Enspryng

Farmakoterapeutická skupina: imunosupresiva, inhibitory interleukinu, ATC kód: L04AC19.

Mechanismus účinku

Satralizumab je rekombinantní humanizovaná monoklonální protilátka váže na rozpustný a membránově vázaný lidský receptor pro IL-6 signalizaci zprostředkovanou těmito receptory.

Pacienti s NMO a NMOSD mají během období aktivity onemocnění zvýšené hladiny IL-v mozkomíšním moku a séru. Funkce IL-6 zapojené do patogeneze NMO a NMOSD zahrnují aktivaci
B lymfocytů, diferenciaci B lymfocytů na plasmoblasty a tvorbu patologických autoprotilátek, např.
proti AQP4, proteinu fungujícího jako vodní kanál, který je exprimován hlavně astrocyty v CNS,
aktivaci a diferenciaci Th17 buněk, inhibici regulačních T lymfocytů a změny v propustnosti
hematoencefalické bariéry.

Farmakodynamické účinky

V klinických studiích se satralizumabem u pacientů s NMO a NMOSD bylo zjištěno snížení hladin
C-reaktivního proteinu
Klinická účinnost a bezpečnost

Účinnost a bezpečnost satralizumabu byly hodnoceny ve dvou pivotních klinických hodnoceních
fáze III u pacientů s NMOSD [dle Wingerchuckových kritérií z roku 2006] nebo s diagnózou AQP4-IgG séropozitivního NMOSD
[dle Wingerchuckových kritérií z roku 2007]
Studie BN40898 zahrnovala dospělé a dospívající pacienty s NMOSD ve věku od 12 do 74 let léčené
stabilní IST s nejméně 2 relapsy v posledních 2 letech před vstupní návštěvou během 12 měsíců před vstupní návštěvouIST s nejméně 1 relapsem nebo první epizodou během posledních 12 měsíců před vstupní návštěvou
a EDSS od 0 do 6,5.

Obě studie zahrnovaly přibližně 30 % pacientů s AQP4-IgG séronegativní NMO.

Obě studie hodnotily účinnost na základě doby do prvního relapsu hodnocené nezávislou komisí pro
klinické cíle pro funkční systémy relaps
Studie BN40898
Studie BN40898 byla randomizované, multicentrické, dvojitě zaslepené, placebem kontrolované
klinické hodnocení hodnotící účinnost satralizumabu v kombinaci se stabilními IST 15 mg/den [ekvivalent prednisolonu], AZA do 3 mg/kg/den nebo MMF do 3 000 mg/den; dospívající
užívali kombinaci AZA a PKS nebo MMF a PKSzařazeno 83 AQP4-IgG séropozitivních a séronegativních pacientů Pacienti dostali první 3 jednorázové dávky 120 mg satralizumabu nebo odpovídajícího placeba
s.c. injekcí do břicha nebo stehna každé 2 týdny během prvních 4 týdnů a dále každé 4 týdny.

Design studie a výchozí charakteristika hodnocené populace jsou uvedeny v tabulce 4.

Tabulka 4: Design studie a výchozí charakteristika AQP4-IgG séropozitivních pacientů pro
studii BN
Název studie Studie BN40898 Design studie
Hodnocená populace
Dospívající a dospělí pacienti s湡Věk 12-74 let, ≥ 2 relapsy v posledních 2 letech před screeningem
návštěvou~þLQQRVWL
Řízená příhodami⨀⨀䴀灬Léčebné skupiny s randomizací 1:1 Skupina A: satralizumab 120 mg s.c. injekce Skupina B: placebo
Výchozí charakteristika AQP4-IgG
séropozitivních pacientů
satralizumab + IST
Diagnóza, n NMO
NMOSD

19
14 14 Průměrný věk⠀浩㐴ⰴ⠀ᆪ㐳ⰴ
ᄁⰀ⠀ᄂDospívající  
　 
　瀀䅚䄠⬀⁐䴀䴀䘠⬀⁐ 
ᄂ
㔱ⰹ　 
 
ᆪ　 
⨀** Pacienti, kteří dostávali záchrannou medikaci a neměli žádný potvrzený relaps, mohli pokračovat
v odslepeném prodloužení studie a byli cenzorováni z primární analýzy účinnosti
*** Kombinace povolená u dospívajících pacientů

Studie BN40900
Studie BN40900 byla randomizované, multicentrické, dvojitě zaslepené, placebem kontrolované
klinické hodnocení hodnotící účinnost satralizumabu v monoterapii ve srovnání s placebem. Do studie
bylo zařazeno 95 AQP4-IgG séropozitivních a séronegativních dospělých pacientů. Pacienti dostali
první 3 jednorázové dávky 120 mg satralizumabu nebo odpovídajícího placeba s.c. injekcí do břicha
nebo stehna každé 2 týdny během prvních 4 týdnů a dále každé 4 týdny.

Design studie a výchozí charakteristika hodnocené populace jsou uvedeny v tabulce 5.

Tabulka 5: Design studie a výchozí charakteristika AQP4-IgG séropozitivních pacientů pro
studii BN
Název studie
Studie BN40900
Design studie
Hodnocená populace Dospělí pacienti sVěk 18-74 let, ≥ 1 relaps nebo první ataka v posledních
12 měsících před screeningem, EDSS 0-6,5. Pacienti po
předchozí léčbě k prevenci relapsu NMOSD nebo bez
předchozí léčby 
Délka studie potřebná ke zhodnocení
účinnosti
Řízená příhodami randomizace posledního zařazeného pacienta podle toho, co
nastane dříveMedián následného sledování: satralizumab 96,7 týdne,
placebo 60,1 týdne Léčebné skupiny sVýchozí charakteristika AQP4-IgG
séropozitivních pacientů satralizumab Diagnóza, n NMO
NMOSD

26 15
15 Průměrný věk, roků ⠀浩㐶ⰰ
ᄁⰰ⠀㐰ⰱ
⠀ 
㄰
 
⨀
Primární analýza účinnosti

Relativní riziko výskytu potvrzeného relapsu u AQP4-IgG séropozitivních pacientů bylo sníženo o
79 % ve studii BN40898 BN40900 vedla léčba AQP4-IgG séropozitivních pacientů satralizumabem s IST nebo bez IST
k 75% snížení celkového rizika séropozitivních pacientů léčených satralizumabem v kombinaci s IST nebo v monoterapii, u kterých se
během 48 týdnů nevyskytl žádný relaps, bylo 85,7 % ve srovnání s 58,7 % ve skupině s placebem.
Zastoupení AQP4-IgG séropozitivních pacientů léčených satralizumabem v kombinaci s IST nebo
v monoterapii, u kterých se během 96 týdnů nevyskytl žádný relaps, bylo 81,4 % ve srovnání se
47,2 % ve skupině s placebem. U AQP4-IgG séronegativních pacientů nebyla účinnost významná.

Obrázek 1: Doba do prvního potvrzeného relapsu během dvojitě zaslepeného období
u AQP4-IgG séropozitivních pacientů ve studii BN40898



Obrázek 2: Doba do prvního potvrzeného relapsu během dvojitě zaslepeného období
u AQP4-IgG séropozitivních pacientů ve studii BN40900



Léčba satralizumabem u AQP4-IgG séropozitivních pacientů snížila roční míru potvrzených relapsů
s placebem.

Ve srovnání s placebem byla potřeba záchranné medikace imunoglobulinů a/nebo aferézy [včetně plazmaferézy nebo výměny plazmy]séropozitivních pacientů léčených satralizumabem nižší o 61 % [OR] = 0,3930; 95% CI = 0,1343 – 1,1502; p = 0,088395% CI = 0,0862 – 0,7943; p = 0,0180
Léčba satralizumabem u AQP4-IgG séropozitivních pacientů snížila riziko výskytu závažného relapsu
definovaného jako zvýšení skóre EDSS ≥ 2 body oproti předchozímu měření skóre EDSS o 85 %
BN40898 a o 79 % s placebem.

Hlavní sekundární cílové parametry

Studie BN40898 a BN40900 nesplnily parametry změna oproti výchozí hodnotě bolesti nebo únavy
v týdnu 24.

Otevřené prodloužení

Analýzy dlouhodobějších údajů zahrnujících otevřené prodloužení záchrannou medikacísatralizumabem, u kterých nedošlo k relapsu po 120 týdnech léčby satralizumabem jako přídavné
léčby nebo v monoterapii, bylo 58 %, resp. 73 %.

Imunogenita

U 41 %, resp. 71 % pacientů dostávajících satralizumab ve dvojitě zaslepeném období ve studii
fáze III BN40898 protilátky proti lékům známa.

Expozice byla nižší u pacientů s pozitivním nálezem ADA, ADA ale neměly žádný vliv na bezpečnost
ani žádný jednoznačný vliv na účinnost ani farmakodynamické markery svědčící o cílovém zapojení.

Léčba satralizumabem vedla k podobnému snížení rizika výskytu potvrzeného relapsu u pacientů
v obou studiích fáze III navzdory rozdílným mírám ADA v obou studiích.

Pediatrická populace

Do dvojitě zaslepeného období studie BN40898 bylo zařazeno 7 dospívajících pacientů. Průměrný věk
byl 15,4 let a medián tělesné hmotnosti byl 79,6 kg. Většina z nich byla ženského pohlaví Čtyři pacienti byli běloši, dva byli černoši/Afroameričané a jeden byl Asiat. Tři pacienti vstupní návštěvě. U 1 ze 3 dospívajících pacientů ve skupině s placebem a u 1 ze 4 dospívajících
pacientů ve skupině se satralizumabem došlo během dvojitě zaslepeného období k relapsu. Vzhledem
k malé velikosti vzorku nebyl v této podskupině stanoven poměr rizik pro primární cílový parametr
doby do prvního potvrzeného relapsu. Do odslepeného období studie byli zařazeni další 2 dospívající
pacienti.

Evropská agentura pro léčivé přípravky udělila odklad povinnosti předložit výsledky studií
s přípravkem Enspryng u jedné nebo více podskupin pediatrické populace v indikaci NMOSD