Erivedge

Farmakoterapeutická skupina: cytostatika, jiná cytostatika, ATC kód: L01XJ01.

Mechanismus účinku
Vismodegib je perorálně dostupný inhibitor signalizační kaskády Hedgehog o malé molekule.
Signalizační kaskáda Hedgehog prostřednictvím transmembránového proteinu SMO
souvisejícího s gliomem genů je zahrnuto do proliferace, přežití a diferenciace. Vismodegib se váže na protein SMO a inhibuje
ho, čímž v signalizační kaskádě Hedgehog blokuje přenos signálu do buňky.

Klinická účinnost a bezpečnost
Pivotní studie, ERIVANCE BCC studie se 2 kohortami. Metastazující bazocelulární karcinom byl definován jako bazocelulární
karcinom, který se rozšířil z kůže dále do jiných částí těla, zahrnujících lymfatické uzliny, plíce, kosti
a/nebo vnitřní orgány. Pacienti s lokálně pokročilým bazocelulárním karcinomem měli kožní léze,
které nebyly vhodné k chirurgické léčbě nebyla pravděpodobná nebo kde by chirurgické řešení vedlo k významné deformitě nebo morbiditěkde nebyla úspěšná radioterapie, nebo kde tato léčba byla kontraindikovaná nebo nevhodná. Před
zařazením do studie byla diagnóza bazocelulárního karcinomu potvrzena histologicky. Pacienti
s Gorlinovým syndromem, kteří měli alespoň jednu lézi pokročilého bazocelulárního karcinomu a
kteří splňovali vstupní kritéria, byli do studie zařazeni. Pacienti byli léčeni přípravkem Erivedge
v perorální denní dávce 150 mg.

Medián věku u populace s hodnotitelnou účinností léčby byl 62 let alespoň 65 letbazocelulárním karcinomem absolvovalo 97 % pacientů předchozí léčbu, včetně chirurgické léčby karcinomem radioterapie 0,7 až 47,8 měsíce
Primárním cílovým parametrem účinnosti byla četnost objektivní odpovědi nezávislým hodnotitelem, jak je uvedeno v tabulce 2. Objektivní odpověď byla definována jako úplná
nebo částečná odpověď zaznamenaná ve dvou po sobě jdoucích vyšetřeních s odstupem alespoň týdnů. V kohortě s metastazujícím bazocelulárním karcinomem byla odpověď tumoru hodnocena
podle RECIST pokročilým bazocelulárním karcinomem byla odpověď tumoru hodnocena na základě vizuálního
zhodnocení zevního rozsahu tumoru a ulcerace, pomocí zobrazovacích metod biopsie tumoru. V kohortě s lokálně pokročilým bazocelulárním karcinomem byli pacienti považováni
za pacienty s odpovědí, pokud splnili alespoň jedno z následujících kritérií a pokud nedošlo k progresi
onemocnění: v cílových lézích dle radiografického vyšetření; výchozích hodnot u zevně pozorovatelných rozměrů cílových lézí; všech cílových lézích. Klíčové údaje jsou shrnuty v tabulce 2:

Tabulka 2 Výsledky účinnosti přípravku Erivedge ve studii SHH4776g vyhodnocení sledování zkoušejícím 39 měsíců poté, kdy byl zapsán poslední
pacient



Nezávislý přezkum 
 
䵥扡⡮Lokálně pokročilý 
扡⡮䵥扡⡮Lokálně pokročilý
扡⡮Pacienti s odpovědícelkovou odpověď 
⠀Úplná odpověďČástečná odpověďStabilní onemocněníProgrese onemocnění蜀䵥搀odpovědi ⠀⠵Ⰰ㔀㬀Medián přežití bez 
progrese ⠀⠷Ⰰ㐀㬠䴀přežití spolehlivosti 33,NE
Četnost přežití v délce
⠀㤳Ⰰ⠀㠶Ⰰ久* Populace pacientů hodnotitelná s ohledem na účinnost je definována jako všichni pacienti zařazení do studie, kteří
dostali jakékoli množství přípravku Erivedge a u kterých bylo hodnocení archivního vzorku nebo počáteční tkáňové
biopsie nezávislým patologem konzistentní s diagnózou bazocelulárního karcinomu.
† Nehodnotitelné/chybějící údaje zahrnovaly 1 pacienta s metastazujícím bazocelulárním karcinomem a 4 pacienty s
lokálně pokročilým bazocelulárním karcinomem.
‡ Progrese v kohortě s lokálně pokročilým bazocelulárním karcinomem je definována jako splnění jakéhokoli
z následujících kritérií: radiografického vyšetření nebo zevně pozorovatelných rozměrůprůkazu hojení po dobu alespoň 2 týdnů, Progrese necílových lézí podle RECIST.
** 54 % pacientů s laBCC nemělo histopa 
Podle grafů na obrázcích 1 a 2, které ukazují maximální redukci velikosti cílové léze/cílových lézí u
jednotlivých pacientů, vykazovala většina pacientů v obou kohortách zmenšení tumoru podle
hodnocení nezávislým hodnotitelem.

Obrázek 1 Kohorta s metastazujícím bazocelulárním karcinomem ve studii SHH4476g



Poznámka: Velikost tumoru odpovídá součtu nejdelších průměrů cílových lézí. PD = progrese onemocnění,
SD = stabilní onemocnění, PR = částečná odpověď. Tři pacienti měli nejlepší procentuální odpověď změny
velikosti tumoru 0, což odpovídá minimálním pozitivním sloupcům na obrázku. Čtyři pacienti byli z obrázku
vyloučeni: 3 pacienti se stabilním onemocněním byli hodnoceni pouze dle necílových lézí a 1 pacient byl
nehodnotitelný.

Změna velikosti
tumoru

Obrázek 2 Kohorta s lokálně pokročilým bazocelulárním karcinomem ve studii SHH4476g



Poznámka: Velikost tumoru odpovídá součtu nejdelších průměrů cílových lézí. PD = progrese onemocnění, SD
= stabilní onemocnění, R = odpověď, * = kompletní vymizení ulcerace/ulcerací. Hodnocení odpovědi bylo
založeno na složeném cílovém parametru účinnosti definovaném výše. Čtyři pacienti neměli provedeno změření
léze a nebyli do grafu zahrnuti.

Doba do maximální redukce tumoru
Mezi pacienty, u kterých došlo k redukci velikosti tumoru, byl medián doby do maximální redukce
tumoru 5,6 měsíce u pacientů s laBCC a 5,5 měsíce u pacientů s mBCC, na základě hodnocení
nezávislým hodnotitelem. Podle hodnocení zkoušejícím byl medián doby do maximální redukce
tumoru 6,7 měsíce u pacientů s laBCC a 5,5 měsíce u pacientů s mBCC.

Elektrofyziologie srdce
Ve studii podrobně hodnotící QTc interval u 60 zdravých subjektů nebyl pozorován žádný vliv
terapeutických dávek přípravku Erivedge na QTc interval.

Výsledky poregistrační studie
Poregistrační, otevřená, nesrovnávací, multicentrická klinická studie provedena u 1232 pacientů s pokročilým BCC, z nichž 1215 pacientů s laBCC léze, které byly nevhodné pro chirurgický zákrok měl za následek podstatné deformityMetastazující BCC byl definován jako histologicky potvrzené vzdálené metastázy. Před zařazením do
studie byla diagnóza BCC potvrzena histologicky. Pacienti byli léčeni denní dávkou 150 mg přípravku
Erivedge perorálně.

Medián věku všech pacientů byl 72 let. Většina pacientů byli muži 92 % mělo laBCC. Většina pacientů metastatické kohorty podstoupila dříve terapie, které zahrnovaly
chirurgické zákroky rozšířené kohorty podstoupila dříve terapie, které zahrnovaly chirurgické zákroky 44,1
Změna velikosti
tumoru

Mezi pacienty v populaci hodnotitelné z hlediska účinnosti s měřitelným a histologicky potvrzeným
onemocněním reagovalo na léčbu 68,5 % v laBCC kohortě a 36,9 % v mBCC kohortě dle
RECIST v1.1. U pacientů s potvrzenou odpovědí 23,0 měsíce spolehlivosti: 9,2; NEkohortě a u 33,4 % pacientů v laBCC kohortě. Částečné odpovědi bylo dosaženo u 32,1 % pacientů
v mBCC kohortě a u 35,1 % pacientů v laBCC kohortě.

Pediatrická populace
Evropská agentura pro léčivé přípravky rozhodla o zproštění povinnosti předložit výsledky studií
s přípravkem Erivedge u všech podskupin pediatrické populace s bazocelulárním karcinomem 4.2 pro informace o pediatrickém použití