Enjaymo

Farmakoterapeutická skupina: Imunosupresiva, selektivní imunosupresiva, ATC kód: L04AA55

Mechanismus účinku

Sutimlimab je monoklonální IgG protilátka cestu aktivace komplementu a specificky se váže na proteinovou složku komplementu C1,
konkrétně podsložku s alternativní cesty aktivace komplementu není sutimlimabem inhibována. Inhibice klasické cesty
aktivace komplementu na úrovni C1s zabraňuje ukládání opsoninů komplementu na povrchu
červených krvinek, což má za následek inhibici hemolýzy u pacientů s CAD, zabraňuje tvorbě
prozánětlivých anafylatoxinů C3a a C5a a následné tvorbě terminálního komplexu komplementu
C5b-9.

Klinická účinnost a bezpečnost

Po první infuzi přípravku Enjaymo byla pozorována více než 90% inhibice klasické cesty
komplementu a k obnově hladiny C4 na normální hodnoty jednoho týdne po první dávce přípravku Enjaymo.

Bezpečnost a účinnost přípravku Enjaymo u pacientů s nemocí chladových aglutininů hodnocena v randomizované, dvojitě zaslepené, placebem kontrolované studii fáze 3 u 42 pacientů fáze 3 bezpečnosti a přetrvávání odezvy na lék v rozšířené fázi 9týdenní sledování po poslední dávce Enjaymo. Klíčovými kritérii pro zařazení pacientů byly
výchozí hodnota hemoglobinu normálním referenčním rozmezím. Pacienti s diagnostikovaným syndromem chladových aglutininů
během 6 měsíců nebo více než jednu krevní transfuzi během 12 měsíců před zařazením do studie,
zatímco pacienti zařazení do studie CARDINAL měli v anamnéze alespoň jednu zdokumentovanou
transfuzi krve během 6 měsíců před zařazením do studie. Pacientům byla podávána dávka
přípravku Enjaymo 6 500 mg 75 kgvstupní charakteristiky hodnocené populace jsou shrnuty v tabulce 3 níže.

Tabulka 3 ­ Vstupní charakteristiky pacientů zařazených do klinických studií


Parametr Statistika CADENZA CARDINAL

Placebo
n= Enjaymo
n=Enjaymo
n=Věk Průměr
Min, Max
68,51, 65,46, 71,3
55, Pohlaví
Muži
Ženy

n
416
17
15 Tělesná hmotnost Průměr, kg
Min, Max
64,48; 66,39; 67,40; Hemoglobin 41,53,26
Transfuze v
anamnéze
Během předchozích
měsíců
Během předchozích
12 měsíců
Průměrný
počet
transfuzí


0,14
3,2 4,8 Škála FACIT†-
Fatigue

Průměr

32,99 31,67 32,5
*n = 21 ve studii CARDINAL; Placebo n = 18 a Enjaymo n = 20 ve studii CADENZA, údaje o
bilirubinu jsou uvedeny s vyloučením pacientů s pozitivním výsledkem testu na Gilbertův syndrom
nebo bez testu na Gilbertův syndrom.
†ULN: Horní hranice normy, FACIT: Functional Assessment of Chronic Illness Therapy – funkční
hodnocení léčby chronických onemocnění od 0
Studie CADENZA

Celkem 42 pacientů bylo randomizováno k léčbě přípravkem Enjaymo placeba
Účinnost byla hodnocena na základě podílu pacientů, kteří splnili kritéria primárního cílového
parametru: zvýšení hladiny Hb o ≥ 1,5 g/dl v časovém bodě hodnocení léčby oproti výchozí
hodnotě žádná léčba CAD nad rámec léčby povolené podle protokolu od 5. do 26. týdne. Pacientům byla
podána krevní transfuze, pokud dosáhli následujících prahových hodnot hemoglobinu: Hb < 7 g/dl
nebo Hb < 9 g/dl při výskytu symptomů. Zakázaná léčba zahrnovala rituximab samotný nebo v
kombinaci s cytotoxickými látkami.

Účinnost byla dále hodnocena pomocí následujících dvou klíčových sekundárních cílových
parametrů: na základě účinku přípravku Enjaymo na průměrnou změnu koncentrace Hb od výchozí
hodnoty a skóre únavy FACIT-Fatigue k posouzení změny kvality života. Další sekundární cílové
parametry byly: laboratorní stanovení hemolýzy včetně průměrné změny celkového bilirubinu

oproti výchozí hodnotě. Shromážděné podpůrné údaje o účinnosti zahrnovaly použití transfuze po
pěti týdnech léčby.

Výsledky účinnosti jsou popsány v tabulkách 4 a 5 níže.
Tabulka 4 Výsledky účinnosti u pacientů s CAD ve studii CADENZA – část A
Parametr Statistika
Placebo
n=Enjaymo
n=Účinek léčby
Respondér a %

Poměr šancí
Hodnota p




16





15,94
< 0,Hemoglobin Průměrná
změna oproti
výchozímu
stavu průměrLS průměru Hodnota p < 0,Průměrný počet transfuzí
Skóre pro hodnocení únavy
FACIT†­Fatigue
Průměr 33,66 43,15
Průměrná
změna oproti
výchozímu
stavu
LS průměru
5,4614,22Hodnota p < 0,Celkový bilirubin*
Průměr, μmol/l 33,95 12,12
Průměrná
změna oproti
výchozímu
stavu -1,83 -22,13 NC
Počet pacientů,
kteří dosáhli
normalizace

a Respondér byl definován jako pacient se zvýšením hladiny Hb o ≥ 1,5 g/dl v časovém bodě
hodnocení léčby transfuze od týdne 5. do 26. týdne a bez léčby CAD nad rámec léčby povolené podle protokolu od
týdne 5. do 26. týdne.
*n=18 pro placebo a n=17 pro přípravek Enjaymo, údaje o bilirubinu jsou uvedeny s vyloučením
pacientů s pozitivním výsledkem testu na Gilbertův syndrom nebo bez testu na Gilbertův syndrom
†LS: průměr stanovený metodou nejmenších čtverců, FACIT: Functional Assessment of Chronic
Illness Therapy Průměrná změna hemoglobinu
Obrázek 1­ Studie CADENZA část A: Graf průměrné změny oproti výchozímu stavu pro
hemoglobin


Průměrné hladiny bilirubinu podle návštěv jsou uvedeny na obrázku 2 níže.

Obrázek 2 – Studie CADENZA část A: Graf průměrné hodnoty bilirubinu podle návštěv Gilbertův syndrom



Kvalita života související se zdravím
Zvýšení průměrného skóre únavy FACIT-Fatigue v části A je uvedeno na obrázku 3 níže
Obrázek 3 Studie CADENZA část A: Graf průměrné změny skóre FACIT­Fatigue návštěv – pozorování – populace pro celkovou analýzu




V části B byly průměrné hladiny hemoglobinu udržovány >11 g/dl a byla pozorována trvalá
normalizace průměrných hladin bilirubinu, což ukazuje na trvalý pokles hemolýzy. Zlepšení ve
skóre FACIT-fatigue pozorovaná v části A byla zachována.

Po poslední dávce přípravku Enjaymo ve studii byly pozorovány známky a příznaky rekurentní
hemolýzy. Průměrný hemoglobin devět týdnů po poslední dávce v části B poklesl o 2,41 g/dl
směrodatné odchylky posledních dostupných hodnot během léčby. Průměrné skóre FACIT-Fatigue se vrátilo téměř k
výchozím hodnotám na 31,29 s průměrnou změnou SD od výchozí hodnoty -1,40
Studie CARDINAL

Celkem 24 pacientům byl podáván přípravek Enjaymo do 25. týdne.

Účinnost byla hodnocena na základě podílu pacientů, kteří splnili kritéria primárního cílového
parametru: zvýšení hladiny Hb o ≥ 2 g/dl nebo na hodnotu ≥ 12 g/dl v časovém bodě hodnocení
léčby oproti výchozí hodnotě týdne 5. do 26. týdne a žádná léčba CAD nad rámec léčby povolené podle protokolu od 5. do 26.
týdne. Pacientům byla podána krevní transfuze, pokud dosáhli následujících prahových hodnot
hemoglobinu: Hb < 7 g/dl nebo Hb < 9 g/dl při výskytu symptomů. Nepovolená léčba zahrnovala
rituximab samotný nebo v kombinaci s cytotoxickými látkami.

Účinnost byla dále hodnocena pomocí následujících sekundárních cílových parametrů: na základě
účinku přípravku Enjaymo na Hb a laboratorní parametry hemolýzy, včetně průměrné změny
celkového bilirubinu oproti výchozímu stavu. Změna kvality života byla hodnocena na základě
průměrné změny skóre únavy FACIT-Fatigue oproti výchozímu stavu jako sekundárního cílového
parametru. Shromážděné podpůrné údaje o účinnosti zahrnovaly použití transfuze po pěti týdnech
léčby.

Tabulka 5 uvádí výsledky účinnosti u pacientů s CAD ve studii CARDINAL.

Tabulka 5 ­ Výsledky účinnosti u pacientů s CAD ve studii CARDINAL část A
Parametr Statistika
ENJAYMO
n=Respondéra n Hemoglobin Průměrná změna oproti výchozímu
stavu 95 % CI LS průměru
2,Průměrný počet transfuzí
Průměrná změna oproti výchozímu
stavu Počet pacientů, kteří dosáhli
normalizace 15,48 ULN†-38,13 Skóre pro hodnocení únavy
FACIT†­F atigue
Průměr
Průměrná změna oproti výchozímu
stavu 95 % CI LS průměru
44,10,
a Respondér byl definován jako pacient se zvýšením hladiny Hb o ≥ 2 g/dl nebo na hodnotu ≥ g/dl v časovém bodě hodnocení léčby stavu, bez krevní transfuze od týdne 5. do 26. týdne a bez léčby CAD nad rámec léčby povolené
podle protokolu od týdne 5. do 26. týdne.
*n = 21 údaje pro bilirubin jsou uvedeny s vyloučením pacientů s Gilbertovým syndromem
†LS: Průměr stanovený metodou nejmenších čtverců, ULN: Horní hranice normy, FACIT:
Functional Assessment of Chronic Illness Therapy onemocnění
V části B byly průměrné hladiny hemoglobinu udržovány >11 g/dl a byla pozorována trvalá
normalizace průměrných hladin bilirubinu, což ukazuje na trvalý pokles hemolýzy.

Po poslední dávce přípravku Enjaymo ve studii byly pozorovány známky a příznaky rekurentní
hemolýzy. Průměrný hemoglobin devět týdnů po poslední dávce v části B klesl o 2,28 g/dl 1,80během léčby. Průměrné skóre FACIT-Fatigue se vrátilo směrem k výchozí hodnotě s průměrnou
změnou SD od výchozích hodnot před léčbou 1,05
Pediatrická populace

Evropská agentura pro léčivé přípravky rozhodla o zproštění povinnosti předložit výsledky studií
s přípravkem Enjaymo u všech podskupin pediatrické populace v léčbě primární nemoci
chladových aglutininů
Starší pacienti

Většina pacientů byla ve věku 65 let nebo starší. V rámci hlášených klinických zkušeností nebyly zjištěny žádné
rozdíly v odpovědích mezi pacienty staršími 65 let a mladšími pacienty.