Erleada

Po opakovaném podávání jednou denně se v dávkovém rozmezí 30 až 480mg expozice apalutamidu
240mg jednou denně bylo rovnovážného stavu apalutamidu dosaženo za 4týdny a průměrnámíra
akumulacebyla přibližně5násobná v porovnání s jedinou dávkou. V rovnovážném stavu byly
průměrnéhodnotyDenní fluktuace plazmatických koncentrací apalutamidu byly nízké, sprůměrnouhodnotou poměru
vrcholové a nejnižší hladiny léčiva 1,63. Při opakovaném podání bylo pozorováno zvýšení zdánlivé
clearance V rovnovážném stavu byly průměrnéhodnotyN-desmethylapalutamidu, 5,9μg/mlse v rovnovážném stavu vyznačuje plochým profilem průběhu koncentrace v čase sprůměrnou
hodnotou poměru vrcholové a nejnižší hladiny léčiva 1,27. Průměrnáhodnota metabolitu/mateřského léčivaproN-desmethylapalutamidpo opakovaném podání byla okolo1,N-desmethylapalutamidpravděpodobně přispíval ke klinické účinnostiapalutamidu.
Absorpce
Po perorálním podání byl medián doby do dosažení vrcholovýchplazmatických koncentrací2hodinypřibližně 100%, což ukazuje na to, že apalutamid se po perorálním podání vstřebává kompletně.
Podání apalutamiduzdravým subjektům nalačno a s vysoce tučným jídlem nevedlo ke klinicky
relevantním změnámCmaxaniAUC. Mediándoby do dosažení tmaxbyl jídlem oddálen asi o 2hodiny
Apalutamid neníionizovatelnýza relevantních fyziologických podmínek pH, proto se nepředpokládá,
že by látky snižující acidituovlivňovalyrozpustnost a biologickou dostupnost apalutamidu.
In vitrojsou apalutamid a jehoN-desmethylmetabolitsubstráty P-gp. Jelikož se apalutamidpo
perorálním podání kompletně vstřebává, P-gp absorpci apalutamiduneomezuje,a proto se
nepředpokládá, že by inhibice nebo indukce P-gpměla vliv na biologickou dostupnost apalutamidu.
Distribuce
Průměrnáhodnota zdánlivého distribučního objemu apalutamiduv rovnovážném stavu je okolo
276litrů. Distribuční objemapalutamiduje větší než objem celkové tělesné vody, což ukazuje na
rozsáhlou extravaskulárnídistribuci.
Apalutamid a N-desmethylapalutamid jsou z 96%, respektive z 95% navázány na plazmatické
proteiny,přičemž jsou vázány zejména na sérovýalbuminbez závislosti na koncentraci.
Biotransformace
Po jednorázovém perorálním podání 240mg apalutamidu značeného 14C představoval apalutamid,
aktivní metabolit N-desmethylapalutamid a neaktivní karboxylovaný metabolitvětšinu
14C-radioaktivity v plazmě, přičemž představovaly45%, 44%a3%celkové 14C-AUC, vdaném
pořadí.
Metabolizace je hlavní cestou eliminace apalutamidu. Metabolizujese primárně prostřednictvím
CYP2C8 a CYP3A4 za vzniku N-desmethylapalutamidu. Apalutamid a N-desmethylapalutamidse
dálekarboxylesterázou metabolizují na neaktivní karboxylovanýmetabolit. Přispění CYP2C8 a
CYP3A4 k metabolizaci apalutamiduse po jednorázové dávce odhaduje na 58%, respektive 13%, ale
vrovnovážném stavu seočekává změna míry přispěnízdůvodu indukce CYP3A4po opakované
dávce apalutamidu.
Eliminace
Apalutamid, zejména ve formě metabolitů, seeliminuje primárně močí. Po jednorázovém perorálním
podání radioaktivně značeného apalutamidu bylo 89% radioaktivity zachyceno ažza 70dní po podání
dávky: 65% bylo zachyceno v močiN-desmethylapalutamid2% jako N-desmethylapalutamidZdánlivá perorální clearance stavu po podávání jednou denně se zvyšuje na 2,0l/h. Průměrnáhodnota efektivního eliminačního
poločasuapalutamidu u pacientů je v rovnovážném stavu asi 3dny.
In vitroúdajeukazují, že apalutamid a jehoN-desmethylmetabolitnejsou substráty BCRP, OATP1BaniOATP1BZvláštní populace
Vliv poruchyfunkce ledvin, poruchyfunkce jater, věku, rasy a dalších vnějších faktorů na
farmakokinetikuapalutamiduje shrnut dále.
Porucha funkce ledvin
Studie apalutamidu zaměřená na poruchufunkce ledvinnebyla provedena. Na základě populační
farmakokinetické analýzy za využití údajů z klinických studií u subjektů s kastračně rezistentním
karcinomem prostatya zdravých subjektů nebyly u subjektů se stávající lehkouaž středně těžkou
poruchou funkce ledvin 89ml/min/1,73m2; n=585apalutamidu.Potenciální vliv těžképoruchyfunkce ledvinnebo onemocnění ledvin v terminálním
stadiu Porucha funkce jater
Studie zaměřená na poruchu funkce jaterporovnávala systémovou expozici apalutamidua
N-desmethylapalutamidu u subjektů s výchozí lehkouporuchoufunkce jaterPugha, průměrnáhodnota skóre= 5,3Childa a Pugha, průměrnáhodnota skóre= 7,6Po jedné perorální 240mgdávce apalutamidubyl v porovnání se zdravými kontrolními subjekty
poměr geometrickéhoprůměrulehkouporuchoufunkce95%, respektive102%, a poměr geometrického průměruAUC a Cmax
apalutamiduusubjektů se středně těžkou poruchou funkce byl113%, respektive104%. Upacientů
stěžkou poruchou funkce jater údaje o apalutamidu k dispozici.
Etnický původ a rasa
Na základě populačnífarmakokinetické analýzy nebyly ve farmakokinetice apalutamidu mezi bělochy
Afroameričané, n=71rozdíly.
Věk
Populačnífarmakokinetické analýzy ukázaly, že věkapalutamidu klinicky významnývliv.