Erleada

Farmakoterapeutická skupina: hormonální léčiva používaná v onkologii, antiandrogeny, ATC kód:
L02BBMechanismus účinku
Apalutamidje perorálně podávaný, selektivní inhibitor androgenového receptoru, který se váže přímo
na ligandvázající doménu androgenového receptoru. Apalutamid zabraňuje nukleární translokaci
androgenového receptoru, inhibuje vazbu DNA, brání transkripcizprostředkované androgenovým
receptorema na androgenovém receptoru postrádáagonistickou aktivitu. Léčba apalutamidem snižuje
proliferaci nádorových buněk a zvyšuje apoptózu, což vede k silné protinádorové aktivitě.Hlavní
metabolit, N-desmethylapalutamid, in vitrovykazuje jednu třetinu aktivity apalutamidu.
Srdeční elektrofyziologie
Účinek apalutamidu na QTc interval v dávce 240mg jednou denně byl hodnocen u 45pacientů s
CRPC v otevřené, nekontrolované, multicentrické klinické jednoramenné studii zaměřené na QT. V
rovnovážném stavubylamaximální průměrnázměna QTcF oproti výchozí hodnotě 12,4ms 90% horní CI: 16,0mszávisléprodlouženíQTcF u apalutamidu a jeho aktivního metabolitu.
Klinická účinnost a bezpečnost
Účinnost a bezpečnost apalutamidu byla stanovena ve dvou randomizovaných, placebem
kontrolovaných studiích fáze3, studiiARN-509-003 prostatyTITAN: metastazující,hormon-senzitivní karcinom prostatyTITAN byla randomizovaná, dvojitě zaslepená, placebem kontrolovaná, mnohonárodní,
multicentrická klinická studie, ve které bylo 1052pacientůs metastazujícím,hormon-senzitivním
karcinomem prostatyrandomizováno240mg jednou denněalespoň jednu kostní metastázu při scintigrafii skeletu vyloučeni, pokud mělimetastázyomezenybuď na lymfatické uzliny nebo viscera plícebilaterálníorchiektomii. Přibližně11% pacientůbylo předtím léčeno docetaxelem6cyklů, poslední dávka ≤2 měsíce před randomizací a zachovaná odpověď před randomizacíKritériapro vyloučenízahrnovala prokázané metastázy vmozku; předchozí léčbu jinými
antiandrogeny novégeneraceimunoterapiízáchvaty křečí čistav predisponující k záchvatům křečí v anamnéze. Pacienti byli stratifikováni podle
Gleasonova skóre dlediagnózy, předchozího použití docetaxelu a regionu ve světě. Do studie byli
zařazenijak pacienti s velkýmobjememmHSPC, tak pacienti s malým objememmHSPC.Nádor
svelkým objemembyl definován buď jako viscerální metastázy a alespoň 1 kostní léze nebo alespoň kostní léze, přičemž alespoň 1 kostní léze byla mimo páteřnebo pánev. Nádors malýmobjemem byl
definován jako přítomnostjedné nebo vícekostních lézí, které nesplňují definici velkého objemu.
Následující demografické charakteristiky pacientů a výchozí charakteristiky nemocibyly mezi
léčebnými ramenyvyváženy. Medián věku byl 68letbyla ve věku75let a vyšším. Rasová distribuce byla 68% běloši,22% Asijcia 2% černoši. Šedesát
tři procent Šestnáct procent obojí. Většina pacientůměla Gleasonovo skóre 7 nebo vyššípacientůbylo předtím léčeno anti-androgenem první generace při nepřítomnosti metastáz. Ačkoli
kritéria pro kastrační rezistenci nebyla stanovena na začátkustudie, 94 % pacientů prokázalo pokles
prostatického specifického antigenu terapiepacienti s výjimkou jednohopacientave skupině léčené placebem měli při vstupu do studie skóre
výkonnostního stavu 0 nebo 1podle Eastern Cooperative Oncology Group hodnocenou léčbu ukončilinejčastějším důvodem ukončeníléčby progrese nemoci. Vporovnání s pacienty léčenými přípravkem
Erleada placebem.
Hlavními měřítky účinnosti ve studii bylo celkové přežitídle radiologického vyšetření studii TITAN jsou shrnuty vtabulce2 a na obrázcích 1 a Tabulka2:Souhrn výsledků účinnosti –populace podle původního léčebného záměrutreat, ITTCílový parametrErleadan=525Placebon=Primární celkové přežitía
ÚmrtíMedián, měsícePoměr rizikÚmrtíMedián, měsícePoměr rizikMedián, měsícebPoměr rizik je ze stratifikovanéhoproporčního modelu rizik. Poměr rizik<1 upřednostňuje aktivní léčbu.
cp-hodnota je z log-rank testustratifikovaného podle Gleasonova skóre dlediagnózyjiné zemědMedián doby sledování44měsíců.
eTato p-hodnota je nominální, místo aby byla použita kformálnímu statistickému testování.
NE=nelze odhadnout
V porovnání s pacienty randomizovanými do skupiny léčené placebem byla u pacientů
randomizovaných do skupiny léčené přípravkem Erleada prokázána statisticky významná zlepšení OS
a rPFSvprimární analýze. Vdobě konečné analýzy studie, kdy bylo pozorováno 405 úmrtí při
mediánu doby sledování44měsíců, byla provedena aktualizovaná analýza OS.Výsledky této
aktualizované analýzy byly konzistentní svýsledky předem specifikované průběžnéanalýzy. Zlepšení
OSbylo prokázáno ipřesto, že39% pacientů zrameneléčenéhoplacebem přešlo do rameneléčeného
přípravkem Erleada, přičemž medián trvání léčby při přechodu na přípravek Erleadabyl 15měsíců.
Konzistentní zlepšení rPFSbylopozorováno u všechpodskupin pacientů včetně onemocnění svelkým
nebo malým objemem nádoru, bez ohledu na přítomnost metastázvdobě první diagnózyM1hodnotu PSA nad mediánemKonzistentní zlepšení OSbylo pozorováno uvšech podskupin pacientů včetně onemocnění svelkým
nebo malým objemem nádoru,bez ohledu na přítomnost metastáz vdobě první diagnózy M1Obrázek1:Kaplanova-Meierova křivka aktualizovaného celkového přežitípůvodního léčebného záměru karcinomem prostaty Obrázek2:Kaplanova-Meierova křivka přežití bez progrese dle radiologického vyšetření
metastazujícím, hormon-senzitivním karcinomem prostatyLéčba přípravkem Erleada statisticky významně oddálila zahájení cytotoxickéchemoterapierizik=0,391;interval spolehlivosti=0,274;0,558; p<0,0001usubjektů vléčebném ramenuv porovnání splacebovým ramenem.
SPARTAN: nemetastazující, kastračně rezistentní karcinom prostatyCelkem 1207subjektů s nemetastazujícím, kastračně rezistentním karcinomem prostaty bylo
randomizováno v poměru 2:1 k léčbě buď apalatumidem perorálně v dávce 240mg jednou denně v
kombinaci sandrogen-deprivační terapiíchirurgická kastraceantigenu rizikové s ohledem na bezprostřední metastazující onemocněnía úmrtí v důsledku karcinomu prostaty.
Všechny subjekty, které nebyly chirurgicky kastrovány, dostávaly v průběhu studie kontinuálně ADT.
Výsledky PSA byly zaslepeny a nebyly použity k ukončení léčby. Subjekty randomizované do
jednohoz ramen měly v léčbě pokračovat do progrese nemoci definované zaslepenou centrální
zobrazovacíkontrolou toxicity nebo ukončení účasti ve studii.
Mezi léčebnými rameny byly vyváženy následující demografické charakteristiky pacientů a výchozí
charakteristiky onemocnění. Medián věku byl 74letbylo ve věku 80let nebo více. Rasová distribuce byla 66% běloši, 5,6%černoši, 12% Asijcia 0,2%
jiná rasa. Sedmdesát sedm procent chirurgický zákrok prostatynebo radioterapii prostaty. Většina subjektůměla Gleasonovoskóre nebo vyššíSedmdesát tři procent subjektůdostávalo bikalutamid a 10% subjektůdostávalo flutamid.U všech zařazených subjektů bylo
zaslepenou centrální zobrazovací kontrolou potvrzeno, že nemoc nemetastazuje,a při zařazení do
studie mělo skóre výkonnostního stavu 0 nebo 1 podle Eastern Cooperative Oncology GroupPrimárním cílovým parametrembylo přežití dovzniku prvnímetastázy MFSnebo měkké tkáni potvrzené zaslepenou centrální zobrazovací kontroloujakékoli příčiny, podle toho,co nastalo dříve. Léčba přípravkem Erleadavýznamně zlepšovala MFS.
Přípravek Erleadasnižovalvporovnání s placebemrelativní riziko vzdálené metastázy nebo úmrtí o
70%41měsíců a u placeba byl 16měsícůErleada bylo pozorováno u všech specifikovaných podskupin, včetně věku, rasy, regionu, stavu uzlin,
předchozího počtu hormonálních terapií, výchozíhodnoty PSA, času zdvojnásobení PSA, stavu
výchozíhodnoty ECOG a užívání přípravků šetřícíchkosti.
Obrázek3:Kaplanova-Meierova křivka přežití doprvní metastázy významná zlepšení v porovnání se subjekty léčenými samotným ADT ohledně následujících
sekundárníchcílových parametrůdoby do vzniku metastáz p<0,0001symptomaticképrogreseDoba do symptomatické progrese byla definována jako doba od randomizace do vzniku skeletálních
příhod, bolesti/příznaků vyžadujících zahájení nové systémové protinádorové léčby,nebo progrese
lokálníhonádoruv dané oblastivyžadující ozařování/chirurgický zákrok. Zatímco celkový počet
příhod byl malý, rozdíl mezi oběma rameny byldostatečně velký, aby dosáhl statistické významnosti.
Léčba přípravkem Erleada v porovnání s placebem snižovala riziko symptomaticképrogreseo43%
symptomatické progrese nebyl dosažen v žádné léčebné skupině.
S mediánem doby následného sledování52,0měsíce výsledky ukázaly, že v porovnání s placebem
léčba přípravkem Erleada významně snížilariziko úmrtí o 22% spolehlivosti: 0,643;0,956; dvoustranná p-hodnota=0,0161léčenémpřípravkem Erleada a 59,9měsíce vramenuléčenémplacebem. Předem specifikovaná mez
alfa prokázáno navzdory tomu, že 19% pacientů vramenuléčenémplacebem dostávalo přípravek Erleada
jako následnou terapii.
Obrázek 4:Kaplanova-Meierova křivka celkového přežití konečné analýze
Léčba přípravkem Erleada v porovnání s placebem významně snižovala riziko zahájení cytotoxické
chemoterapie o 37% prokazuje statisticky významné zlepšení u přípravkuErleada vporovnání s placebem. Mediánu doby
do zahájení cytotoxickéchemoterapie nebylodosaženov ani jednomz léčebných ramen.
PFS-2, definované jako doba do úmrtí nebo progrese onemocnění podle PSA, radiologické nebo
symptomatické progrese během první následné léčby nebo po ní,bylo v porovnání se subjekty
léčenými placebem delší u subjektůléčených přípravkem Erleada.Výsledky prokázaly 44% snížení
rizikaPFS-2 u přípravkuErleada vporovnání s placebemspolehlivosti: 0,471;0,677; p<0,0001V analýzefunkčního hodnocení nádorové terapiekarcinomuprostatyCancer Therapy-Prostate,FACT-Ppřípravku Erleada k ADTk žádnýmškodlivýmúčinkůmna celkovou se zdravím související kvalitu
života a byl pozorován malý, nikoli však klinicky významnýrozdílzměny od výchozích hodnot ve
prospěch přípravku Erleada.
Pediatrická populace
Evropská agentura pro léčivé přípravky rozhodla o zproštění povinnosti předložit výsledky studií
spřípravkem Erleada u všech podskupin pediatrické populace vindikaci pokročilého karcinomu
prostaty. Informace o použití u pediatrické populaceviz bod4.