Enkia

Farmakoterapeutická skupina: antitrombotické látky, přímé inhibitory faktoru Xa, ATC kód: B01AFMechanismus účinku
Rivaroxaban je vysoce selektivní přímý inhibitor faktoru Xa biologicky dostupný při perorálním podání.
Inhibice faktoru Xa blokuje vnitřní a vnější cestu koagulační kaskády a inhibuje vznik trombinu
i vytváření trombů. Rivaroxaban neinhibuje trombin (aktivovaný faktor II) a nebyly prokázány žádné
účinky na trombocyty.
Farmakodynamické účinky
U lidí byla zjištěna inhibice faktoru Xa přímo úměrná dávce. Protrombinový čas (PT) je rivaroxabanem
ovlivňován úměrně dávce, a pokud je pro test použit Neoplastin, objevuje se vysoká korelace
s plazmatickými koncentracemi (hodnota R je 0,98). Jiné reagenty by mohly přinést jiné výsledky.
Hodnotu PT je nutno odečíst v sekundách, protože INR (mezinárodní normalizovaný poměr) je
kalibrován a validován pouze pro kumariny a nelze jej používat pro jiná antikoagulancia.
U pacientů užívajících rivaroxaban k léčbě hluboké žilní trombózy a PE a prevenci recidivy se
5/95 percentilů pro PT (neoplastin) 2–4 hodiny po užití tablety (tj. v době maximálního účinku)
u rivaroxabanu v dávce 15 mg dvakrát denně pohybovalo v rozmezí od 17 do 32 s a u rivaroxabanu
v dávce 20 mg jednou denně v rozmezí od 15 do 30 s. V době poklesu (trough) (8–16 h po užití tablety)
se 5/95 percentilů pro 15 mg dvakrát denně pohybovalo od 14 do 24 s a pro 20 mg jednou denně (30 h po užití tablety) od 13 do 20 s.
U pacientů s nevalvulární fibrilací síní, kteří dostávali rivaroxaban k prevenci cévní mozkové příhody
a systémové embolie, se 5/95 percentilů pro PT (neoplastin) 1–4 hodiny po užití tablety (tj. v době
maximálního účinku) u pacientů léčených dávkou 20 mg jednou denně pohybovalo v rozmezí od 14 do
40 s a u pacientů se středně těžkou poruchou funkce ledvin léčených dávkou 15 mg jednou denně
v rozmezí od 10 do 50 s. V době poklesu (trough) (16–36 hodin po užití tablety) se 5/95 percentilů u
pacientů léčených dávkou 20 mg jednou denně pohybovalo v rozmezí od 12 do 26 s a u pacientů se
středně těžkou poruchou funkce ledvin léčených dávkou 15 mg jednou denně od 12 do 26 s.
V klinické farmakologické studii sledující reverzi farmakodynamického účinku rivaroxabanu
u zdravých dospělých osob (n=22) byl hodnocen účinek jednotlivé dávky (50 IU/kg) u dvou rozdílných
typů PCC, 3-faktorového PCC (faktory II, IX a X) a 4-faktorového PCC (II, VII, IX a X). 3-faktorový
PCC redukoval průměrnou hodnotu PT času (protrombinového času) při použití Neoplastinu přibližně
o 1,0 sekundy během 30 minut ve srovnání s přibližně 3,5 sekundami pozorovanými u 4-faktorového
PCC. Naproti tomu, 3-faktorový PCC měl větší a rychlejší celkový efekt na zvrácení změny tvorby
endogenního trombinu než 4-faktorový PCC (viz bod 4.9).
Aktivovaný parciální tromboplastinový čas (aPTT) a hodnoty analýzy HepTest jsou také prodlouženy
úměrně dávce; nedoporučuje se však tyto metody používat k hodnocení farmakodynamických účinků
rivaroxabanu. Během léčby rivaroxabanem v běžné klinické praxi není třeba monitorovat parametry
koagulace. Pokud však je to klinicky indikováno, lze hladiny rivaroxabanu měřit pomocí kalibrovaných
kvantitativních testů anti-faktoru Xa (viz bod 5.2).
Pediatrická populace
PT (neoplastinové činidlo), aPTT a test anti-Xa (s kalibrovaným kvantitativním testem) vykazují u dětí
těsnou korelaci s plazmatickými koncentracemi. Korelace mezi anti-Xa a plazmatickými koncentracemi
je lineární se sklonem blízkým 1. Mohou se vyskytnout individuální odchylky s vyššími nebo nižšími
hodnotami anti-Xa ve srovnání s odpovídajícími plazmatickými koncentracemi. Během klinické léčby
rivaroxabanem není nutné rutinní sledování koagulačních parametrů. Pokud je to však klinicky
indikováno, lze koncentrace rivaroxabanu měřit kalibrovanými kvantitativními testy anti-Factor Xa
v μg/l (rozsahy pozorovaných plazmatických koncentrací rivaroxabanu u dětí viz tabulka 13 v bodě 5.2).
Při použití anti-Xa testu ke kvantifikaci plazmatických koncentrací rivaroxabanu u dětí je třeba vzít v
úvahu dolní mez kvantifikace. Nebyla stanovena žádná prahová hodnota pro účinnost nebo bezpečnostní
události.
Klinická účinnost a bezpečnost
Prevence cévní mozkové příhody a systémové embolie u pacientů s nevalvulární fibrilací síní
Klinický program rivaroxabanu byl navržen tak, aby prokázal účinnost rivaroxabanu v prevenci cévní
mozkové příhody a systémové embolizace u pacientů s nevalvulární fibrilací síní.
V pivotní dvojitě zaslepené studii ROCKET AF bylo 14 264 pacientů přiřazeno buď do léčby
rivaroxabanem 20 mg jednou denně (15 mg jednou denně u pacientů s clearance kreatininu
30–49 ml/min) nebo léčby warfarinem titrovaným na cílovou hodnotu INR 2,5 (terapeutické rozmezí
2,0 až 3,0). Střední doba léčby byla 19 měsíců a celková doba léčby byla až 41 měsíců.
34,9 % pacientů bylo léčeno kyselinou acetylsalicylovou a 11,4 % bylo léčeno pomocí antiarytmik třídy
III, včetně amiodaronu.
V porovnání s warfarinem dosáhl rivaroxaban non-inferiority co do primárního kompozitního cílového
ukazatele cévní mozkové příhody a systémové embolizace nepostihující CNS. U populace “per
protocol“ (dle protokolu) v období sledování „on treatment“ (po dobu léčby), se cévní mozková příhoda
nebo systémová embolizace vyskytla u 188 pacientů na rivaroxabanu (1,71 % za rok) a u 241 pacientů
na warfarinu (2,16 % za rok) (HR 0,79; 95% CI, 0,66–0,96; P < 0,001 pro non-inferioritu). Mezi všemi
randomizovanými pacienty analyzovanými podle ITT se primární cílový parametr vyskytl u pacientů na rivaroxabanu (2,12 % za rok) a u 306 pacientů na warfarinu (2,42 % za rok) (HR 0,88; 95%
CI, 0,74–1,03; P < 0,001 pro non-inferioritu; P=0,117 pro superioritu). Výsledky sekundárních cílových
ukazatelů v pořadí, jak byly testovány v ITT analýze, jsou ukázány v tabulce 4.
Mezi pacienty na léčbě warfarinem, byly hodnoty INR uvnitř terapeutického rozmezí (2,0 až 3,0)
v průměru 55 % doby (medián 58 %; rozsah mezi kvartily byl 43 až 71). Účinek rivaroxabanu se nelišil
napříč úrovněmi TTR v centru (čas v cílovém INR rozmezí 2,0 až 3,0) ve stejnoměrně velkých kvartilech
(P=0,74 pro interakci). V centrech v nejvyšším kvartilu byl poměr rizik (HR) rivaroxaban versus
warfarin 0,74 (95% CI, 0,49–1,12).
Četnost incidence pro hlavní bezpečnostní ukazatel (závažné a klinicky významné méně závažné
krvácivé příhody) byla pro obě léčebné skupiny podobná (viz tabulka 5).
Tabulka 4: Výsledky účinnosti z fáze III studie ROCKET AF
Populace studie ITT analýzy účinnosti u pacientů s nevalvulární fibrilací síní
Dávkování Rivaroxaban 20 mg
jednou denně (15 mg
jednou denně
u pacientů se středně
těžkou poruchou
funkce ledvin)
Četnost příhod (pacientroků)
Warfarin titrovaný na
cílovou hodnotu INR
2,5 (terapeutické
rozmezí 2,0 až 3,0).
Četnost příhod (pacientroků)
Poměr rizik (95 % CI)
p-hodnota, test
superiority
Cévní mozková
příhoda a systémová
embolizace
nepostihující CNS
269 (2,12) 306 (2,42) 0,88 (0,74–1,03)
0,Cévní mozková
příhoda, systémová
embolizace
nepostihující CNS
a vaskulární úmrtí
572 (4,51) 609 (4,81) 0,94 (0,84–1,05)
0,Cévní mozková
příhoda, systémová
embolizace
nepostihující CNS,
vaskulární úmrtí
a infarkt myokardu
659 (5,24) 709 (5,65) 0,93 (0,83–1,03)
0,Cévní mozková
příhoda
253 (1,99) 281 (2,22) 0,90 (0,76–1,07)
0,Systémová embolizace
nepostihující CNS
20 (0,16) 27 (0,21) 0,74 (0,42–1,32)
0,Infarkt myokardu 130 (1,02) 142 (1,11) 0,91 (0,72–1,16)
0,Tabulka 5: Bezpečnostní výsledky fáze III projektu ROCKET AF
Populace studie Pacienti s nevalvulární fibrilací sínía)
Dávkování Rivaroxaban 20 mg
jednou denně (15 mg
jednou denně
u pacientů se středně
těžkou poruchou
funkce ledvin)
Četnost příhod (pacientoroků)
Warfarin titrovaný na
cílovou hodnotu INR
2,5 (terapeutické
rozmezí 2,0 až 3,0).
Četnost příhod (pacientoroků)
Poměr rizik (95 % CI)
p-hodnota
Závažné a nezávažné
klinicky relevantní
krvácivé příhody
475 (14,91) 1 449 (14,52) 1,03 (0,96–1,11)
0,Populace studie Pacienti s nevalvulární fibrilací sínía)
Dávkování Rivaroxaban 20 mg
jednou denně (15 mg
jednou denně
u pacientů se středně
těžkou poruchou
funkce ledvin)
Četnost příhod (pacientoroků)
Warfarin titrovaný na
cílovou hodnotu INR
2,5 (terapeutické
rozmezí 2,0 až 3,0).
Četnost příhod (pacientoroků)
Poměr rizik (95 % CI)
p-hodnota
Závažné krvácivé
příhody
395 (3,60) 386 (3,45) 1,04 (0,90–1,20)
0,Úmrtí v důsledku
krvácení*
27 (0,24) 55 (0,48) 0,50 (0,31–0,79)
0,Krvácení do kritického
orgánu*
91 (0,82) 133 (1,18) 0,69 (0,53–0,91)
0,Intrakraniální
krvácení*
55 (0,49) 84 (0,74) 0,67 (0,47–0,93)
0,Pokles hemoglobinu* 305 (2,77) 254 (2,26) 1,22 (1,03–1,44)
0,Transfuze 2 nebo více
jednotek erytrocytů
nebo plné krve*
183 (1,65) 149 (1,32) 1,25 (1,01–1,55)
0,Méně závažné klinicky
významné krvácivé
příhody
185 (11,80) 1 151 (11,37) 1,04 (0,96–1,13)
0,Úmrtí z jakékoli
příčiny
208 (1,87) 250 (2,21) 0,85 (0,70–1,02)
0,a)“Safety“ populace, „on treatment“ (populace, ve které byla hodnocena bezpečnost po dobu léčby)
*Nominálně významné
Navíc ke studii fáze III ROCKET AF byla provedena prospektivní, jednoramenná, poregistrační,
neintervenční, otevřená kohortová studie (XANTUS) s centrálním hodnocením výsledků včetně
tromboembolických příhod a závažného krvácení. Do studie bylo zařazeno 6 704 pacientů s nevalvulární
fibrilací síní za účelem prevence cévní mozkové příhody a systémové embolie mimo centrální nervový
systém (CNS) v klinické praxi. Průměrné skóre CHADS2 bylo 1,9 a skóre HAS-BLED 2,0 ve studii
XANTUS ve srovnání s průměrným skóre CHADS2 3,5 a HAS-BLED 2,8 ve studii ROCKET AF.
Závažné krvácení se vyskytlo u 2,1 pacienta na 100 pacientských roků. Smrtelné krvácení bylo hlášeno
u 0,2 na 100 pacientských roků a intrakraniální krvácení u 0,4 na 100 pacientských roků. Cévní mozková
příhoda nebo systémová embolie jiného než CNS původu byla zaznamenána v 0,8 případech na pacientských roků.
Tato pozorování v klinické praxi jsou v souladu se zavedeným bezpečnostním profilem v této indikaci.
V poregistrační neintervenční studii byl rivaroxaban u více než 162 000 pacientů ze čtyř zemí předepsán
k prevenci cévní mozkové příhody a systémové embolie u pacientů s nevalvulární fibrilací síní. Četnost
příhod ischemické cévní mozkové příhody byla 0,70 (95 % CI 0,44–1,13) na 100 pacientoroků.
Krvácení, které vedlo k hospitalizaci, se vyskytovalo s četností příhod na 100 pacientoroků 0,43 (95 %
CI 0,31–0,59) pro intrakraniální krvácení, 1,04 (95 % CI 0,65–1,66) pro gastrointestinální krvácení, 0,(95 % CI 0,31–0,53) pro urogenitální krvácení a 0,40 (95 % CI 0,25–0,65) pro ostatní krvácení.
Pacienti podstupující kardioverzi
U 1504 pacientů (naivních, bez předchozí léčby perorálními antikoagulancii, a předléčených) s
nevalvulární fibrilací síní plánovaných ke kardioverzi byla provedena prospektivní, randomizovaná,
otevřená, multicentrická, explorativní studie se zaslepeným hodnocením koncového bodu (X-VERT) s
cílem porovnat rivaroxaban s VKA s upravenou dávkou (randomizováno 2:1) pro prevenci
kardiovaskulárních příhod. Byly použity strategie TEE-řízené (1–5 dní před léčbou) nebo konvenční
kardioverze (nejméně tři týdny před léčbou). Primární výsledek účinnosti (všechny cévní mozkové
příhody, tranzitorní ischemické ataky, systémová embolie nesouvisející s CNS, infarkt myokardu (IM)
a kardiovaskulární úmrtí) se vyskytl u 5 (0,5 %) pacientů ve skupině s rivaroxabanem (n = 978) a 5 (1,%) pacientů ve skupině s VKA (n = 492; RR 0,50; 95 % CI 0,15–1,73; modifikovaná ITT populace).
Hlavní bezpečnostní cíl (závažné krvácení) se vyskytl u 6 (0,6 %), resp. 4 (0,8 %) pacientů ve skupině
s rivaroxabanem (n = 988) a VKA (n = 499) (RR 0,76; 95 % CI 0,21–2,67; bezpečnostní populace).
Tato explorativní studie prokázala srovnatelnou účinnost a bezpečnost mezi skupinami léčenými
rivaroxabanem a VKA v rámci kardioverze.
Pacienti s nevalvulární fibrilací síní, kteří podstoupí PCI se zavedením stentu.
Randomizovaná, otevřená, multicentrická studie (PIONEER AF-PCI) byla provedena u 2 124 pacientů
s nevalvulární fibrilací síní, kteří podstoupili PCI se zavedením stentu pro primární aterosklerotické
onemocnění, s cílem porovnat bezpečnost dvou režimů rivaroxabanu a jednoho režimu VKA. Pacienti
byli náhodně přiděleni v poměru 1:1:1 na celkovou 12měsíční terapii. Pacienti s anamnézou cévní
mozkové příhody nebo TIA byli vyloučeni.
Skupina 1 dostávala rivaroxaban 15 mg jednou denně (10 mg jednou denně u pacientů s clearance
kreatininu 30–49 ml/min) plus inhibitor P2Y12. Skupina 2 dostávala rivaroxaban 2,5 mg dvakrát denně
plus DAPT (duální protidestičková léčba, tj. klopidogrel 75 mg [nebo alternativní inhibitor P2Y12] plus
nízká dávka kyseliny acetylsalicylové [ASA]) po dobu 1, 6 nebo 12 měsíců, po níž následovala léčba
rivaroxabanem 15 mg (nebo 10 mg u osob s clearance kreatininu 30 – 49 ml/min) jednou denně navíc
s nízkou dávkou ASA. Skupina 3 dostávala VKA s upravenou dávkou plus DAPT po dobu 1, 6 nebo
12 měsíců, po níž následovala VKA s upravenou dávkou plus nízká dávka ASA.
Primární bezpečnostní koncový ukazatel, klinicky významné krvácivé příhody, se vyskytl u 109 (15,%), 117 (16,6 %) a 167 (24,0 %) subjektů ve skupině 1, skupině 2 a skupině 3 (HR 0,59; 95 % CI
0,47–0,76; p<0,001, resp. HR 0,63; 95 % CI 0,50–0,80; p<0,001). Sekundární koncový ukazatel
(složený ukazatel kardiovaskulárních příhod CV úmrtí, infarktu myokardu nebo cévní mozkové
příhody) se vyskytl u 41 (5,9 %), 36 (5,1 %) a 36 (5,2 %) subjektů ve skupině 1, skupině 2 a skupině 3.
Každý z režimů rivaroxabanu vykazoval významné snížení klinicky významných krvácivých příhod ve
srovnání s režimem VKA u pacientů s nevalvulární fibrilací síní, kteří podstoupili PCI se zavedením
stentu.
Primárním cílem studie PIONEER AF-PCI bylo zhodnotit bezpečnost. Údaje o účinnosti (včetně
tromboembolických příhod) u této populace jsou omezené.
Léčba hluboké žilní trombózy, plicní embolie a prevence recidivující hluboké žilní trombózy a plicní
embolie
Klinický program rivaroxabanu byl navržen tak, aby prokázal účinnost rivaroxabanu v počáteční
a pokračující léčbě akutní HŽT a PE a prevenci recidivy.
Ve čtyřech randomizovaných kontrolovaných klinických studiích fáze III (Einstein DVT, Einstein PE,
Einstein Extension a Einstein Choice) bylo studováno více než 12 800 pacientů a navíc byla provedena
předem definovaná souhrnná analýza studií Einstein DVT a Einstein PE. Celková kombinovaná délka
léčby ve všech studiích byla až 21 měsíců.
Ve studii Einstein DVT bylo studováno 3 449 pacientů s akutní HŽT za účelem léčby hluboké žilní
trombózy a prevence recidivující HŽT a PE (pacienti, u nichž se vyskytla symptomatická PE, byli z této
studie vyloučeni). Délka léčby byla 3, 6 nebo 12 měsíců v závislosti na klinickém posouzení
zkoušejícího.
Při úvodní 3týdenní léčbě akutní HŽT bylo podáváno 15 mg rivaroxabanu dvakrát denně. Poté
následovalo podávání 20 mg rivaroxabanu jednou denně.
Ve studii Einstein PE bylo studováno 4 832 pacientů s akutní PE za účelem léčby PE a prevence
recidivující HŽT a PE. Délka léčby byla 3, 6 nebo 12 měsíců v závislosti na klinickém posouzení
zkoušejícího.
Pro počáteční léčbu akutní PE bylo podáváno 15 mg rivaroxabanu dvakrát denně po dobu tří týdnů.
Poté následovalo podávání 20 mg rivaroxabanu jednou denně.
Ve studii Einstein DVT i Einstein PE se srovnávací léčebný režim skládal z enoxaparinu podávaného
po dobu nejméně 5 dnů v kombinaci s léčbou antagonisty vitaminu K, dokud PT/INR nebyl
v terapeutickém rozmezí (≥ 2,0). V léčbě se pokračovalo antagonistou vitaminu K v dávce upravené tak,
aby se hodnoty PT/INR udržely v terapeutickém rozmezí od 2,0 do 3,0.
Ve studii Einstein Extension bylo 1 197 pacientů s HŽT nebo PE studováno z hlediska prevence recidivy
HŽT a PE. Délka léčby byla dalších 6 nebo 12 měsíců u pacientů, kteří ukončili 6 až 12 měsíců léčby
žilního tromboembolismu, v závislosti na klinickém posouzení zkoušejícího. Rivaroxaban v dávce
20 mg jednou denně byl porovnáván s placebem.
Einstein DVT, PE a Extension používaly stejné předem definované primární a sekundární výsledky
účinnosti.
Primárním výsledkem účinnosti byla symptomatická recidivující TEN definovaná jako složený
výsledek recidivující HŽT nebo fatální či nefatální PE. Sekundární výsledek účinnosti byl definován
jako složený výsledek recidivující HŽT, nefatální PE a úmrtí ze všech příčin.
Ve studii Einstein Choice bylo 3 396 pacientů s potvrzenou symptomatickou HŽT a/nebo PE, kteří
dokončili 6–12 měsíců antikoagulační léčby, studováno z hlediska prevence fatální PE nebo nefatální
symptomatické recidivující HŽT nebo PE. Ze studie byli vyloučeni pacienti s indikací k pokračování
antikoagulační léčby v terapeutické dávce. Délka léčby byla až 12 měsíců v závislosti na individuálním
datu randomizace (medián: 351 dní). Rivaroxaban v dávce 20 mg jednou denně a rivaroxaban v dávce
10 mg jednou denně byly porovnávány s kyselinou acetylsalicylovou v dávce 100 mg jednou denně.
Primárním výsledkem účinnosti byla symptomatická recidivující TEN definovaná jako složená
recidivující HŽT nebo fatální či nefatální PE.
Ve studii Einstein DVT (viz tabulka 6) se rivaroxaban ukázal jako non-inferiorní vůči enoxaparinu/VKA
pro primární výsledek účinnosti (p<0,0001 (test non-inferiority); HR: 0,680 (0,443 – 1,042), p=0,(test superiority)). Předem specifikovaný čistý klinický přínos (primární výsledek účinnosti plus
závažné krvácivé příhody) byl zaznamenán s HR 0,67 ((95 % CI: 0,47 – 0,95), nominální hodnota
p=0,027) ve prospěch rivaroxabanu. Hodnoty INR byly v terapeutickém rozmezí v průměru v 60,3 %
případů při průměrné délce léčby 189 dní a v 55,4 %, 60,1 % a 62,8 % případů ve skupinách
s plánovanou délkou léčby 3, 6 a 12 měsíců. Ve skupině enoxaparinu/VKA nebyl zjištěn jasný vztah
mezi úrovní průměrného středního TTR (čas v cílovém rozmezí INR 2,0 – 3,0) ve stejně velkých
tertilech a výskytem recidivující TEN (P=0,932 pro interakci). V rámci nejvyššího tertilu podle centra
byl HR u rivaroxabanu oproti warfarinu 0,69 (95% CI: 0,35 – 1,35).
Míra výskytu primárního bezpečnostního cíle (závažné nebo klinicky relevantní nezávažné krvácivé
příhody) i sekundárního bezpečnostního cíle (závažné krvácivé příhody) byla u obou léčebných skupin
podobná.
Tabulka 6: Výsledky účinnosti a bezpečnosti z fáze III Einstein DVT
Populace studie 3 449 pacientů se symptomatickou akutní HŽT
Dávkování a délka léčby Rivaroxabana)
3, 6 nebo 12 měsíců
N=1 Enoxaparin/VKAb)
3, 6 nebo 12 měsíců
N=1 Symptomatický recidivující
žilní tromboembolismus*
36 (2,1 %) 51 (3,0 %)
Symptomatická recidivující
plicní embolie
20 (1,2 %) 18 (1,0 %)
Symptomatická recidivující
hluboká žilní trombóza
14 (0,8 %) 28 (1,6 %)
Symptomatická plicní embolie
a hluboká žilní trombóza
(0,1 %) Fatální plicní embolie/úmrtí,
kde plicní embolie nemůže být
vyloučena
(0,2 %) 6 (0,3 %)
Závažné nebo klinicky
významné méně závažné
krvácení
139 (8,1 %) 138 (8,1 %)
Závažné krvácivé příhody 14 (0,8 %) 20 (1,2 %)
a)Rivaroxaban 15 mg dvakrát denně po dobu 3 týdnů s následným podáváním 20 mg jednou denně
b)Enoxaparin po dobu nejméně 5 dnů se současným a poté následným podáváním antagonistů vitaminu
K
* p < 0,0001 (non-inferiorita k stanovenému poměru rizik 2,0); poměr rizik: 0,680 (0,443 – 1,042),
p=0,076 (superiorita)
Ve studii Einstein PE (viz tabulka 7) prokázal rivaroxaban non-inferioritu proti
enoxaparinu/antagonistům vitaminu K v primárním parametru účinnosti (p = 0,0026 (test
non-inferiority); poměr rizik: 1,123 (0,749–1,684)). Předem definovaný čistý klinický přínos (primární
parametr účinnosti plus závažná krvácivá příhoda) byl hlášen s poměrem rizik 0,849 ((95%
CI: 0,633–1,139), s nominální hodnotou p = 0,275). Hodnoty INR byly uvnitř terapeutického rozmezí
s průměrem 63 % pro průměrnou dobu léčby 215 dní a 57 %, 62 % a 65 % doby pro skupiny
s plánovanou léčbou 3, 6 a 12 měsíců. Ve skupině enoxaparin/VKA nebyl jasný vztah mezi hladinou
TTR v centru (doba v cílovém INR rozmezí 2,0–3,0) ve stejně velkých tertilech a incidencí
recidivujícího žilného tromboembolismu (P=0,082 pro interakci). V centrech v nejvyšším tertilu bylo
HR rivaroxaban versus warfarin 0,642 (95% CI: 0,277–1,484).
Výskyt primárního bezpečnostního ukazatele (závažné nebo klinicky významné méně závažné krvácivé
příhody) byl lehce nižší ve skupině léčené rivaroxabanem (10,3 % (249/2412)) než ve skupině léčené
enoxaparinem/antagonisty vitaminu K (11,4 % (274/2405)). Výskyt sekundárního bezpečnostního
ukazatele (závažné krvácivé příhody) byl nižší ve skupině léčené rivaroxabanem (1,1 % (26/2412)) než
ve skupině enoxaparin/antagonisté vitaminu K (2,2 % (52/2405)) s poměrem rizik 0,493 (95%
CI: 0,308–0,789).
Tabulka 7: Výsledky účinnosti a bezpečnosti ze studie fáze III Einstein PE
Populace studie 4 832 pacientů s akutní symptomatickou PE
Dávkování a doba léčby

Rivaroxabana)
3, 6 nebo 12 měsíců
N=2 419
Enoxaparin/VKAb)
3, 6 nebo 12 měsíců
N=2 413
Symptomatický recidivující
žilní tromboembolismus*
50 (2,1 %) 44 (1,8 %)
Symptomatická recidivující
plicní embolie
23 (1,0 %) 20 (0,8 %)
Symptomatická recidivující
hluboká žilní trombóza
18 (0,7 %) 17 (0,7 %)
Symptomatická recidivující
plicní embolie a hluboká žilní
trombóza
2 (< 0,1%)
Fatální plicní embolie/úmrtí,
kde plicní embolie nemůže být
vyloučena
11 (0,5 %) 7 (0,3 %)
Závažné nebo klinicky
významné méně závažné
krvácení
249 (10,3 %) 274 (11,4 %)
Závažné krvácivé příhody 26 (1,1 %) 52 (2,2 %)
a) Rivaroxaban 15 mg dvakrát denně po dobu 3 týdnů s následným podáváním 20 mg jednou denně
b) Enoxaparin po dobu minimálně 5 dnů se současným a poté následným podáváním antagonistů
vitaminu K
* p < 0,0026 (non-inferiorita k predefinovanému poměru rizik 2,0); poměr rizik: 1,123 (0,749–1,684)
Byla provedena předdefinovaná poolovaná analýza výsledků studií Einstein HŽT a PE (viz tabulka 8).
Tabulka 8: Výsledky účinnosti a bezpečnosti z poolované analýzy studií fáze III Einstein HŽT a Einstein
PE
Populace studie 8 281 pacientů s akutní symptomatickou HŽT nebo PE
Dávkování a doba léčby

Rivaroxabana)
3, 6 nebo 12 měsíců
N=4 150
Enoxaparin/VKAb)
3, 6 nebo12 měsíců
N=4 131
Symptomatický recidivující
žilní tromboembolismus*
86 (2,1 %) 95 (2,3 %)
Symptomatická recidivující
plicní embolie
43 (1,0 %) 38 (0,9 %)
Symptomatická recidivující
hluboká žilní trombóza
32 (0,8 %) 45 (1,1 %)
Symptomatická recidivující
plicní embolie a hluboká žilní
trombóza
(< 0,1 %) 2 (< 0,1 %)
Populace studie 8 281 pacientů s akutní symptomatickou HŽT nebo PE
Dávkování a doba léčby

Rivaroxabana)
3, 6 nebo 12 měsíců
N=4 150
Enoxaparin/VKAb)
3, 6 nebo12 měsíců
N=4 131
Fatální plicní embolie/úmrtí,
kde plicní embolie nemůže být
vyloučena
15 (0,4 %) 13 (0,3 %)
Závažné nebo klinicky
významné méně závažné
krvácení
388 (9,4 %) 412 (10,0 %)
Závažné krvácivé příhody 40 (1,0 %) 72 (1,7 %)
a) Rivaroxaban 15 mg dvakrát denně po dobu 3 týdnů s následným podáváním 20 mg jednou denně
b) Enoxaparin po dobu minimálně 5 dnů se současným a poté následným podáváním antagonistů
vitaminu K
* p < 0,0001 (non-inferiorita k předdefinovanému poměru rizik 1,75); poměr rizik: 0,886 (0,661–1,186)
Předdefinovaný čistý klinický přínos (výsledek primární účinnosti plus závažné krvácivé příhody)
poolované analýzy byl hlášen s poměrem rizik 0,771 ((95% CI: 0,614–0,967), nominální hodnota
p = 0,0244).
Ve studii Einstein Extension (viz tabulka 9) byl rivaroxaban lepší než placebo v primárních
a sekundárních parametrech účinnosti. U primárního bezpečnostního ukazatele (závažné krvácivé
příhody) byl nevýznamný numericky vyšší výskyt u pacientů léčených rivaroxabanem v dávce 20 mg
jednou denně ve srovnání s placebem. Sekundární bezpečnostní ukazatel (závažné nebo klinicky
významné méně závažné krvácivé příhody) prokázal vyšší výskyt u pacientů léčených rivaroxabanem
20 mg jednou denně ve srovnání s placebem.
Tabulka 9: Výsledky účinnosti a bezpečnosti ze studie fáze III Einstein Extension
Populace studie

Pokračování léčby u 1 197 pacientů, u nichž byla podávána léčba
a prevence recidivujícího žilního tromboembolismu
Dávkování a doba léčby Rivaroxabana) 6 nebo měsíců
N = 602
Placebo 6 nebo 12 měsíců
N = 594
Symptomatický recidivující
žilní tromboembolismus*
(1,3 %) 42 (7,1 %)
Symptomatická recidivující
plicní embolie
(0,3 %) 13 (2,2 %)
Symptomatická recidivující
hluboká žilní trombóza
(0,8 %) 31 (5,2 %)
Fatální plicní embolie/úmrtí,
kde plicní embolie nemůže být
vyloučena
(0,2 %) 1 (0,2 %)
Závažné krvácivé příhody 4 (0,7 %) 0 (0,0 %)
Klinicky významné méně
závažné krvácení
32 (5,4 %) 7 (1,2 %)
a) Rivaroxaban 20 mg jednou denně
* p < 0,0001 (superiorita), poměr rizik: 0,185 (0,087–0,393)
Ve studii Einstein Choice (viz tabulka 10) byl v primárním parametru účinnosti jak rivaroxaban 20 mg,
tak rivaroxaban 10 mg lepší než kyselina acetylsalicylová v dávce 100 mg. Hlavní bezpečnostní
parametr (závažné krvácivé příhody) byl podobný u pacientů léčených přípravkem rivaroxabanem
20 mg a 10 mg jednou denně ve srovnání s kyselinou acetylsalicylovou v dávce 100 mg.
Tabulka 10: Výsledky účinnosti a bezpečnosti ze studie fáze III Einstein Choice
Populace studie

Pokračování v prevenci recidivujícího žilního tromboembolismu u 3 pacientů
Dávkování Rivaroxaban 20 mg
jednou denně
N=1 107
Rivaroxaban 10 mg
jednou denně
N=1 127
Kyselina
acetylsalicylová
100 mg jednou denně
N=1 131
Medián doby léčby
[rozsah mezi kvartily]
349 [189–362] dní 353 [190–362] dní 350 [186–362] dní
Symptomatický
recidivující žilní
tromboembolismus
17 (1,5 %)* 13 (1,2 %)** 50 (4,4 %)
Symptomatická
recidivující plicní
embolie

(0,5 %) 6 (0,5 %) 19 (1,7 %)
Symptomatická
recidivující hluboká
žilní trombóza

(0,8 %) 8 (0,7 %) 30 (2,7 %)
Fatální plicní embolie/
úmrtí, kde plicní
embolie nemůže být
vyloučena
(0,2 %) 0 (0,0 %) 2 (0,2 %)
Symptomatický
recidivující žilní
tromboembolismus,
infarkt myokardu,
cévní mozková
příhoda nebo
systémová embolizace
nepostihující CNS
19 (1,7 %) 18 (1,6 %) 56 (5,0 %)
Závažné krvácivé
příhody
(0,5 %) 5 (0,4 %) 3 (0,3 %)
Klinicky významné
méně závažné
krvácení
30 (2,7) 22 (2,0) 20 (1,8)
Symptomatický
recidivující žilní
tromboembolismus
23 (2,1 %)+ 17 (1,5 %)++ 53 (4,7 %)
Populace studie

Pokračování v prevenci recidivujícího žilního tromboembolismu u 3 pacientů
Dávkování Rivaroxaban 20 mg
jednou denně
N=1 107
Rivaroxaban 10 mg
jednou denně
N=1 127
Kyselina
acetylsalicylová
100 mg jednou denně
N=1 131
nebo závažné krvácení
(čistý klinický přínos)
* p < 0,001 (superiorita), rivaroxaban 20 mg jednou denně vs. kyselina acetylsalicylová 100 mg jednou
denně; HR=0,34 (0,20–0,59)
** p < 0,001 (superiorita), rivaroxaban 10 mg jednou denně vs. kyselina acetylsalicylová 100 mg jednou
denně; HR=0,26 (0,14–0,47)
+ Rivaroxaban 20 mg jednou denně vs. kyselina acetylsalicylová 100 mg jednou denně; HR=0,44
(0,27–0,71), p=0,0009 (nominální hodnota)
++ Rivaroxaban 10 mg jednou denně vs. kyselina acetylsalicylová 100 mg jednou denně; HR=0,32
(0,18–0,55), p < 0,0001 (nominální hodnota)
Kromě studií fáze III programu EINSTEIN byla provedena prospektivní, neintervenční, otevřená
kohortová studie (XALIA) s centrálním vyhodnocováním sledovaných ukazatelů zahrnujících
recidivující žilní tromboembolismus, závažné krvácení a úmrtí. Bylo zařazeno 5 142 pacientů s akutní
hlubokou žilní trombózou za účelem posoudit dlouhodobou bezpečnost rivaroxabanu v porovnání se
standardní antikoagulační terapií v klinické praxi. Výskyt závažného krvácení, recidivujícího žilního
tromboembolismu a úmrtí ze všech příčin byly v rivaroxabanové větvi 0,7 %, 1,4 % a 0,5 %.
Ve vstupních charakteristikách pacientů byly rozdíly včetně věku, výskytu nádorových onemocnění
a ledvinové nedostatečnosti. Přestože byla pro úpravu získaných základních rozdílů použita předem
stanovená analýza stratifikovaná dle propensity skóre, mohli reziduální zavádějící faktory tyto výsledky
ovlivnit. Upravené poměry rizik srovnávající rivaroxaban a standardní léčbu pro závažné krvácení,
recidivující žilní tromboembolismus a mortalitu ze všech příčin byly 0,77 (95% CI: 0,40 – 1,50), 0,(95% CI: 0,54–1,54) a 0,51 (95% CI: 0,24–1,07).
Tato pozorování z klinické praxe jsou v souladu s potvrzeným bezpečnostním profilem v této indikaci.
V poregistrační neintervenční studii byl rivaroxaban předepsán k léčbě nebo prevenci hluboké žilní
trombózy a plicní embolie u více než 40 000 pacientů bez nádorového onemocnění v anamnéze ze čtyř
zemí. Míra výskytu symptomatických/klinicky zjevných TEN/tromboembolických příhod vedoucích
k hospitalizaci se pohybovala od 0,64 (95% CI 0,40–0,97) ve Velké Británii do 2,30 (95%
CI 2,11–2,51) v Německu na 100 pacientoroků. Krvácení vedoucí k hospitalizaci se vyskytovalo
s četností příhod na 100 pacientoroků 0,31 (95% CI 0,23–0,42) pro intrakraniální krvácení, 0,89 (95%
CI 0,67–1,17) pro gastrointestinální krvácení, 0,44 (95% CI 0,26–0,74) pro urogenitální krvácení a 0,(95% CI 0,31–0,54) pro ostatní krvácení.
Pediatrická populace
Léčba žilního tromboembolismu a prevence recidivy žilního tromboembolismu u pediatrických pacientů
V šesti otevřených, multicentrických pediatrických studiích bylo zkoumáno celkem 727 dětí
s potvrzeným akutním TEN; 528 z těchto dětí užívalo rivaroxaban. Podávání dávek upravených na
základě tělesné hmotnosti pacientům ve věku od narození do méně než 18 let vedlo k expozici
rivaroxabanu, jež byla podobná expozici pozorované u dospělých pacientů s HŽT léčených
rivaroxabanem v dávce 20 mg jednou denně, jak to potvrdila studie fáze III (viz bod 5.2).
Studie EINSTEIN Junior byla randomizovaná, aktivním přípravkem kontrolovaná, otevřená
multicentrická klinická studie fáze III s 500 pediatrickými pacienty (ve věku od narození do ˂ 18 let)
s potvrzeným akutním TEN; 276 dětí bylo ve věku 12 až ˂ 18 let, 101 dětí ve věku 6 až ˂ 12 let, 69 dětí
ve věku 2 roky až ˂ 6 let a 54 dětí ve věku ˂ 2 roky.
Indexová TEN byla klasifikována jako TEN související s centrálním žilním katétrem (CVC-TEN;
90/335 pacientů ve skupině s rivaroxabanem, 37/165 pacientů ve skupině se srovnávacím přípravkem),
trombóza mozkových žil a splavů (CVST; 74/335 pacientů ve skupině s rivaroxabanem, 43/165 pacientů
ve skupině se srovnávacím přípravkem) a všechny ostatní typy včetně HŽT a PE (non-CVC-TEN;
171/335 pacientů ve skupině s rivaroxabanem, 84/165 pacientů ve skupině se srovnávacím přípravkem).
Nejčastější prezentací indexové trombózy byl u dětí ve věkové kategorii 12 až ˂ 18 let non-CVC-TEN
(211 dětí, 76,4 %), ve věkové kategorii 6 až ˂ 12 let (48 dětí, 47,5 %) a 2 roky až ˂ 6 let (35 dětí, 50,7 %)
šlo o CVST a ve věkové kategorii ˂ 2 roky pak CVC-TEN (37 dětí, 68,5 %). Ve skupině
s rivaroxabanem se CVST nevyskytla u žádného dítěte ve věku < 6 měsíců. 22 pacientů s CVST mělo
infekci CNS (13 pacientů ve skupině s rivaroxabanem a 9 pacientů ve skupině se srovnávacím
přípravkem).
U 438 dětí (87,6 %) byla TEN vyvolána přetrvávajícími, přechodnými nebo jak přetrvávajícími, tak
přechodnými rizikovými faktory.
Pacienti podstoupili úvodní léčbu terapeutickými dávkami nefrakcionovaného heparinu (UFH),
nízkomolekulárních heparinů (LMWH) nebo fondaparinuxu trvající minimálně 5 dní a byli
randomizováni v poměru 2:1 buď do skupiny s dávkami rivaroxabanu upravenými na základě tělesné
hmotnosti nebo do skupiny se srovnávacím přípravkem (hepariny, VKA). Hlavní léčebné období studie
trvalo 3 měsíce (1 měsíc u dětí s CVC-TEN ve věku ˂ 2 roky). Na konci hlavního léčebného období
studie bylo zopakováno diagnostické zobrazovací vyšetření, provedené ve výchozím stavu, pokud to
bylo klinicky proveditelné. V tomto okamžiku bylo možné léčbu ve studii ukončit nebo v ní podle
uvážení zkoušejícího pokračovat po celkovou dobu až 12 měsíců (u dětí s CVC-TEN ve věku ˂ 2 roky
po dobu až 3 měsíců).
Primárním výsledkem účinnosti byl symptomatický recidivující TEN, primárním výsledkem
bezpečnosti pak kompozit závažného krvácení a klinicky významného méně závažného krvácení
(clinically relevant non-major bleeding, CRNMB). Všechny výsledky účinnosti a bezpečnosti centrálně
posoudila nezávislá komise zaslepená k přiřazení k léčbě. Výsledky účinnosti a bezpečnosti zachycují
tabulky 11 a 12 uvedené níže.
Recidivující TEN se ve skupině s rivaroxabanem vyskytl u 4 z 335 pacientů a ve skupině se srovnávacím
přípravkem u 5 ze 165 pacientů. Kompozit významného krvácení a klinicky významného méně
závažného krvácení byl hlášen u 10 z 329 (3 %) pacientů léčených rivaroxabanem a u 3 ze 162 (1,9 %)
pacientů léčených srovnávacím přípravkem. Čistý klinický přínos (symptomatický recidivující TEN
plus závažná krvácivá příhoda) byl ve skupině s rivaroxabanem hlášen u 4 z 335 pacientů a ve skupině
se srovnávacím přípravkem u 7 ze 165 pacientů. Po zopakování zobrazovacího vyšetření byla
zaznamenána normalizace trombotické nálože u 128 z 335 pacientů podstupujících léčbu rivaroxabanem
a u 43 ze 165 pacientů ve skupině se srovnávacím přípravkem. Tato zjištění byla mezi věkovými
skupinami zpravidla podobná. Jakékoliv krvácení související s léčbou bylo hlášeno u 119 (36,2 %) dětí
ve skupině s rivaroxabanem a u 45 (27,8 %) dětí ve skupině se srovnávacím přípravkem.
Tabulka 11: Výsledky účinnosti na konci hlavního léčebného období
Příhoda

Rivaroxaban
N = 335*
Srovnávací
přípravek
N = 165*
Recidivující TEN (primární výsledek účinnosti)

(1,2 %, 95% CI
0,4 %–3,0 %)
(3,0 %, 95% CI
1,2 %–6,6 %)
Kompozit: Symptomatický recidivující TEN +
asymptomatické zhoršení při opakování zobrazení
Příhoda

Rivaroxaban
N = 335*
Srovnávací
přípravek
N = 165*
(1,5 %, 95% CI
0,6 %–3,4 %)
(3,6 %, 95% CI
1,6 %–7,6 %)
Kompozit: Symptomatický recidivující TEN +
asymptomatické zhoršení + žádná změna při opakování
zobrazení

(6,3 %, 95% CI
4,0 %–9,2 %)
(11,5 %, 95%
CI 7,3 %–17,%)
Normalizace při opakování zobrazení

(38,2 %, 95%
CI 33,0 %–43,%)
(26,1 %, 95%
CI 19,8 %–33,%)
Kompozit: Symptomatický recidivující TEN + závažné
krvácení (čistý klinický přínos)

(1,2 %, 95% CI
0,4 %–3,0 %)
(4,2 %, 95% CI
2,0 %–8,4 %)
Fatální nebo nefatální plicní embolie

(0,3 %, 95% CI
0,0 %–1,6 %)
(0,6 %, 95% CI
0,0 %–3,1 %)
*FAS = celý analyzovaný soubor (full analysis set), všechny randomizované děti
Tabulka 12: Výsledky bezpečnosti na konci hlavního léčebného období
Příhoda

Rivaroxaban
N = 329*
Srovnávací
přípravek
N = 162*
Kompozit: Závažné krvácení + klinicky významné méně
závažné krvácení (primární výsledek bezpečnosti)

(3,0 %, 95% CI
1,6 %–5,5 %)
(1,9 %, 95% CI
0,5 %–5,3 %)
Závažné krvácení

(0,0 %, 95% CI
0,0 %–1,1 %)
(1,2 %, 95% CI
0,2 %–4,3 %)
Jakékoliv krvácení související s léčbou 119 (36,2 %) 45 (27,8 %)
*SAF = soubor k analýze bezpečnosti (safety analysis set), všechny randomizované děti, jimž byla
podána alespoň 1 dávka hodnoceného přípravku
Profil účinnosti a bezpečnosti rivaroxabanu byl do značné míry podobný u pediatrické populace s TEN
a dospělé populace s HŽT/PE, nicméně ve srovnání s dospělou HŽT/PE populací byl podíl subjektů
s výskytem jakéhokoliv krvácení vyšší v pediatrické TEN populaci.
Pacienti s vysoce rizikovým antifosfolipidovým syndromem s trojí pozitivitou
V randomizované otevřené multicentrické studii sponzorované zkoušejícím se zaslepeným rozhodnutím
o sledovaném cílovém parametru byl porovnáván rivaroxaban s warfarinem u pacientů s trombózou
v anamnéze, kteří měli diagnostikovaný antifosfolipidový syndrom a vysoké riziko tromboembolických
příhod (pozitivních ve všech 3 antifosfolipidových testech: na lupus antikoagulans, antikardiolipinové
protilátky a protilátky proti beta 2-glykoproteinu I). Studie byla po zařazení 120 pacientů předčasně
ukončena z důvodu příliš vysokého výskytu příhod u pacientů zařazených do ramene s rivaroxabanem.
Průměrná délka sledování byla 569 dní. Randomizováno bylo 59 pacientů k užívání rivaroxabanu 20 mg
(15 mg u pacientů s clearance kreatininu (CrCl) < 50 ml/min) a 61 k užívání warfarinu (INR 2,0–3,0).
K tromboembolickým příhodám došlo u 12 % pacientů randomizovaných k užívání rivaroxabanu
(4 ischemické cévní mozkové příhody a 3 infarkty myokardu). U pacientů randomizovaných k užívání
warfarinu nebyly hlášeny žádné příhody. K velkému krvácení došlo u 4 pacientů (7 %) ve skupině
s rivaroxabanem a u 2 pacientů (3 %) ve skupině s warfarinem.
Pediatrická populace
Evropská agentura pro léčivé přípravky rozhodla o zproštění povinnosti předložit výsledky studií
s rivaroxabanem v prevenci tromboembolických příhod u všech podskupin pediatrické populace
(informace o použití u pediatrické populace viz bod 4.2)