Enkia

Absorpce
Následující informace vycházejí z údajů zjištěných u dospělých.
Rivaroxaban je rychle absorbován; maximální koncentrace (Cmax) se objeví 2–4 hodiny po užití tablety.
Bez ohledu na stav na lačno nebo po jídle je u dávky 2,5 mg a 10 mg rivaroxabanu ve formě tablety
perorální absorpce téměř kompletní a perorální biologická dostupnost vysoká (80–100 %). Užívání při
jídle neovlivňuje při 2,5mg a 10mg dávce AUC ani Cmax rivaroxabanu.
Pro 20mg tabletu byla v důsledku sníženého rozsahu absorpce stanovena biologická dostupnost 66 %
při stavu nalačno. Když byly užívány 20mg tablety rivaroxabanu společně s jídlem, došlo ke zvýšení
průměrné AUC o 39 % ve srovnání s užíváním tablety nalačno, což ukazuje na téměř kompletní absorpci
a vysokou biologickou dostupnost po perorálním podání. Rivaroxaban15 mg a 20 mg se má užívat
s jídlem (viz bod 4.2).
Farmakokinetické vlastnosti rivaroxabanu jsou až do denní dávky 15 mg nalačno přibližně lineární.
Po jídle byla u 10mg, 15mg a 20mg tablet rivaroxabanu prokázána farmakokinetika závislá na dávce.
Ve vyšších dávkách je absorpce rivaroxabanu omezena disolucí, dochází ke snížení biologické
dostupností a stupeň absorpce se snižuje se zvyšující se dávkou.
Variabilita farmakokinetiky rivaroxabanu je střední, s interindividuální variabilitou v rozmezí od 30 %
do 40 %.
Absorpce rivaroxabanu je závislá na místě jeho uvolnění v gastrointestinálním traktu. Bylo hlášeno 29%
a 56% snížení AUC a Cmax ve srovnání s tabletou, pokud byl rivaroxaban v granulátu uvolněn
v proximální časti tenkého střeva. Expozice je dále snížena, když je rivaroxaban uvolněn v distální části
tenkého střeva nebo ve vzestupné části tračníku. Podání rivaroxabanu distálně od žaludku by se mělo
zabránit, jelikož to může vést ke snížení absorpce a související expozice rivaroxabanu.
Biologická dostupnost (AUC a Cmax) 20 mg rivaroxabanu podaného per os ve formě rozdrcené tablety
vmíchané do jablečného pyré nebo suspendované ve vodě a podané žaludeční sondou s následnou
tekutou stravou byla v porovnání s podáním celé tablety srovnatelná. Vzhledem k předvídatelnému,
dávce úměrnému farmakokinetickému profilu rivaroxabanu jsou výsledky biologické dostupnosti z této
studie spíše aplikovatelné na nižší dávky rivaroxabanu.
Pediatrická populace
Dětem byly podávány tablety nebo perorální suspenze rivaroxabanu během podávání výživy či
konzumace jídla nebo krátce po nich a s typickou dávkou tekutin, aby se zajistilo podání odpovídající
dávky. Stejně jako u dospělých se i u dětí rivaroxaban po perorálním podání ve formě tablet nebo granulí
pro perorální suspenzi rychle absorboval. Mezi lékovou formou tablet a granulí pro perorální suspenzi
nebyl pozorován žádný rozdíl v rychlosti ani rozsahu absorpce. K dispozici nejsou žádné PK údaje po
intravenózním podání dětem, takže absolutní biologická dostupnost rivaroxabanu u dětí není známa.
U zvyšujících se dávek (v mg/kg tělesné hmotnosti) byl zjištěn pokles relativní biologické dostupnosti,
což naznačuje absorpční limit u vyšších dávek, a to i při užití s jídlem.
Tablety rivaroxabanu 15 mg nebo 20 mg se mají užívat s podáváním výživy nebo s jídlem (viz bod 4.2).
Distribuce
Vazba na plazmatické proteiny u dospělých je vysoká, přibližně 92 % až 95 %, přičemž hlavní část se
váže na sérový albumin. Distribuční objem je střední, Vss činí přibližně 50 litrů.
Pediatrická populace
K dispozici nejsou žádné pro děti specifické údaje o vazbě rivaroxabanu na plazmatické proteiny a žádné
PK údaje po intravenózním podání rivaroxabanu dětem. Hodnota Vss odhadovaná na základě
populačního modelu PK u dětí (věkové rozmezí 0 až ˂ 18 let) po perorálním podání rivaroxabanu závisí
na tělesné hmotnosti a lze ji popsat pomocí alometrické funkce; průměrná hodnota činí 113 l u subjektu
s tělesnou hmotností 82,8 kg.
Biotransformace a eliminace
U dospělých se z podané dávky rivaroxabanu přibližně 2/3 metabolicky degradují, z čehož je polovina
vylučována ledvinami a druhá polovina stolicí. Zbývající 1/3 podané dávky je vylučována ledvinami
přímo jako nezměněná léčivá látka, hlavně prostřednictvím aktivní ledvinové sekrece.
Rivaroxaban je metabolizován prostřednictvím systémů CYP3A4 a CYP2J2 i mechanismy na CYP
nezávislými. Hlavními cestami transformace je oxidativní degradace morfolinonové části a hydrolýza
amidových vazeb. Na základě in vitro experimentů je zřejmé, že rivaroxaban slouží jako substrát
transportních proteinů – P-gp (P-glykoprotein) a BCRP (breast cancer resistance protein).
Nezměněný rivaroxaban je nejvýznamnější formou přípravku v lidské plazmě; v krevním oběhu nejsou
žádné významné nebo aktivní metabolity. Rivaroxaban lze vzhledem k systémové clearance asi 10 l/h
klasifikovat jako látku s nízkou clearance. Po intravenózním podání dávky 1 mg je eliminační poločas
asi 4,5 hodiny. Po perorálním podání je eliminace limitována stupněm absorpce. K eliminaci
rivaroxabanu z plazmy dochází s terminálním poločasem 5 až 9 hodin u mladších osob a s terminálním
poločasem 11 až 13 hodin u starších osob.
Pediatrická populace
K dispozici nejsou žádné údaje o metabolismu specifické pro děti a žádné PK údaje po intravenózním
podání rivaroxabanu dětem. Hodnota clearance odhadovaná na základě populačního PK modelu u dětí
(věkové rozmezí 0 až ˂ 18 let) po perorálním podání rivaroxabanu závisí na tělesné hmotnosti a lze ji
popsat pomocí alometrické funkce; průměrná hodnota činí 8 l/h u subjektu s tělesnou hmotností 82,8 kg.
Hodnoty geometrického průměru poločasu eliminace (t1/2) odhadované na základě populačního PK
modelu se s klesajícím věkem snižují; pohybovaly se od 4,2 h u dospívajících přes přibližně 3 h u dětí
ve věku 2–12 let až k 1,9 h u dětí ve věku 0,5– ˂ 2 let a 1,6 h u dětí ve věku nižším než 0,5 roku.
Zvláštní skupiny
Pohlaví
Mezi dospělými muži a ženami nebyl žádný klinicky relevantní rozdíl ve farmakokinetice
a farmakodynamice přípravku. Explorační analýza neodhalila žádné relevantní rozdíly v expozici
rivaroxabanu u dětí mužského a ženského pohlaví.
Starší populace
Starší pacienti vykazovali vyšší plazmatické koncentrace než mladší, s průměrnou hodnotou AUC
přibližně 1,5x vyšší, hlavně vzhledem ke snížené (zdánlivé) celkové a ledvinové clearance. Žádná
úprava dávky není nutná.
Různé váhové kategorie
Extrémy v tělesné hmotnosti (< 50 kg nebo > 120 kg) u dospělých měly pouze malý vliv na plazmatické
koncentrace rivaroxabanu (méně než 25 %). Úprava dávky není nutná.
U dětí se dávky rivaroxabanu stanovují na základě tělesné hmotnosti. Explorační analýza neodhalila
relevantní vliv podváhy či obezity na expozici rivaroxabanu u dětí.
Rozdíly mezi etniky
Žádné klinicky relevantní rozdíly mezi etniky nebyly ve farmakokinetice a farmakodynamice
rivaroxabanu zjištěny u dospělých pacientů z řad bělochů, Afroameričanů, Hispánců, Japonců ani
Číňanů.
Explorační analýza neodhalila žádné relevantní rozdíly mezi etniky v expozici rivaroxabanu
u japonských, čínských nebo asijských dětí mimo území Japonska a Číny ve srovnání s příslušnou
celkovou pediatrickou populací.
Jaterní nedostatečnost
Dospělí pacienti s cirhózou s mírnou jaterní nedostatečností (klasifikovanou jako Child-Pugh A)
vykazovali pouze menší změny ve farmakokinetice rivaroxabanu (v průměru 1,2x nárůst AUC
rivaroxabanu) a výsledky byly téměř srovnatelné s kontrolní skupinou zdravých dobrovolníků.
U pacientů trpících cirhózou se středně závažnou jaterní nedostatečností (klasifikovanou jako
Child-Pugh B) průměrná AUC rivaroxabanu významně stoupla – 2,3x v porovnání se zdravými
dobrovolníky. AUC nevázané látky stoupla 2,6x. Tito pacienti měli současně sníženou renální eliminaci
rivaroxabanu, podobně jako pacienti se středně závažnou ledvinovou nedostatečností.
O farmakokinetice u pacientů s těžkým jaterním poškozením nejsou k dispozici žádné údaje.
Inhibice aktivity faktoru Xa byla u pacientů se středně závažnou jaterní nedostatečností zvýšena ve
srovnání se zdravými dobrovolníky 2,6x; prodloužení PT bylo obdobně zvýšeno 2,1x. Pacienti se
středně závažnou jaterní nedostatečností byli na rivaroxaban citlivější a PK/PD vztah mezi koncentrací
a PT měl tak strmější průběh.
Rivaroxaban je kontraindikován u pacientů s jaterním onemocněním, které je spojeno s koagulopatií
a klinicky relevantním rizikem krvácení, včetně cirhotických pacientů s klasifikací Child-Pugh B a C
(viz bod 4.3).
U dětí s poruchou funkce jater nejsou k dispozici žádné klinické údaje.
Ledvinová nedostatečnost
U dospělých byl zjištěn nárůst expozice rivaroxabanu související s poklesem funkce ledvin, která byla
posuzována prostřednictvím hodnot clearance kreatininu. U osob s lehkou (clearance kreatininu
50–80 ml/min), střední (clearance kreatininu 30–49 ml/min) a těžkou (clearance kreatininu 29 ml/min) ledvinovou nedostatečností byly plazmatické koncentrace rivaroxabanu (AUC) zvýšeny 1,4,
1,5 resp. 1,6x. Odpovídající zesílení farmakodynamických účinků bylo výraznější. U osob s lehkou,
střední a těžkou ledvinovou nedostatečností byla celková inhibice faktoru Xa ve srovnání se zdravými
dobrovolníky zvýšena 1,5, 1,9 resp. 2,0x; prodloužení PT bylo obdobně zvýšeno 1,3, 2,2 a 2,4x.
O použití u pacientů s clearance kreatininu < 15 ml/min nejsou žádné údaje.
Vzhledem k vysoké vazbě na plazmatické proteiny se u rivaroxabanu neočekává možnost odstranění
dialýzou.
Použití se nedoporučuje u pacientů s clearance kreatininu < 15 ml/min. U pacientů s clearance kreatininu
15–29 ml/min je nutno rivaroxaban používat s opatrností (viz bod 4.4).
U dětí ve věku 1 rok nebo starších se středně těžkou nebo těžkou poruchou funkce ledvin (stupeň
glomerulární filtrace ˂ 50 ml/min/1,73 m2) nejsou k dispozici žádné klinické údaje.
Farmakokinetické údaje u pacientů
U pacientů užívajících rivaroxaban 20 mg jednou denně k léčbě akutní hluboké žilní trombózy (HŽT)
byl geometrický průměr koncentrace (90% interval předpovědi) 2–4 hodiny a přibližně 24 hodin po
podání dávky (zhruba představující maximální a minimální koncentrace během dávkovacího intervalu)
215 (22–535) a 32 (6–239) μg/l.
U pediatrických pacientů s akutním TEN vedlo podávání dávek rivaroxabanu upravených na základě
tělesné hmotnosti k podobné expozici, jaká byla zjištěna u dospělých pacientů s HŽT, kteří užívali dávku
20 mg jednou denně. Geometrický průměr koncentrací (90% interval) v době intervalu odebírání vzorků
představoval zhruba hodnoty maximální a minimální koncentrace během dávkovacího intervalu. Tyto
hodnoty jsou shrnuty v tabulce 13.
Tabulka 13: Souhrnné statistické údaje (geometrický průměr (90% interval)) plazmatické koncentrace
rivaroxabanu v ustáleném stavu (μg/l) podle dávkovacího režimu a věku
Časové
intervaly

jednou
denně
n

12–< 18 let n

6–< 12 let
po 2,5–4 h

171 241,5 (484)
24 229,7 (91,777)

po 20–24 h

151 20,6 (5,66,5)
24 15,9 (3,45,5)

dvakrát
denně
n

6–< 12 let

n

roky–< 6 let n

0,5 roku–< roky

po 2,5–4 h

36 145,4 (46,343)
38 171,8 (70,438)
n.c.
po 10–16 h

33 26,0 (7,94,9)
37 22,2 (0,127)
10,7 (n.c.–
n.c.)

třikrát
denně
n

roky–< 6 let

n

narození–< roky

n

0,5 roku–< roky

n

Narození–
< 0,5 roku

po 0,5–3 h

164,7 (283)
25 111,2 (22,320)
13 114,3 (22,346)
12 108,(19,320)
po 7–8 h

33,2 (18,99,7)
23 18,7 (10,36,5)
12 21,4 (10,65,6)
11 16,(1,33,6)
n.c. = nevypočteno (not calculated)
Hodnoty pod dolním limitem kvantifikace (lower limit of quantification, LLOQ) byly pro účely výpočtu
statistických údajů nahrazeny 1/2 LLOQ (LLOQ = 0,5 μg/l).
Farmakokinetické a farmakodynamické vztahy
Po podání různě velkých dávek (5–30 mg dvakrát denně) byl hodnocen farmakokinetický
a farmakodynamický (PK/PD) vztah mezi plazmatickou koncentrací rivaroxabanu a několika
konečnými cílovými ukazateli PD (inhibice faktoru Xa, PT, aPTT, Heptest). Vztah mezi plazmatickou
koncentrací rivaroxabanu a aktivitou faktoru Xa byl nejlépe popsán pomocí modelu Emax. U PT byly
údaje lépe vyjádřeny pomocí lineárního ohraničeného modelu. Hodnoty PT se významně lišily
v závislosti na použitých reagenciích. Při použití Neoplastinu byl výchozí PT asi 13 sekund a odchylka
hodnot přibližně 3 až 4 s/(100 μg/l). Výsledky analýz PK/PD ve studiích fáze II a III byly v souladu
s údaji získanými u zdravých jedinců.
Pediatrická populace
Bezpečnost a účinnost nebyly stanoveny u dětí a dospívajících do 18 let v indikaci prevence cévní
mozkové příhody a systémové embolizace u pacientů s nevalvulární fibrilací síní.