravku, dávku a cestu podání.

Laboratorní testy
Před zahájením léčby a před každým léčebným cyklem se mají provést jaterní testy, stanovit hladina
sérového kreatininu a sérového bikarbonátu. Kompletní krevní obraz se má vyšetřit před zahájením
léčby a podle potřeby ke sledování odpovědi a toxicity, nejméně však před každým léčebným cyklem.

Úprava dávky z důvodu hematologické toxicity
Hematologická toxicita je definována jako nejnižší krevní obraz dosažený za daný cyklus (nadir),
jestliže je počet trombocytů ≤ 50,0 x 109/l a/nebo absolutní počet neutrofilů (absolute neutrophil count,
ANC) ≤ 1 x 109/l.

Úprava počtu je definována jako zvýšení počtu v buněčné linii (buněčných liniích), ve které (kterých)
byla pozorována hematologická toxicita, o nejméně polovinu rozdílu mezi hodnotou nadir a výchozím
počtem plus hodnota nadir (tj. krevní obraz při úpravě ≥ hodnota nadir + (0,5 x [výchozí hodnota −
hodnota nadir]).

Pacienti bez snížených výchozích hodnot krevního obrazu (tj. počet leukocytů ≥ 3,0 x 109/l a ANC
≥ 1,5 x 109/l a počet trombocytů ≥ 75,0 x 109/l) před první léčbou
Jestliže je po léčbě azacitidinem pozorována hematologická toxicita, má být následující cyklus léčby
odložen až do doby, kdy se obnoví počet trombocytů a ANC. Jestliže je úprava dosažena do 14 dnů,
není třeba upravovat dávku. Pokud však úprava nebyla dosažena do 14 dnů, musí být dávka snížena
podle následující tabulky. Po úpravě dávky je třeba obnovit trvání cyklu na dobu 28 dnů.

Hodnota nadir % dávky v dalším cyklu, jestliže
úprava* nebyla dosažena do
14 dnů ANC (x 109/l) Trombocyty (x 109/l)
≤ 1,0 ≤ 50,0 50 %
> 1,0 > 50,0 100 %
*Úprava = krevní obraz ≥ hodnota nadir + (0,5 x [výchozí hodnota – hodnota nadir])

Pacienti se sníženými výchozími hodnotami krevního obrazu (tj. počet leukocytů < 3,0 x 109/l nebo
ANC < 1,5 x 109/l nebo počet trombocytů < 75,0 x 109/l) před první léčbou
Jestliže je po léčbě azacitidinem snížení počtu leukocytů nebo ANC nebo trombocytů oproti
původnímu počtu před léčbou ≤ 50 % nebo větší než 50 %, ale se zlepšením v diferenciaci některé
buněčné linie, není třeba následující cyklus odkládat, ani upravit dávku.

Jestliže je snížení počtu leukocytů nebo ANC nebo trombocytů větší než 50 % oproti původnímu
počtu před léčbou a nedojde ke zlepšení v diferenciaci buněčných linií, má být následující cyklus
léčby azacitidinem odložen až do doby, kdy se obnoví počet trombocytů a ANC. Jestliže je úprava
dosažena do 14 dnů, není třeba snížit dávku. Pokud však úprava nebyla dosažena do 14 dnů, má být
stanovena celularita kostní dřeně. Jestliže je celularita kostní dřeně > 50 %, není třeba upravit dávku.
Jestliže je celularita kostní dřeně ≤ 50 %, je třeba odložit léčbu a snížit dávku podle následující
tabulky:

Celularita kostní dřeně % dávky v dalším cyklu, jestliže úprava nebyla dosažena do 14 dnů Úprava* ≤ 21 dnů Úprava* > 21 dnů
15-50 % 100 % 50 %
< 15 % 100 % 33 %
*Úprava = krevní obraz ≥ hodnota nadir + (0,5 x [výchozí hodnota – hodnota nadir])

Po úpravě dávky je třeba obnovit trvání cyklu na dobu 28 dnů.

Zvláštní populace
Starší pacienti
Pro starší pacienty není doporučena žádná specifická úprava dávky. Protože u starších pacientů je
vyšší pravděpodobnost snížené funkce ledvin, může být u nich vhodné sledovat funkci ledvin.

Pacienti s poruchou funkce ledvin
Pacientům s poruchou funkce ledvin lze azacitidin podávat bez úpravy úvodní dávky (viz bod 5.2).
Jestliže dojde k nevysvětlitelnému snížení hladin sérového bikarbonátu na méně než 20 mmol/l, je
třeba v dalším cyklu snížit dávku o 50 %. Jestliže dojde k nevysvětlitelnému zvýšení sérového
kreatininu nebo dusíku močoviny v krvi (blood urea nitrogen, BUN) na ≥ 2krát více než jsou výchozí
hodnoty a nad horní hranici normy (upper limit of normal, ULN), má být další cyklus odložen až do
doby návratu k normálním nebo výchozím hodnotám a dávka v dalším léčebném cyklu se má snížit
o 50 % (viz bod 4.4).

Pacienti s poruchou funkce jater
Formální studie u pacientů s poruchou funkce jater nebyly provedeny (viz bod 4.4). Pacienti s těžkou
poruchou funkce jater mají být pozorně sledováni ohledně výskytu nežádoucích účinků. U pacientů
s poruchou funkce jater není před začátkem léčby doporučena žádná specifická úprava počáteční
dávky; následné úpravy dávky mají být provedeny v závislosti na hematologických laboratorních
hodnotách. Azacitidin je kontraindikován u pacientů s pokročilými maligními nádory jater (viz body
4.3 a 4.4).

Pediatrická populace
Bezpečnost a účinnost azacitidinu u dětí ve věku 0–17 let nebyla dosud stanovena. V současnosti
dostupné údaje jsou uvedeny v bodech 4.8, 5.1 a 5.2, na jejich základě nelze učinit žádná doporučení
ohledně dávkování.

Způsob podání
Rekonstituovaný přípravek ETRAGA se podává subkutánní injekcí (vpíchněte jehlu pod úhlem 90°) pomocí jehly o velikosti 25 G, do horní části paže, do stehna nebo do břicha.
Místa vpichu injekce je třeba střídat. Další injekce je třeba podávat nejméně 2,5 cm od předchozího
místa a nikdy ne do citlivého místa, do podlitiny, do zarudlého nebo zatvrdlého místa.

Suspenze se nesmí po rekonstituci filtrovat. Návod k rekonstituci tohoto léčivého přípravku před jeho
podáním je uveden v bodě 6.6.

4.3 Kontraindikace

Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1.

Pokročilé maligní nádory jater (viz bod 4.4).

Kojení (viz bod 4.6).

4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Hematologická toxicita
Léčba azacitidinem je spojena s výskytem anémie, neutropenie a trombocytopenie, zejména během
prvních 2 cyklů (viz bod 4.8). Kompletní krevní obraz je třeba provádět podle potřeby ke sledování
odpovědi a toxicity, nejméně však před každým léčebným cyklem. Po podání doporučené dávky pro
první cyklus se další dávka pro následující cykly může snížit nebo se její podání může odložit
v závislosti na hodnotách nadir a hematologické odpovědi (viz bod 4.2). Pacienti musí být upozorněni,
aby okamžitě hlásili výskyt horečky. Pacientům i lékařům se také doporučuje, aby si všímali
jakýchkoli známek a příznaků krvácení.

Porucha funkce jater
Formální studie u pacientů s poruchou funkce jater nebyly provedeny. U pacientů s vysokou
nádorovou zátěží z důvodu metastazujícího onemocnění bylo během léčby azacitidinem hlášeno
progresivní hepatální kóma i úmrtí, a to obzvlášť u pacientů s výchozí hodnotou sérového albuminu
≤ 30 g/l. Azacitidin je kontraindikován u pacientů s pokročilými maligními nádory jater (viz bod 4.3).

Porucha funkce ledvin
U pacientů léčených intravenózně azacitidinem v kombinaci s dalšími chemoterapeutickými přípravky
byly hlášeny renální abnormality počínaje zvýšenou hladinou sérového kreatininu až po selhání ledvin
a úmrtí. U 5 pacientů s chronickou myeloidní leukémií (CML), léčených azacitidinem a etoposidem,
se navíc vyvinula tubulární acidóza, definovaná jako pokles hladiny sérového bikarbonátu na
< 20 mmol/l ve spojení s alkalickou močí a hypokalemií (sérový draslík < 3 mmol/l). Jestliže dojde
k nevysvětlitelnému snížení hladiny sérového bikarbonátu (< 20 mmol/l) nebo ke zvýšení hladiny
sérového kreatininu nebo BUN, je třeba dávku snížit nebo její podání odložit (viz bod 4.2).

Pacienti mají být poučeni, že je nutné neprodleně nahlásit vznik oligurie a anurie ošetřujícímu lékaři.

Přestože nebyly zaznamenány žádné klinicky významné rozdíly ve frekvenci nežádoucích účinků
u pacientů s normální funkcí ledvin ve srovnání s pacienty s poruchou funkce ledvin, je nutné
u pacientů s poruchou funkce ledvin pozorně sledovat toxicitu, protože azacitidin a/nebo jeho
metabolity jsou vylučovány zejména ledvinami (viz bod 4.2).

Laboratorní testy
Před zahájením léčby a před každým léčebným cyklem se mají provést jaterní testy, stanovit hladina
sérového kreatininu a sérového bikarbonátu. Kompletní krevní obraz se má provádět před zahájením
léčby a podle potřeby ke sledování odpovědi a toxicity, nejméně však před každým léčebným cyklem,
viz také bod 4.8.

Onemocnění srdce a plic
Pacienti s anamnézou těžkého městnavého srdečního selhání, klinicky nestabilního srdečního
onemocnění nebo onemocnění plic byli z pivotních registračních studií (AZA PH GL 2003 CL a AZA-AML-001) vyřazeni, a proto nebyla u těchto pacientů stanovena bezpečnost a účinnost
azacitidinu. Nedávné údaje z klinického hodnocení u pacientů se známou anamnézou
kardiovaskulárního nebo plicního onemocnění prokázaly významně zvýšený výskyt srdečních příhod
v souvislosti s azacitidinem (viz bod 4.8). Z toho důvodu je doporučeno při předepisování azacitidinu
těmto pacientům postupovat opatrně. Před léčbou a v průběhu léčby je třeba zvážit kardiopulmonální
vyšetření.

Nekrotizující fasciitida
U pacientů léčených azacitidinem byla hlášena nekrotizující fasciitida včetně případů s fatálním
průběhem. U pacientů, u kterých se rozvine nekrotizující fasciitida, se má ukončit terapie azacitidinem
a má se urychleně zahájit vhodná léčba.

Syndrom nádorového rozpadu
U pacientů s vysokou nádorovou zátěží před započetím léčby je riziko vzniku syndromu nádorového
rozpadu. Tyto pacienty je třeba pozorně sledovat a přijmout příslušná opatření.

Diferenciační syndrom
U pacientů dostávajících injekční azacitidin byly hlášeny případy diferenciačního syndromu (také
známého jako syndrom kyseliny retinové). Diferenciační syndrom může být fatální a příznaky a
klinické nálezy zahrnují respirační tíseň, plicní infiltráty, horečku, vyrážku, plicní edém, periferní
edém, rychlý přírůstek tělesné hmotnosti, pleurální výpotky, perikardiální výpotky, hypotenzi a
poruchu funkce ledvin (viz bod 4.8). Při prvním výskytu příznaků nebo známek naznačujících
diferenciační syndrom má být zvážena léčba vysokými dávkami i.v. kortikosteroidů a monitorování
hemodynamiky. Má být zváženo dočasné vysazení injekčního azacitidinu do vymizení příznaků, a
pokud je léčba obnovena, doporučuje se opatrnost.

4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Na základě in vitro údajů se metabolismus azacitidinu nezdá být zprostředkován izoenzymy
cytochromu P450 (CYP), UDP-glukuronosyltransferázou (UGT), sulfotransferázou (SULT)
a glutathiontransferázou (GST); interakce spojené s těmito metabolickými enzymy in vivo se proto
považují za nepravděpodobné.

Klinicky významné inhibiční nebo indukční účinky azacitidinu na enzymy cytochromu P450 jsou
nepravděpodobné (viz bod 5.2).

Nebyly provedeny žádné formální klinické studie lékových interakcí s azacitidinem.

4.6 Fertilita, těhotenství a kojení

Ženy ve fertilním věku / Antikoncepce u mužů a žen
Ženy ve fertilním věku musí během léčby a po dobu nejméně 6 měsíců po ukončení terapie používat
účinnou antikoncepci. Muže je třeba upozornit, aby po dobu léčby nepočali dítě, a že během léčby a
po dobu nejméně 3 měsíců po ukončení léčby musí používat účinnou antikoncepci.

Těhotenství
Adekvátní údaje o podávání azacitidinu těhotným ženám nejsou k dispozici. Studie na myších
prokázaly reprodukční toxicitu (viz bod 5.3). Potenciální riziko pro člověka není známé. Na základě
výsledků studií na zvířatech a mechanismu účinku se azacitidin nemá používat během těhotenství,
zejména během prvního trimestru, pokud to není nezbytně nutné. V každém individuálním případě je
nutné zvážit přínos léčby oproti možnému riziku pro plod.

Kojení
Není známo, zda se azacitidin nebo jeho metabolity vylučují do lidského mateřského mléka. Z důvodu
potenciálních závažných nežádoucích účinků u kojeného dítěte je kojení během léčby azacitidinem
kontraindikováno.

Fertilita
Údaje o účincích azacitidinu na fertilitu člověka nejsou k dispozici. U zvířat byly při použití
azacitidinu zdokumentovány nežádoucí účinky na fertilitu samců (viz bod 5.3). Před zahájením léčby
je třeba mužům doporučit, aby se informovali o možnosti uchování spermatu.

4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Azacitidin má malý nebo mírný vliv na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje. Při používání
azacitidinu byla hlášena únava. Z tohoto důvodu je doporučena při řízení nebo obsluhování strojů
opatrnost.

4.8 Nežádoucí účinky

Souhrn bezpečnostního profilu
Dospělá populace s MDS, CMML a AML (20–30 % blastů v kostní dřeni)
Nežádoucí účinky považované za možné nebo pravděpodobně související s podáváním azacitidinu se
objevily u 97 % pacientů.

Nejčastěji zaznamenané závažné nežádoucí účinky v pivotní studii (AZA PH GL 2003 CL 001), které
byly rovněž hlášeny v podpůrných studiích (CALGB 9221 a CALGB 8921), zahrnují febrilní
neutropenii (8 %) a anémii (2,3 %). Další závažné nežádoucí účinky z těchto 3 studií zahrnují infekce,
jako je neutropenická sepse (0,8 %) a pneumonie (2,5 %) (některé s fatálními následky),
trombocytopenie (3,5 %), hypersenzitivní reakce (0,25 %) a případy krvácení (např. cerebrální
krvácení [0,5 %], gastrointestinální krvácení [0,8 %] a intrakraniální krvácení [0,5 %]).

Nejčastěji hlášené nežádoucí účinky v souvislosti s léčbou azacitidinem byly hematologické reakce
(71,4 %) zahrnující trombocytopenii, neutropenii a leukopenii (obvykle stupně 3-4), gastrointestinální
příhody (60,6 %) zahrnující nauzeu, zvracení (obvykle stupně 1-2) nebo reakce v místě aplikace
injekce (77,1 %, obvykle stupně 1-2).

Dospělá populace ve věku 65 let nebo více s AML s > 30 % blastů v kostní dřeni
Nejčastěji zaznamenané závažné nežádoucí účinky (≥ 10 %) ve studii AZA-AML-001 v léčebném
ramenu s azacitidinem zahrnují febrilní neutropenii (25,0 %), pneumonii (20,3 %) a pyrexii (10,6 %).
Další méně často hlášené závažné nežádoucí účinky v léčebném ramenu s azacitidinem zahrnují sepsi
(5,1 %), anémii (4,2 %), neutropenickou sepsi (3,0 %), infekci močových cest (3,0 %),
trombocytopenii (2,5 %), neutropenii (2,1 %), celulitidu (2,1 %), závrať (2,1 %) a dyspnoe (2,1 %).

Nejčastěji hlášené (≥ 30 %) nežádoucí účinky v souvislosti s léčbou azacitidinem byly
gastrointestinální nežádoucí účinky zahrnující zácpu (41,9 %), nauzeu (39,8 %) a průjem (36,9 %),
(obvykle stupně 1-2), celkové poruchy a reakce v místě aplikace zahrnující pyrexii (37,7 %; obvykle
stupně 1-2) a hematologické nežádoucí účinky zahrnující febrilní neutropenii (32,2 %) a neutropenii
(30,1 %), (obvykle stupně 3-4).

Tabulkový přehled nežádoucích účinků
Tabulka 1 níže obsahuje nežádoucí účinky související s léčbou azacitidinem zaznamenané v hlavních
klinických studiích s MDS a AML a během sledování po uvedení přípravku na trh.

Četnosti jsou definovány následujícím způsobem: velmi časté (≥ 1/10), časté (≥ 1/100 až < 1/10),
méně časté (≥ 1/1 000 až < 1 /100), vzácné (≥ 1/10 000 až < 1/1 000), velmi vzácné (< 1/10 000),
není známo (z dostupných údajů nelze určit). V každé skupině četností jsou nežádoucí účinky seřazeny
podle klesající závažnosti. Nežádoucí účinky jsou v níže uvedené tabulce zařazeny podle nejvyšší
frekvence, ve které byly pozorovány v kterékoli z hlavních klinických studií.

Tabulka 1: Nežádoucí účinky hlášené u pacientů s MDS nebo AML léčených azacitidinem
(v klinických studiích a po uvedení přípravku na trh)

Třídy
orgánových
systémů
Velmi časté Časté Méně časté Vzácné Není známo
Infekce a
infestace
pneumonie*
zahrnující
bakteriální
virovou a
mykotickou),
nasofaryngitida
sepse* (zahrnující
bakteriální, virovou
a mykotickou),
neutropenická
sepse*, infekce
respiračního traktu
(zahrnuje infekci
horních cest
dýchacích a
bronchitidu),
infekce močových
cest, celulitida
(flegmóna),
divertikulitida,
orální mykotická
infekce, sinusitida,
faryngitida, rinitida,
herpes simplex,
kožní infekce
nekrotizující
fasciitida
Třídy
orgánových
systémů
Velmi časté Časté Méně časté Vzácné Není známo
Novotvary
benigní,
maligní
a blíže
neurčené
(zahrnující
cysty a
polypy)
diferenciační
syndrom*,a
Poruchy krve
a
lymfatického
systému
febrilní
neutropenie*,
neutropenie,
leukopenie,
trombocytopenie,
anémie
pancytopenie*,
selhání kostní dřeně

Poruchy
imunitního
systému
hypersenzitivní
reakce

Poruchy
metabolismu
a výživy
anorexie, snížená
chuť k jídlu,
hypokalemie
dehydratace syndrom
nádorového
rozpadu

Psychiatrické
poruchy
insomnie stav zmatenosti,
úzkost

Poruchy
nervového
systému
závrať, bolest
hlavy
intrakraniální
krvácení*, synkopa,
somnolence, letargie

Poruchy oka krvácení do oka,
krvácení do
spojivky

Srdeční
poruchy
perikardiální
výpotek
perikarditida
Cévní
poruchy
hypotenze*,
hypertenze,
ortostatická
hypotenze,
hematom

Respirační,
hrudní a
mediastinální
poruchy
dyspnoe, epistaxe pleurální efuze,
námahová dyspnoe,
faryngolaryngeální
bolest
intersticiální
plicní
onemocnění

Gastrointesti-
nální poruchy
průjem, zvracení,
zácpa, nauzea,
bolest břicha
(zahrnuje
epigastrium a
abdominální
diskomfort)
gastrointestinální
krvácení* (včetně
krvácení z dutiny
ústní), hemoroidální
krvácení,
stomatitida,
krvácení dásní,
dyspepsie

Poruchy jater
a žlučových
cest
selhání jater*,
progresivní
hepatální kóma

Poruchy kůže
a podkožní
tkáně
petechie, pruritus
(včetně
generalizovaného),
vyrážka,
ekchymóza
purpura, alopecie,
kopřivka, erytém,
makulózní vyrážka
akutní febrilní
neutrofilní
dermatóza,
pyoderma
gangrenosum

Třídy
orgánových
systémů
Velmi časté Časté Méně časté Vzácné Není známo
Poruchy
svalové
a kosterní
soustavy
a pojivové
tkáně
artralgie,
muskuloskeletální
bolest (zahrnuje
bolest zad, kostí
a bolest
v končetině)
svalové spazmy,
myalgie

Poruchy
ledvin a
močových cest
selhání ledvin*,
hematurie, zvýšená
hladina sérového
kreatininu
renální
tubulární
acidóza

Celkové
poruchy
a reakce
v místě
aplikace
pyrexie*, únava,
astenie, bolest na
hrudi, erytém
v místě aplikace
injekce, bolest
v místě aplikace
injekce, reakce
v místě aplikace
injekce
(nespecifikovaná)
podlitina, hematom,
indurace, vyrážka,
pruritus, zánět,
změna barvy kůže,
uzlíky a krvácení (v
místě aplikace),
malátnost, zimnice,
krvácení v místě
katetru
nekróza
v místě
aplikace
injekce

Vyšetření pokles tělesné
hmotnosti


* = vzácně byly hlášeny fatální případy
a = viz bod 4.
Popis vybraných nežádoucích účinků
Hematologické nežádoucí účinky
Nejčastěji hlášené (≥ 10 %) hematologické nežádoucí účinky související s léčbou azacitidinem
zahrnují anémii, trombocytopenii, neutropenii, febrilní neutropenii a leukopenii, obvykle stupně
nebo 4. Větší riziko vzniku těchto nežádoucích účinků je během prvních 2 cyklů, potom se
u pacientů s úpravou hematologické funkce objevují s menší četností.
Většina hematologických nežádoucích účinků byla kontrolována rutinním sledováním kompletního
krevního obrazu a podle potřeby pozdějším podáním azacitidinu v dalším cyklu, profylaktickými
antibiotiky a/nebo podpůrnou léčbou růstovým faktorem (např. G-CSF) v případě neutropenie,
a transfuzemi v případě anémie nebo trombocytopenie.

Infekce
Myelosuprese může vést k neutropenii a zvýšenému riziku infekce. U pacientů léčených azacitidinem
byly hlášeny závažné nežádoucí účinky, jako například sepse, zahrnující neutropenickou sepsi, a
pneumonie, některé s fatálními následky. Infekce mohou být léčeny pomocí antiinfektiv spolu
s podpůrnou léčbou růstovým faktorem (např. G-CSF) v případě neutropenie.

Krvácení
U pacientů používajících azacitidin se může objevit krvácení. Byly hlášeny závažné nežádoucí účinky,
jako například gastrointestinální krvácení a intrakraniální krvácení. U pacientů je nutné sledovat
známky a příznaky krvácení, a to zejména u pacientů s dříve existující nebo s léčbou související
trombocytopenií.

Hypersenzitivita
U pacientů léčených azacitidinem byly hlášeny závažné hypersenzitivní reakce. V případě reakcí
podobných anafylaktickým reakcím je třeba léčbu azacitidinem okamžitě přerušit a zahájit příslušnou
symptomatickou léčbu.

Nežádoucí účinky týkající se kůže a podkožní tkáně
Většina nežádoucích účinků týkajících se kůže a podkožní tkáně souvisela s místem aplikace injekce.
Žádný z těchto nežádoucích účinků nevedl v pivotních studiích k přerušení léčby azacitidinem nebo ke
snížení dávek azacitidinu. Většina nežádoucích účinků se objevila v prvních 2 cyklech s tendencí
snižování četnosti v dalších cyklech. Subkutánní nežádoucí účinky, jako je vyrážka/zánět/pruritus
v místě aplikace injekce, vyrážka, erytém a kožní léze, mohou vyžadovat doprovodnou léčbu dalšími
léčivými přípravky, například antihistaminiky, kortikosteroidy a nesteroidními protizánětlivými
léčivými přípravky (NSAID). Tyto kožní reakce je nutné odlišit od infekcí měkkých tkání, které se
občas vyskytnou v místě aplikace injekce. Po uvedení přípravku na trh byly při podávání azacitidinu
hlášeny infekce měkkých tkání, zahrnující infekční celulitidu (flegmóna) a nekrotizující fasciitidu,
které ve vzácných případech vedly k úmrtí. Informace o klinické léčbě nežádoucích účinků infekčního
charakteru jsou uvedeny v bodě 4.8 Infekce.

Gastrointestinální nežádoucí účinky
Nejčastěji hlášené gastrointestinální nežádoucí účinky v souvislosti s léčbou azacitidinem zahrnují
zácpu, průjem, nauzeu a zvracení. Tyto nežádoucí účinky byly léčeny symptomaticky antiemetiky
v případě nauzey a zvracení, protiprůjmovými přípravky v případě průjmu a laxativy a/nebo přípravky
na změkčení stolice v případě zácpy.

Renální nežádoucí účinky
U pacientů léčených azacitidinem byly hlášeny renální abnormality v rozsahu od zvýšení hladiny
sérového kreatininu a hematurie po renální tubulární acidózu, selhání ledvin a úmrtí (viz bod 4.4).

Hepatální nežádoucí účinky
U pacientů s rozsáhlou nádorovou zátěží způsobenou metastazujícím onemocněním byl vzácně v
průběhu léčby azacitidinem zaznamenán výskyt jaterního selhání, progresivního jaterního kómatu a
úmrtí (viz bod 4.4).

Srdeční příhody
Údaje z klinické studie umožňující účast pacientů se známou anamnézou kardiovaskulárního nebo
plicního onemocnění prokázaly nárůst srdečních příhod u pacientů s nově diagnostikovanou akutní
myeloidní leukemií léčenou azacitidinem (viz bod 4.4).

Starší populace
K dispozici je pouze omezené množství informací o použití azacitidinu u pacientů ve věku ≥ 85 let (se
14 [5,9 %] pacienty ve věku ≥ 85 let ve studii AZA-AML-001).

Pediatrická populace
Ve studii AZA-JMML-001 bylo 28 pediatrických pacientů (ve věku od 1 měsíce do méně než 18 let)
léčeno azacitidinem kvůli MDS (n = 10) nebo juvenilní myelomonocytické leukemii (JMML) (n =
18), (viz bod 5.1).
Všech 28 pacientů se setkalo s alespoň 1 nežádoucím účinkem a 17 (60,7 %) se setkalo alespoň
s 1 účinkem spojeným s léčbou. Nejčastějšími hlášenými nežádoucími účinky u celé pediatrické
populace byly horečka, hematologické příhody, včetně anemie, trombocytopenie a febrilní neutropenie
a gastrointestinální příhody, včetně zácpy a zvracení.

U tří (3) subjektů došlo v rámci léčby k náhlé příhodě, která vedla k přerušení podávání léčiva
(horečka, progrese onemocnění a bolest břicha).

Ve studii AZA-AML-004 bylo 7 pediatrických pacientů (ve věku od 2 do 12 let) léčeno azacitidinem
kvůli AML v molekulárním relapsu po první úplné remisi [CR1] (viz bod 5.1).

Všech 7 pacientů se setkalo s alespoň 1 nežádoucím účinkem související s léčbou. Nejčastěji
hlášenými nežádoucími účinky byly neutropenie, nauzea, leukopenie, trombocytopenie, průjem a
zvýšení alaninaminotransferázy (ALT). U dvou pacientů došlo v souvislosti s léčbou k příhodě
vedoucí k přerušení podávání léku (febrilní neutropenie, neutropenie).

U omezeného počtu pediatrických pacientů léčených azacitidinem nebyly během klinické studie
identifikovány žádné nové bezpečnostní signály. Celkový bezpečnostní profil byl konzistentní s tím,
který se vyskytuje u dospělé populace.



Hlášení podezření na nežádoucí účinky
Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to
pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky,
aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím na adresu:

Státní ústav pro kontrolu léčiv Šrobárova 100 41 Praha Webové stránky: www.sukl.cz/nahlasit-nezadouci-ucinek

4.9 Předávkování

Během klinických studií byl hlášen jeden případ předávkování azacitidinem. Po jedné intravenózní
dávce přibližně 290 mg/m2, tj. téměř po 4násobku doporučené počáteční dávky, se u pacienta vyskytly
průjem, nauzea a zvracení.

V případě předávkování je potřeba u pacienta sledovat krevní obraz a je-li to nezbytné, podat
podpůrnou léčbu. Na předávkování azacitidinem není známo žádné specifické antidotum.


5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Cytostatika, analoga pyrimidinu; ATC kód: L01BC
Mechanismus účinku
Předpokládá se, že antineoplastické účinky azacitidinu se uskutečňují pomocí mnoha mechanismů
zahrnujících cytotoxicitu na abnormální hematopoetické buňky v kostní dřeni a hypometylaci DNA.
Cytotoxický účinek azacitidinu může být výsledkem řady mechanismů, včetně inhibice DNA, RNA
a proteinové syntézy, inkorporace do RNA a DNA a aktivace drah vedoucích k poškození DNA.
Neproliferující buňky jsou na azacitidin relativně necitlivé. Inkorporace azacitidinu do DNA má za
následek deaktivaci DNA metyltransferáz, což vede k hypometylaci DNA. Hypometylace DNA
aberantně metylovaných genů zapojených do regulace normálního buněčného cyklu, diferenciace a
dráhy buněčné smrti mohou mít za následek opětovnou exprimaci genů a obnovení funkcí
potlačujících tvorbu nádorů u nádorových buněk. Relativní význam hypometylace DNA oproti
cytotoxicitě nebo jiným účinkům azacitidinu na klinické výsledky nebyl stanoven.

Klinická účinnost a bezpečnost
Dospělá populace (MDS, CMML a AML [20–30 % blastů v kostní dřeni])
Účinnost a bezpečnost azacitidinu byly studovány v mezinárodní, multicentrické, kontrolované,
otevřené, randomizované, komparativní studii fáze 3 s paralelními skupinami (AZA PH GL 2003 CL
001) u dospělých pacientů s myelodysplastickými syndromy (MDS) intermediárního rizika 2. stupně
a vysokého rizika podle mezinárodního prognostického skórovacího systému (IPSS), refrakterní
anémií s nadbytkem blastů (refractory anaemia with excess blasts, RAEB), refrakterní anémií
s nadbytkem blastů v transformaci (refractory anaemia with excess blasts in transformation, RAEB- T)
a modifikovanou chronickou myelomonocytární leukemií (mCMML) podle francouzsko-americko-
britského klasifikačního systému (FAB). Pacienti s RAEB-T (21–30 % blastů) jsou nyní podle
aktuálního klasifikačního systému WHO považováni za pacienty s akutní myeloidní leukemií (AML).
Léčba azacitidinem spolu s nejlepší podpůrnou léčbou (best supportive care, BSC) (n = 179) byla
porovnávána s konvenčními režimy léčby (conventional care regimens, CCR). CCR se skládaly ze
samostatné BSC (n = 105), léčby cytarabinem v nízkých dávkách spolu s BSC (n = 49) nebo
standardní indukční chemoterapie spolu s BSC (n = 25). Před randomizací byli pacienti svými lékaři
předem přiděleni do jedné ze tří skupin CCR. Pokud nebyli pacienti randomizováni do skupiny
měsíce
měsíce
s azacitidinem, obdrželi tuto předem zvolenou léčbu. Jedním z kritérií pro zařazení do studie byl
požadavek, aby pacienti měli výkonnostní stav ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) 0-2.
Pacienti se sekundárním MDS byli ze studie vyloučeni. Primárním cílovým parametrem ve studii byla
celková doba přežití. Azacitidin byl podáván v subkutánní dávce 75 mg/m2 denně po dobu 7 dnů, po
kterých následovalo období bez podávání přípravku 21 dnů (28denní léčebný cyklus), s mediánem cyklů (rozmezí = 1–39) a průměrem 10,2 cyklu. Medián věku populace všech randomizovaných
pacientů (intent to treat, ITT) byl 69 let (rozmezí 38 až 88 let).

V ITT analýze 358 pacientů (179 léčených azacitidinem a 179 CCR) byla léčba azacitidinem spojena
s mediánem doby přežití 24,46 měsíců oproti 15,02 měsíců u pacientů léčených CCR, rozdíl byl
9,4 měsíců, se stratifikovanou log-rank p-hodnotou 0,0001. Poměr rizika pro léčebný efekt byl
0,58 (95% CI: 0,43; 0,77). Výskyt dvouletého přežití byl 50,8 % u pacientů léčených azacitidinem
oproti 26,2 % u pacientů léčených CCR (p < 0,0001).

Log-rank p = 0,HR 0,58 [95 % CI: 0,43–0,77]
Úmrtí: AZA = 82, CCR =



















Legenda: AZA = azacitidin; CCR = konvenční režimy léčby; CI = interval spolehlivosti; HR = poměr
rizik

Přínosy léčby azacitidinem k době přežití byly konzistentní bez ohledu na druh léčby CCR (samotná
BSC, léčba cytarabinem v nízkých dávkách spolu s BSC nebo standardní indukční chemoterapie spolu
s BSC) v kontrolním ramenu.

Při analýze cytogenetických podskupin podle IPSS byly pozorovány podobné výsledky mediánu
celkové doby přežití ve všech skupinách (s příznivou, intermediální, nepříznivou cytogenetikou,
včetně monozomie 7).

V analýzách věkových podskupin bylo ve všech skupinách (< 65 let, ≥ 65 let a ≥ 75 let) pozorováno
zvýšení mediánu celkové doby přežití.

Léčba azacitidinem byla spojena s mediánem doby do úmrtí nebo transformace na AML 13,0 měsíců
oproti 7,6 měsíce u pacientů s léčbou CCR, tj. zlepšení o 5,4 měsíce se stratifikovanou log-rank p-
hodnotou 0,0025.

Léčba azacitidinem byla také spojena se snížením výskytu cytopenie a s ní souvisejících příznaků.
Léčba azacitidinem vedla ke snížení potřeby transfuzí erytrocytů a trombocytů. Z pacientů ve skupině
Výskyt přežití

Doba (měsíce) od randomizace
Počet s rizikem
léčené azacitidinem, kteří byli na počátku studie závislí na transfuzi erytrocytů, se 45 % z těchto
pacientů stalo během léčby nezávislými na transfuzi, v porovnání s 11,4 % pacientů v kombinovaných
skupinách CCR (statisticky významný (p < 0,0001) rozdíl 33,6 % (95% CI: 22,4; 44,6). U pacientů
zpočátku závislých na transfuzi erytrocytů, kteří se stali nezávislými, byl medián doby trvání
nezávislosti na transfuzi ve skupině s azacitidinem 13 měsíců.

Odpověď na léčbu byla hodnocena zkoušejícím nebo nezávislou hodnotící komisí (Independent
Review Committee, IRC). Celková odpověď (kompletní remise [CR] + částečná remise [PR])
stanovená zkoušejícím byla 29 % ve skupině s azacitidinem a 12 % v kombinované skupině CCR
(p = 0,0001). Celková odpověď (CR + PR) ve studii AZA PH GL 2003 CL 001, stanovená IRC, byla
% (12/179) ve skupině s azacitidinem a 1 % (2/179) v kombinované skupině CCR (p = 0,0113).
Rozdíly v hodnocení odpovědi mezi IRC a zkoušejícím jsou následkem kritérii mezinárodní pracovní
skupiny (International Working Group, IWG), které požadují zlepšení počtu buněk v periferní krvi
a udržení tohoto zlepšení po dobu alespoň 56 dnů. Přínos k době přežití byl prokázán i u pacientů,
u kterých nebyla docílena kompletní/částečná odpověď na léčbu azacitidinem. Zlepšení
hematologických hodnot (větší nebo menší) bylo dosaženo podle hodnocení IRC u 49 % pacientů
léčených azacitidinem v porovnání s 29 % pacientů v kombinované skupině CCR (p < 0,0001).

U pacientů s jednou nebo více cytogenetickými abnormalitami na počátku studie bylo procentuální
zastoupení pacientů s velkou cytogenetickou odpovědí podobné ve skupině s azacitidinem
a v kombinované skupině CCR. Malá cytogenetická odpověď byla statisticky významně (p = 0,0015)
vyšší ve skupině s azacitidinem (34 %) v porovnání s kombinovanou skupinou CCR (10 %).

Dospělá populace ve věku 65 let nebo více s AML s > 30 % blastů v kostní dřeni
Níže uvedené výsledky představují populaci všech pacientů se záměrem léčit (ITT) ve studii AZA-
AML-001 (schválená indikace viz bod 4.1).

Účinnost a bezpečnost azacitidinu byly studovány v mezinárodní, multicentrické, kontrolované,
otevřené studii fáze 3 s paralelními skupinami u pacientů ve věku 65 let a více, u kterých byla
diagnostikována AML de novo nebo sekundární AML s > 30 % blastů v kostní dřeni podle klasifikace
WHO, kteří nebyli vhodní k HSCT. Azacitidin spolu s BSC (n = 241) byly srovnávány s CCR. CCR
se skládaly ze samostatné BSC (n = 45), léčby cytarabinem v nízkých dávkách spolu s BSC (n = 158)
nebo standardní intenzivní chemoterapie cytarabinem a antracyklinem spolu s BSC (n = 44). Před
randomizací byli pacienti svými lékaři předem přiděleni do jedné ze tří skupin CCR. Pokud nebyli
pacienti randomizováni do skupiny s azacitidinem, dostávali předem zvolenou léčbu. Jedním z kritérií
pro zařazení do studie byl požadavek, aby pacienti měli výkonnostní stav ECOG 0-2 a střední nebo
nízké riziko cytogenetických abnormalit. Primárním cílovým parametrem účinnosti ve studii byla
celková doba přežití.

Azacitidin byl podáván v subkutánní dávce 75 mg/m2/den po dobu 7 dnů, po kterých následovalo
období 21 dnů bez podávání přípravku (28denní léčebný cyklus), s mediánem 6 cyklů (rozmezí: 1 až
28), u pacientů se samostatnou BSC byl medián 3 cykly (rozmezí: 1 až 20), u pacientů s cytarabinem
v nízkých dávkách byl medián 4 cykly (rozmezí: 1 až 25) a u pacientů podstupujících standardní
intenzivní chemoterapii byl medián 2 cykly (rozmezí: 1 až 3, indukční cyklus spolu s 1 nebo
konsolidačními cykly).

Jednotlivé parametry na počátku studie byly u skupiny s azacitidinem a u skupiny s CCR srovnatelné.
Medián věku subjektů byl 75,0 let (rozmezí: 64 až 91 let), 75,2 % byli běloši a 59,0 % byli muži. Na
počátku studie bylo 60,7 % klasifikováno jako AML jinak nespecifikovaná, 32,4 % jako AML se
změnami spojenými s myelodysplazií, 4,1 % jako myeloidní novotvary spojené s terapií a 2,9 % jako
AML s rekurentními genetickými abnormalitami podle klasifikace WHO.

V ITT analýze 488 pacientů (241 léčených azacitidinem a 247 CCR) byla léčba azacitidinem spojena
s mediánem doby přežití 10,4 měsíce oproti 6,5 měsícům u pacientů léčených CCR, rozdíl byl
3,8 měsíce, se stratifikovanou log-rank p-hodnotou 0,1009 (dvoustrannou). Poměr rizik pro léčebný
efekt byl 0,85 (95% CI = 0,69; 1,03). Výskyt jednoletého přežití byl 46,5 % u pacientů léčených
azacitidinem oproti 34,3 % u pacientů léčených CCR.





Coxův model proporcionálních rizik upravený pro předem specifikované výchozí prognostické faktory
definovaný jako HR azacitidinu oproti CCR 0,80 (95% CI= 0,66; 0,99; p = 0,0355).

Kromě toho, i když cílem studie nebylo prokázat statisticky významný rozdíl při porovnání skupin
léčených azacitidinem a předem vybraných skupin léčených CCR, bylo přežití pacientů léčených
azacitidinem delší ve srovnání se zvolenou léčbou CCR - BSC samostatně, nízkou dávkou cytarabinu
spolu s BSC a bylo podobné ve srovnání se standardní intenzivní chemoterapií spolu s BSC.

Ve všech předem specifikovaných podskupinách [věk (< 75 let a ≥ 75 let), pohlaví, rasa, výkonnostní
stav ECOG (0 nebo 1 a 2), cytogenetické riziko na počátku studie (střední a nízké), geografický
region, klasifikace AML podle WHO (včetně AML se změnami souvisejícími s myelodysplazií), počet
leukocytů na počátku studie (≤ 5 x 109/l a > 5 x 109/l), počet blastů v kostní dřeni na počátku studie
(≤ 50 % a > 50 %) a MDS v anamnéze] byla zjištěna tendence k přínosu k celkovému přežití ve
prospěch azacitidinu. V několika předem specifikovaných podskupinách dosáhl poměr rizika celkové
doby přežití statistické významnosti, včetně pacientů s nízkým cytogenetickým rizikem, pacientů
s AML se změnami spojenými s myelodysplazií, pacientů ve věku < 75 let, pacientek a pacientů bílé
rasy.

Hematologická a cytogenetická odpověď na léčbu byla hodnocena zkoušejícím a IRC s podobnými
výsledky. Výskyt celkové odpovědi (kompletní remise [CR] + kompletní remise s nekompletní
úpravou počtu krevního obrazu [CRi]) stanovená IRC byla 27,8 % ve skupině s azacitidinem a 25,1 %
v kombinované skupině CCR (p = 0,5384). U pacientů, kteří dosáhli CR nebo CRi, byl medián doby
remise 10,4 měsíce (95% CI = 7,2; 15,2) u subjektů s azacitidinem a 12,3 měsíce (95% CI = 9,0; 17,0)
u subjektů s CCR. Přínos k přežití byl také prokázán u pacientů, kteří nedosáhli úplné odpovědi,
u azacitidinu ve srovnání s CCR.

Léčba azacitidinem vedla ke zlepšení krevního obrazu v periferní krvi a ke snížení potřeby transfuzí
erytrocytů a trombocytů. Pokud subjekt podstoupil jednu transfuzi nebo více transfuzí erytrocytů, resp.
trombocytů v průběhu 56 dnů (8 týdnů) před randomizací nebo v průběhu randomizace, byl na
počátku studie považován za pacienta závislého na transfuzi erytrocytů nebo trombocytů. Pokud
subjekt nepodstoupil žádnou transfuzi erytrocytů, resp. trombocytů v průběhu kterýchkoli z 56 po sobě
následujících dnů období hlášení, byl v průběhu léčby považován za pacienta nezávislého na infuzi
erytrocytů nebo trombocytů.

Z pacientů ve skupině léčené azacitidinem, kteří byli na počátku studie závislí na transfuzi erytrocytů,
se 38,5 % (95% CI = 31,1; 46,2) z těchto pacientů stalo během léčby nezávislými na transfuzi
erytrocytů, v porovnání s 27,6 % (95% CI = 20,9; 35,1) pacientů v kombinovaných skupinách CCR.
U pacientů, kteří byli na počátku studie závislí na transfuzi erytrocytů a stali se v průběhu léčby
nezávislými, byl medián doby trvání nezávislosti na transfuzi erytrocytů ve skupině s azacitidinem
13,9 měsíce a nebyl dosažen ve skupině CCR.

Z pacientů ve skupině léčené azacitidinem, kteří byli na počátku studie závislí na transfuzi
trombocytů, se 40,6 % (95% CI = 30,9; 50,8) z těchto pacientů stalo během léčby nezávislými na
transfuzi trombocytů, v porovnání s 29,3 % (95% CI = 19,7; 40,4) pacientů v kombinovaných
skupinách CCR. U pacientů, kteří byli na počátku studie závislí na transfuzi trombocytů a stali se
v průběhu léčby nezávislými, byl medián doby trvání nezávislosti na transfuzi trombocytů ve skupině
s azacitidinem 10,8 měsíce a ve skupině CCR 19,2 měsíce.

Byla posuzována kvalita života v souvislosti se zdravím (Health-Related Quality of Life, HRQoL) za
pomoci dotazníku týkajícího se kvality života Evropské organizace pro výzkum a léčbu onkologických
onemocnění (European Organization for Research and Treatment of Cancer Core Quality of Life
Questionnaire, EORTC QLQ-C30). Údaje HRQoL bylo možné analyzovat na podskupině celé
populace studie. Přestože je analýza omezená, dostupné údaje naznačují, že pacienti v průběhu léčby
azacitidinem nepozorují významné zhoršení kvality života.

Pediatrická populace
Studie AZA-JMML-001 byla mezinárodní, multicentrická, otevřená studie fáze 2 k vyhodnocení
farmakokinetiky, farmakodynamiky, bezpečnosti a účinnosti azacitidinu před HSCT u pediatrických
pacientů s nově diagnostikovanou pokročilou MDS nebo JMML. Primárním cílem klinické studie bylo
vyhodnotit účinek azacitidinu na výskyt odpovědi v cyklu 3, dni 28.

Pacienti (MDS, n = 10; JMML, n = 18; 3 měsíce až 15 let; 71 % chlapců) byli léčeni intravenózně
podávaným azacitidinem 75 mg/m2, denně ve dnech 1 až 7 a 28denním cyklu po minimálně 3 cykly
a maximálně 6 cyklů.

Registrace do studijní skupiny s MDS byla ukončena po 10 pacientech s MDS z důvodu nedostatečné
účinnosti; u těchto 10 pacientů nebyly potvrzeny žádné klinické odpovědi.

Do studijní skupiny s JMML bylo zařazeno 18 pacientů (13 PTPN11, 3 NRAS, 1 KRAS somatické
mutace a 1 klinická diagnóza neurofibromatózy typu 1 [NF-1]). Šestnáct pacientů dokončilo 3 cykly
terapie a 5 z nich dokončilo 6 cyklů. U celkem 11 pacientů s JMML byla zaznamenána klinická
odpověď v cyklu 3, ve dni 28, z těchto 11 subjektů, byla u 9 (50 %) subjektů potvrzena klinická
odpověď (3 subjekty s cCR a 6 subjektů s cPR). Mezi kohortou pacientů s JMML léčených
azacitidinem mělo 7 pacientů (43,8 %) trvalou odpověď trombocytů (počet ≥ 100 x 109/l) a 7 (43,8 %)
pacientů potřebovalo transfuzi při HSCT. Celkem 17 z 18 pacientů postoupilo k HSCT.

Vzhledem k designu studie (malý počet pacientů a různé matoucí faktory) nelze na základě této
klinické studie vyvodit, zda azacitidin před HSCT zlepšuje výsledek přežití u pacientů s JMML.

Studie AZA-AML-004 byla multicentrická otevřená studie fáze 2 k vyhodnocení bezpečnosti,
farmakodynamiky a účinnosti azacitidinu ve srovnání s režimem bez protinádorové léčby u dětí
a mladých dospělých s AML v molekulárním relapsu po CR1.

Sedm pacientů (medián věku 6,7 roku [rozmezí 2 až 12 let]; 71,4 % chlapců) bylo léčeno intravenózně
podaným azacitidinem 100 mg/m2, denně ve dnech 1 až 7 v 28denním cyklu po maximálně 3 cykly.

Pět pacientů mělo v den 84 hodnocení minimální reziduální onemocnění (MRD), přičemž 4 pacienti
dosáhli buď molekulární stabilizace (n = 3) nebo molekulárního zlepšení (n = 1) a 1 pacient měl
klinický relaps. Šest ze 7 pacientů (90 % [95% interval spolehlivosti = 0,4; 1,0]) léčených
azacitidinem podstoupilo HSCT.

Vzhledem k malé velikosti vzorku nelze účinnost azacitidinu u pediatrické AML stanovit.

Informace o bezpečnosti viz bod 4.8.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Absorpce
Po subkutánním podání jednorázové dávky 75 mg/m2 se azacitidin rychle vstřebával s maximální
plazmatickou koncentrací 750 ± 403 ng/ml po 0,5 h po aplikaci (první odběrový bod). Absolutní
biologická dostupnost azacitidinu po subkutánním podání v porovnání s intravenózním podáním
(jednorázové dávky 75 mg/m2) byla přibližně 89 % na základě plochy pod křivkou (AUC).

Plocha pod křivkou a maximální plazmatická koncentrace (Cmax) po subkutánním podání azacitidinu
byly přibližně proporcionální v dávkovém rozmezí 25 až 100 mg/m2.

Distribuce
Po intravenózně podané dávce byl průměrný objem distribuce 76 ± 26 l a systémová clearance byla
147 ± 47 l/hod.

Biotransformace
Na základě in vitro údajů se metabolismus azacitidinu nezdá být zprostředkován izoenzymy
cytochromu P450 (CYP), UDP-glukuronosyltransferázou (UGT), sulfotransferázou (SULT) ani
glutathiontransferázou (GST).

Azacitidin podléhá spontánní hydrolýze a deaminaci zprostředkované cytidindeaminázou. U S9 frakcí
z lidských jater probíhala tvorba metabolitů nezávisle na NADPH, což naznačuje, že metabolismus
azacitidinu nebyl zprostředkován izoenzymy cytochromu P450. In vitro studie azacitidinu
s kultivovanými lidskými hepatocyty naznačuje, že v koncentracích 1,0 μM až 100 μM (tj. až asi
30násobně vyšší než klinicky dosažitelné koncentrace) azacitidin neindukuje CYP 1A2, 2C19, 3Aani 3A5. Ve studiích hodnotících inhibici sady izoenzymů P450 (CYP 1A2, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19,
2D6, 2E1 a 3A4) azacitidin v koncentracích až do 100 μM nezpůsoboval inhibici. Z tohoto důvodu je
indukce či inhibice CYP enzymů azacitidinem v klinicky dosažitelných plazmatických koncentracích
nepravděpodobná.

Eliminace
Azacitidin se rychle ztrácí z plazmy s průměrným poločasem eliminace (t1/2) 41 ± 8 minut po
subkutánním podání. Po subkutánním podání 75 mg azacitidinu/m2 jednou denně po dobu 7 dní
nedochází k žádné kumulaci. Hlavní cestou eliminace azacitidinu a/nebo jeho metabolitů je vylučování
močí. Po intravenózním a subkutánním podání 14C-azacitidinu bylo 85, resp. 50 % podané
radioaktivity zjištěno v moči, zatímco ve stolici to bylo < 1 %.

Zvláštní populace
Vlivy poruch funkce jater (viz bod 4.2), pohlaví, věku nebo rasy na farmakokinetické vlastnosti
azacitidinu nebyly cíleně zkoumány.

Pediatrická populace
Ve studii AZA-JMML-001 byla farmakokinetická analýza určena na základě 10 pediatrických
pacientů s MDS a 18 pediatrických pacientů s JMML v den 7 cyklu 1 (viz bod 5.1). Medián věku
(rozpětí) pacientů s MDS byl 13,3 (1,9–15) roku a 2,1 (0,2–6,9) roku u pacientů s JMML.

Po intravenózním podání dávky 75 mg/m2 azacitidin rychle dosáhl Cmax během 0,083 hodiny jak
v populaci s MDS, tak v populaci s JMML. Geometrická průměrná hodnota Cmax byla 1797,5 a
1066,3 ng/ml, a geometrická průměrná hodnota AUC0-∞ byla 606,9 a 240,2 ng h/ml v daném pořadí
u pacientů s MDS a JMML. Geometrická průměrná hodnota distribučního objemu u subjektů s MDS
byla 103,9 a u subjektů s JMML 61,1 l. Ukázalo se, že celková plazmatická expozice azacitidinu byla
vyšší u subjektů s MDS, nicméně střední až vysoká variabilita mezi pacienty byla zaznamenána jak u
AUC, tak u Cmax.

Geometrická průměrná hodnota t1/2 byla 0,4 a 0,3 hodiny a geometrická průměrná hodnota clearance
byla u MDS 166,4 a u JMML 148,3 l/h.

Farmakokinetická data ze studie AZA-JMML-001 byla spojena a porovnána s farmakokinetickými
daty od 6 dospělých subjektů s MSD, kterým bylo intravenózně podáváno 75 mg/m2 azacitidinu ve
studii AZA-2002-BA-002. Průměrná hodnota Cmax a AUC0-t azacitidinu byla po intravenózním podání
podobná mezi dospělými pacienty a pediatrickými pacienty (2750 ng/ml versus 2841 ng/ml
a 1025 ng h/ml versus 882,1 ng∙h/ml, v daném pořadí).

Ve studii AZA-AML-004 byla farmakokinetická analýza provedena u 6 ze 7 pediatrických pacientů,
kteří měli alespoň jednu měřitelnou farmakokinetickou koncentraci po podání dávky (viz bod 5.1).
Medián věku (rozmezí) pacientů s AML byl 6,7 (2–12) let.

Po opakovaných dávkách 100 mg/m2 byly geometrické průměry pro Cmax a AUC0-tau v cyklu 1, den rovny 1557 ng/ml a 899,6 ng∙h/ml, s vysokou interindividuální variabilitou (CV% 201,6 % a 87,8 %).
Azacitidin rychle dosáhl Cmax s mediánem doby po intravenózním podání 0,090 hodin, která klesala
s geometrickým průměrem t1/2 =0,380 hodin. Geometrické průměry pro clearance a distribuční objem
byly 127,2 l/h a 70,2 l.

Farmakokinetická expozice (azacitidinu) pozorovaná u dětí s AML při molekulárním relapsu po CRbyla srovnatelná s expozicí získanou ze souhrnných údajů 10 dětí s MDS a 18 dětí s JMML a rovněž
srovnatelná s expozicí azacitidinu u dospělých s MDS.

Porucha funkce ledvin
Porucha funkce ledvin nemá žádný výrazný vliv na farmakokinetickou expozici azacitidinu po
jednorázovém ani po opakovaném subkutánním podání. Po subkutánním jednorázovém podání dávky
75 mg/m2 byly průměrné hodnoty expozice (AUC a Cmax) u pacientů s lehkou, středně těžkou a těžkou
poruchou funkce ledvin zvýšené o 11–21 %, 15–27 %, respektive 41–66 %, ve srovnání s pacienty
s normální funkcí ledvin. Expozice se však pohybovala ve stejném celkovém rozmezí expozic, jaké
byly pozorovány u pacientů s normální funkcí ledvin. Azacitidin lze podávat pacientům s poruchou
funkce ledvin bez počáteční úpravy dávek, pokud je u těchto pacientů sledována toxicita, protože
azacitidin a/nebo jeho metabolity jsou vylučovány zejména ledvinami.

Farmakogenomika
Účinek známého polymorfismu cytidindeaminázy na metabolismus azacitidinu nebyl formálně
zkoumán.

5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Azacitidin in vitro indukuje genové mutace a chromozomální aberace v bakteriálních a savčích
buněčných systémech. Potenciální kancerogenita azacitidinu byla hodnocena u myší a potkanů.
Azacitidin indukoval nádory hematopoetického systému u samic myší po intraperitoneálním podání
3krát týdně po dobu 52 týdnů. U myší, kterým byl podáván azacitidin intraperitoneálně po dobu
50 týdnů, byl pozorován zvýšený výskyt nádorů v lymforetikulárním systému, plících, mléčné žláze a
kůži. Studie tumorogenity u potkanů odhalila zvýšený výskyt nádorů varlat.

Studie časné embryotoxicity u myší odhalily 44% četnost intrauterinního embryonálního úmrtí
(zvýšená resorpce) po jedné intraperitoneální injekci azacitidinu během organogeneze. Byly zjištěny
vývojové abnormality mozku u myší po podání azacitidinu během uzavírání nebo před uzavřením
tvrdého patra. U potkanů nezpůsobil azacitidin žádné nežádoucí účinky při podání v období před
implantací, avšak v případě podání během organogeneze byl zřetelně embryotoxický. Fetální
abnormality během organogeneze u potkanů zahrnují: anomálie CNS (exencefalie/encefalokéla),
anomálie končetin (mikromelie, pes equinovarus, syndaktylie, oligodaktylie) a další (mikroftalmie,
mikrognatie, gastroschíza, edém, abnormality žeber).

Podání azacitidinu myším samcům před pářením s neléčenými samicemi mělo za následek snížení
fertility a ztrátu potomstva během následného embryonálního a postnatálního vývoje. Léčba samců
potkanů způsobila snížení hmotnosti varlat a nadvarlat, snížení počtu spermií, snížení počtu březostí,
zvýšení počtu abnormálních embryí a zvýšené ztráty embryí u oplodněných samic (viz bod 4.4).


6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1 Seznam pomocných látek

Mannitol (E 421)

6.2 Inkompatibility

Tento léčivý přípravek nesmí být mísen s jinými léčivými přípravky s výjimkou těch, které jsou
uvedeny v bodě 6.6.

6.3 Doba použitelnosti

Neotevřená injekční lahvička s práškem:
roky

Po rekonstituci:
Jestliže je azacitidin rekonstituován nechlazenou vodou pro injekci, je chemická a fyzikální stabilita
po otevření před použitím rekonstituovaného léčivého přípravku prokázána na dobu 45 minut teplotě
25 °C a na dobu 8 hodin při teplotě 2 °C až 8 °C.

Doba použitelnosti rekonstituovaného léčivého přípravku může být prodloužena, je-li přípravek
rekonstituován chlazenou vodou pro injekci (2 °C až 8 °C). Při rekonstituci azacitidinu za použití
chlazené vody pro injekci (2 °C až 8 °C) je chemická a fyzikální stabilita po otevření před použitím
rekonstituovaného léčivého přípravku prokázána na dobu 32 hodin při teplotě 2 °C až 8 °C.

Z mikrobiologického hlediska má být rekonstituovaný přípravek použit okamžitě. Není-li použit
okamžitě, doba a podmínky uchovávání přípravku po otevření před použitím jsou v odpovědnosti
uživatele a tato doba nesmí být delší než 8 hodin při teplotě 2 °C – 8 °C, pokud byla k rekonstituci
použita nechlazená voda, nebo nesmí být delší než 32 hodin, pokud byla k rekonstituci použita
chlazená voda pro injekci (2 °C – 8 °C).

6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání

Neotevřené injekční lahvičky
Tento léčivý přípravek nevyžaduje žádné zvláštní podmínky uchovávání.

Rekonstituovaná suspenze
Podmínky uchovávání tohoto léčivého přípravku po jeho rekonstituci jsou uvedeny v bodě 6.3.

6.5 Druh obalu a obsah balení

Injekční lahvička z bezbarvého skla s šedou butylovou pryžovou zátkou a plastovým víčkem (bílý pro
100mg balení a oranžový pro 150mg balení) s hliníkovým uzávěrem.

Velikosti balení:
injekční lahvička – 100 mg
injekční lahvička – 150 mg

Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.

6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním

Doporučení pro bezpečné zacházení
Azacitidin je cytotoxický léčivý přípravek a jako u jiných potenciálně toxických látek je třeba při
manipulaci a přípravě azacitidinové suspenze postupovat opatrně. Mají být aplikovány postupy
správné manipulace a likvidace protinádorových léčivých přípravků.
Jestliže se rekonstituovaný azacitidin dostane do kontaktu s kůží, okamžitě postižené místo pečlivě
omyjte mýdlem a vodou. Pokud přijde do kontaktu se sliznicemi, opláchněte je pečlivě vodou.

S tímto léčivým přípravkem nesmí manipulovat těhotné ženy.

Postup rekonstituce
Azacitidin je nutno rekonstituovat vodou pro injekci. Dobu použitelnosti rekonstituovaného léčivého
přípravku je možné prodloužit rekonstitucí chlazenou (2 °C až 8 °C) vodou pro injekci. Podrobnosti
o uchovávání rekonstituovaného přípravku jsou uvedeny v bodu 6.3.

1. Je třeba si připravit následující pomůcky:
injekční lahvičku (lahvičky) azacitidinu, injekční lahvičku (lahvičky) s vodou pro injekci,
nesterilní chirurgické rukavice, alkoholové tampóny, injekční stříkačku (stříkačky) s jehlou
(jehlami).
2. Natáhněte příslušný objem vody pro injekci do stříkačky (viz tabulka níže), ujistěte se, že jste
nenasáli žádný vzduch.

Injekční lahvička
obsahující
Objem vody pro
injekci Finální koncentrace
100 mg 4 ml 25 mg/ml
150 mg 6 ml 25 mg/ml

3. Vpíchněte jehlu stříkačky obsahující vodu pro injekci skrz pryžový uzávěr injekční lahvičky
s azacitidinem a vstříkněte vodu pro injekci do injekční lahvičky.
4. Vyjměte stříkačku a jehlu. Injekční lahvičku je třeba rázně protřepat, až se utvoří rovnoměrná
kalná suspenze. Po rekonstituci obsahuje jeden ml suspenze 25 mg azacitidinu (100 mg/4 ml
nebo 150 mg/6 ml). Rekonstituovaný přípravek je homogenní, kalná suspenze, bez sraženin.
Pokud suspenze obsahuje velké částice nebo sraženiny, musí se zlikvidovat. Po rekonstituci
suspenzi nefiltrujte, mohlo by dojít k odstranění léčivé látky. Je potřeba vzít v úvahu, že filtry
jsou obsaženy v některých adaptérech, jehlách a uzavřených systémech; proto se tyto systémy
nesmí používat k podání léčivého přípravku po rekonstituci.
5. Očistěte pryžový uzávěr a vpíchněte do injekční lahvičky novou jehlu se stříkačkou. Injekční
lahvičku je třeba otočit dnem vzhůru. Ujistěte se, že špička jehly je pod hladinou kapaliny.
Natáhněte píst zpět a odeberte množství léčivého přípravku potřebné pro jednu dávku. Ujistěte
se, že jste nenasáli do stříkačky žádný vzduch. Vytáhněte jehlu se stříkačkou z injekční lahvičky
a jehlu zlikvidujte.
6. Pevně připojte novou subkutánní jehlu (doporučuje se velikost 25 G) ke stříkačce. Do jehly se
před injekcí nemá nasát žádná suspenze, aby se snížil výskyt lokálních reakcí v místě aplikace.
7. Pro dávku 150 mg = 6 ml je třeba použít 150mg injekční lahvičku. Vzhledem k retenci
v injekční lahvičce a v jehle nemusí být možné nasát veškerou suspenzi z injekční lahvičky.
8. Obsah stříkačky s dávkou se musí těsně před podáním resuspendovat. Před podáním se má
stříkačka naplněná rekonstituovanou suspenzí nechat po dobu až 30 minut vytemperovat, aby
dosáhla teploty přibližně 20–25 ºC. Pokud je uplynulá doba delší než 30 minut, suspenze se
musí náležitě zlikvidovat a připravit nová. Při resuspendaci otáčejte rázně stříkačku mezi
dlaněmi, až vznikne jednolitá kalná suspenze. Pokud suspenze obsahuje velké částice nebo
sraženiny, musí se zlikvidovat.

Výpočet jednotlivé dávky
Celková dávka podle plochy povrchu těla (body surface area, BSA) se vypočte následujícím
způsobem:
Celková dávka (mg) = dávka (mg/m2) x BSA (m2)

Následující tabulka je uvedena pouze jako příklad výpočtu jednotlivé dávky azacitidinu na základě
průměrné hodnoty BSA 1,8 m2.

Dávka mg/m2
(% doporučené
počáteční dávky)
Celková
dávka
vycházející
z BSA 1,8 mPotřebný počet injekčních lahviček Celkový potřebný
objem
rekonstituova
né suspenze
100mg injekční
lahvička
150mg injekční
lahvička
75 mg/m2 (100 %) 135 mg 2 injekční lahvičky 1 injekční lahvička 5,4 ml
37,5 mg/m2 (50 %) 67,5 mg 1 injekční lahvička 1 injekční lahvička 2,7 ml
25 mg/m2 (33 %) 45 mg 1 injekční lahvička 1 injekční lahvička 1,8 ml


Dávky větší než 4 ml se mají rovnoměrně rozdělit do různých stříkaček a aplikovat do dvou
různých míst.

Místa vpichu injekce je třeba střídat. Další injekce je třeba podávat nejméně 2,5 cm od předchozího
místa a nikdy ne do citlivého místa, do podlitiny, do zarudlého nebo zatvrdlého místa.

Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními
požadavky.


7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

STADA Arzneimittel AG
Stadastrasse 2-61118 Bad Vilbel
Německo


8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO/REGISTRAČNÍ ČÍSLA

44/531/20-C

9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 2. 6.

10. DATUM REVIZE TEXTU

27. 1.